年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计样本.doc

河南中医学院工艺设计说明书年产5亿粒诺氟沙星胶囊工艺设计目录第一章 工艺概述2第二章 工艺路线9第三章 工艺步骤12第四章 物料衡算17第五章 设备选型19第六章 能量衡算25能量平衡表26第七章 车间工艺平面部署说明27第八章 建厂条件及厂址选择31第九章 经济分析34第一章 工艺概述1.1 胶囊剂胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊（胶丸）、肠溶胶囊、缓释胶囊和控释胶囊。硬胶囊剂系指将药品，或加辅料制成粉末、颗粒、速释或缓控释小球，充填于空心胶囊中制成；软胶囊剂系指将一定量药液包封于球形或椭圆形软质囊中，可用滴制法或压制法制备；肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得，或用肠溶材料包衣颗粒或小丸充填于胶囊制得，不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成份。胶囊剂通常供口服用，也可供其它部位如直肠、阴道、植入等使用。 胶囊剂关键特点有：可掩盖药品不良臭味和刺激性，外形整齐、便于识别、携带，使用方便；药品分散、溶出快，血药浓度达峰时间比片剂短，有较高生物利用度；不稳定药品，如维生素、抗生素等，装入胶囊后可提升稳定性；药品能够不一样形态装入胶囊，以适应不一样性质药品吸收和使用；可制成速释、缓释、控释、肠溶等多个类型胶囊剂，以满足多种医疗用途需要。但有些药品不能制成胶囊剂，如药品水溶液或乙醇溶液、易溶性刺激性药品、易风化药品、吸湿性药品等。药品标准要求胶囊剂应整齐，不得有粘结、变形、渗漏或破裂现象，并应无异臭；应根据中国药典进行装量差异、崩解时限、微生物程度及其它项目检验，应符合要求。胶囊剂应密封贮存，存放环境温度不应过高，湿度适宜，以预防发霉、变质。硬胶囊通常性质量要求（1）硬胶囊内容物含水量 中国药典要求内容物含水量不得超出9.0。（2）空胶囊质量 依据GB 1373192，对药用明胶囊技术要求包含：外观质量、理化性能、微生物检验三大方面。（3）装量差异 硬胶囊装量差异和所填充颗粒流动性、黏性等相关，最关键还是所用充填工艺，手工、半机械、全自动三种充填工艺中以者充填量为最正确。1.2 诺氟沙星历史1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星 。日本于1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药。已在60多个国家、地域同意上市。以3-氯-4-氟苯胺为原料，经和EMME缩合、环合，再和溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星。氟沙星作为喹诺酮类第三代第一个药品，是经过抑制DNA旋转酶而作用广谱抗菌药，其抗菌活性仅为环丙沙星1/4。1986年10月获FDA同意上市，希雷企业产品Noroxin在世界关键医药市场销售额为1.1亿美元。胶囊产量仍然较大，总产量达46.76亿粒，其中浙江仙琚制药、焦作平光制药、安阳益康制药厂三家产量较大，占关键生产厂产量39.28。输液有11家企业生产，产量为656.14万瓶，滴眼液1780.48万支。诺氟沙星是大众化用药，全国关键城市样本医院用药已下降到370万元1。因为上市时间早，其市场风头已早已被以后者盖过。此次进入基药目录诺氟沙星生产厂家达成数百家，市场分散。米内网-诺氟沙星企业竞争格局显示，诺氟沙星中国销售前三名企业依次为上海延安药业（14.29%）、天津中央药业（12.48%）及上海中西三维药业（11.67%）。伴随中国经济稳步、健康、连续发展，诺氟沙星在农业、工业、医药及食品行业中也得到了较快发展，其生产和消费实现了快速增加，估计未来5年将出现新一轮发展高峰。经过对磷酸二氢钾生产技术现实状况及未来发展趋势分析认为，中国生产企业和研究单位应加大转化法制诺氟沙星开发力度，可采取引进或合作开发方法立即处理相关技术难题，实现中国工业化生产，这将大大增强中国诺氟沙星在国际市场上竞争力，促进诺氟沙星工业蓬勃发展。1.3诺氟沙星概述诺氟沙星，别名：力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。白色至淡黄色粉末。无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。诺氟沙星是医学上常见一类广谱抗生素，其作用关键是针对敏感菌所致尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其它沙门菌感染。1.4 诺氟沙星性质分子式：C17H20FN3O3CH3SO3H2H2O相对分子量：465.49熔点：300在水中溶解度（25）：20%（g/ml）本品水溶液颜色为无色或微黄色含量：99.0%1.5 诺氟沙星应用诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆 诺氟沙星胶囊菌抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科大部分细菌，包含枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡她莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，经过作用于细菌DNA螺旋酶A亚单位，抑制DNA合成和复制而造成细菌死亡。药理作用 氟沙星 本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科大部分细菌，包含枸椽酸杆菌属、阴沟 肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡她莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，经过作用于细菌DNA螺旋酶A亚单位，抑制DNA合成和复制而造成细菌死亡。药代动力学空腹时口服吸收快速但不完全，约为给药量30%40%；广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10%15%，血消除半衰期(t1/2b)为34小时，肾功效减退时可延长至69小时。单次口服本品400mg和800mg，经12小时血药浓度达峰值，血药峰浓度分别为1.41.6mg/L和2.5mg/L。肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌）和肝胆系统为关键排泄路径，26%32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和（或）粪便排出占28%30%。尿液pH影响本品溶解度。尿液pH7.5时溶解最少，其它pH时溶解增多。适应症适适用于敏感菌所致尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其它沙门菌感染。使用方法用量 1大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致急性单纯性下尿路感染 一次400mg，一日2次，疗程3日。2其它病原菌所致单纯性尿路感染 剂量同上，疗程710日。3复杂性尿路感染 剂量同上，疗程1021日。4单纯性淋球菌性尿道炎 单次8001200mg。5急性及慢性前列腺炎 一次400mg，一日2次，疗程28日。6肠道感染 一次300400mg，一日2次，疗程57日。7伤寒沙门菌感染 一日8001200mg，分23次服用，疗程1421日。不良反应 1胃肠道反应 较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2中枢神经系统反应 可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。3过敏反应 皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。4偶可发生：（1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。（2）血尿、发烧、皮疹等间质性肾炎表现。（3）静脉炎。（4）结晶尿，多见于高剂量应用时。（5）关节疼痛。5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。禁忌 对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。1.6 使用诺氟沙星注意事项1. 本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。2因为现在大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。3本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿发生，宜多饮水，保持二十四小时排尿量在1200ml以上。4肾功效减退者，需依据肾功效调整给药剂量。5应用氟喹诺酮类药品可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过分暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极部分可能发生溶血反应。7喹诺酮类包含本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包含本品应尤其谨慎。8肝功效减退时，如属重度（肝硬化腹水）可降低药品清除，血药浓度增高，肝、肾功效均减退者尤为显著，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。9原有中枢神经系统疾病患者，比如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。孕妇及哺乳期妇女用药曾用猴进行繁殖研究，剂量高达人用量10倍，发觉本品可致流产。该剂量在猴血浆峰浓度约为人2倍。本品在动物中并未证实有致畸作用。然而，在孕妇并未进行适宜、有良好对照研究，所以本品不宜用于孕妇。本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。当乳妇应用200mg本品时，乳汁中不能检出该药。然而，因为研究剂量较小，且本类药品其它品种经乳汁分泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在严重不良反应，乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。儿童用药 18岁以下患者禁用。老年患者用药 老年患者常有肾功效减退，因本品部分经肾排出，需减量应用。药品相互作用1尿碱化剂可降低本品在尿中溶解度，造成结晶尿和肾毒性。2本品和茶碱类适用时可能因为和细胞色素P450结合部位竞争性抑制，造成茶碱类肝清除显著降低，血消除半衰期（t1/2b）延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒症状，如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等，故适用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。3环孢素和本品适用，可使前者血药浓度升高，必需监测环孢素血浓度，并调整剂量。4本品和抗凝药华法林同用时可增强后者抗凝作用，适用时应严密监测患者凝血酶原时间。5丙磺舒可降低本品自肾小管分泌约50%，适用时可因本品血浓度增高而产生毒性。6本品和呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。7多个维生素，或其它含铁、锌离子制剂及含铝或镁制酸药可降低本品吸收，提议避免适用，不能避免时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。8去羟肌苷可降低本品口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可和氟喹诺酮类螯合，故不宜适用。9本品干扰咖啡因代谢，从而造成咖啡因清除降低，血消除半衰期（t1/2b）延长，并可能产生中枢神经系统毒性。规 格 0.1g贮 藏遮光，密封保留。第二章 工艺路线2.1 诺氟沙星工艺路线诺氟沙星合成工艺路线大致有两大类型：一、经分子内亲桉替换或环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。现在，中国外较多地采取第一类型合成路线： 即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经和2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。3-氯-4-氟苯胺和2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法优点在于原料易得，收率较高，成本较低。3-氯-4-氟苯胺合成EMME合成在干燥反应釜中加入原甲酸三乙酯，升温蒸出低沸物，物料温度99.8，装量差异4之间，适适用于型号0#-5#胶囊。需要2台（备用1台）。 生产能力/(粒/min)1200重量/kg850配套电机/KW4关键材质不锈钢外形尺寸/mm9009701870数量2 F胶囊抛光机 胶囊填充后需清除附着在胶囊外壳上粉尘，即抛光。依据生产需要，可选一台型号为JP-1胶囊抛光机，适适用于多种型号胶囊。吸尘机功率为1.2KW，其工作原理是采取直流电机无级调速，将锁合后硬胶囊成品放入料斗，经毛刷旋转及旋转运动，反复滚动、抛光，使胶囊表面光洁，主轴倾斜角可任意调整。需要1台机器。生产能力/(粒/min)3000-7000重量/kg55配套电机/KW0.18关键材质不锈钢外形尺寸/mm11804201200数量1 G.铝塑包装机 铝塑包装机是片剂和胶囊剂常见包装形式，通常有平板式和滚筒式。按生产方法有板式成型，有真空吸成型，还有压缩空气吹塑成型。通常全部是集成型、装药、封口、充裁为一体。依据生产需要可选择2台型号为DPT-140滚筒式泡罩包装机(备用1台)，其充切频率为27-40次/min，冲切板每次4板，包装效率3600-8000板/h。包装效率/(板/h)3600-8000重量/kg800配套电机/KW3.5关键材质不锈钢外形尺寸/mm10001500数量25.7 工艺关键设备一览表序号设备名称规格型号外形尺寸/mm配套电机/KW重量/Kg数量生产量价格 万元/台关键材质1摇摆式颗粒机YK-16096075012502.24201200-300kg/h5不锈钢2流化床沸腾干燥机FG-1201200330018.51000180-160kg/h13.5不锈钢3整粒机FZ-2001100100012001.3901200-400kg/h1.7不锈钢4混合机SGH-8002200240023007.51300Kg/h12不锈钢5胶囊填充机NJP-1200B9009701870485021200粒/min15不锈钢6胶囊抛光机JP-1118042012000.185513000-7000粒/min0.78不锈钢7自动铝塑包装机DPT-140100015003.580023600-8000板/h5.5不锈钢第六章 能量衡算设备热量平衡方程式为: Q1+Q2+Q3=Q4+Q5+Q6，在诺氟沙星胶囊工艺设计中，计算干燥过程能量衡算，考虑每小时能量平衡。选择基准温度为0，以固态为基准态。（1）Q1计算 由物料衡算表知，每小时投料诺氟沙星原料药3.2561kg,硬脂酸镁0.1628kg，淀粉3.8097kg，水16.8667kg，由手册查水在25比热容为0.0753KJ/(kg)，由CP=niCi/M 计算各物料比热容。诺氟沙星（C16H18FN3O3）比热容为 Cp=4.187(161.8+182.3+32.6+5.0+34.0)/300=1.3259KJ/(Kg)硬脂酸镁（C36H70MgO4）比热容为CP=4.187(361.8+702.3+44.0+38.9)/590=1.9920 KJ/(Kg)淀粉（C6H10O5）n比热容为Cp=4.187300(61.8+122.3+64.0)/(300180)=1.4515KJ/(Kg)则 Q1=mCp(t2t0)=（3.25611.3259+0.16281.9920+3.80971.4515+16.86670.0753）（250）KJ=286.04KJ（2） Q4计算 设物料干燥后离开设备温度为70，则Q4=mCP(t4-t0)=(3.25611.3259+0.16281.9920+3.80971.4515+0.14460.0753) (700)KJ=71.28KJ(3) Q6计算 因为干燥过程是个稳态操作过程，Q5=0，而且在此过程中，没有化学反应和状态改变，故Q3=0。 设干燥器保温层表面温度为40，空气温度为18，则对流传热系数at=8+0.05tw W/(m2)=10 W/(m2)设备表面积为A=1.23.3m2=3.96m2 ，则Q6=Aat(twt0)t=103.96（4018）3600KJ=3136.32KJ（4）Q2计算 Q2=Q4+Q5+Q6Q1Q3=7403.41KJ能量衡算计算结果见下表 能量平衡表能量类型数量/KJQ1286.04Q22921.56Q30Q471.28Q50Q63136.32第七章 车间工艺平面部署说明7.1 车间部署平面图车间部署设计是制药工程设计中一个关键步骤。车间部署是否合理，不仅和施工、安装、建设投资亲密相关，而且和车间建成后生产、管理、安全和经济效益亲密相关。所以，车间部署设计应根据设计程序，进行细致而周密考虑。车间和车间之间相对位置，相连工序车间部署在一起，努力争取联络方便、短捷；合理利用车间建筑面积和土地，满足生产工艺及建筑、安装和检修要求；人流、物流通道分别独立设置，尽可能避免交叉往返。以下图所表示：7.2工艺布局中人流物流在车间工艺设计中，工艺布局设计对于药品生产企业实施GMP有着关键作用。应按GMP所要求“工序衔接合理，人物流分开”、“避免人物流交叉”要求进行合理布局，应遵照以下设计标准。（1） 进入洁净区操作人员和物料不能适用一个入口。操作人员和物料进入洁净区应设置各自净化用室或采取对应净化方法。（2） 为避免外来原因对药品产生污染，洁净生产区只设置和生产相关设备、设施和物料存放间。（3） 在洁净区内设计洁净走廊时，应确保此通道直接抵达每一个生产岗位、中间物或内包装存放间。（4） 在不一样工艺步骤、工艺操作、设备部署前提下，相邻洁净操作室，假如空调系统参数相同，可在隔墙上开门，开传输窗或设传送带来传送物料。7.3 硬胶囊车间产尘、散热、散湿、散臭处理硬胶囊车间显著特点是产尘工序多，班次不一。发尘量大粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混、填充等岗位，如不能做到全封闭操作，则处了设计必需捕尘、除尘装置外，还应设计操作前室，以避免对邻室或共用通道产生污染。胶囊壳易吸潮，吸潮后易粘连，无法使用，应贮存在温度1824、相对湿度4565，可使用恒温恒湿机调控。硬胶囊充填相对湿度应控制在4550范围内，应设置除湿机，避免因湿度而影响充填，胶囊剂尤其易受温度和湿度影响，高温易使包装不良胶囊变软、变黏、膨胀并有利于微生物滋长，所以成品胶囊贮存也要设置专库进行除湿贮存。铝塑包装机工作时产生PVC焦臭味，故应设置排风。排风口在铝塑包装热合理上方。7.4 容器具清洗和参观走廊设置通常生产区内部署洁具清洗、存放间。洁净区内要设计容器具清洗、存放间，而且面积不能太小。使用中转容器具应表面光洁，含有耐磨性和易清洗性，以不锈钢制品为佳。参观走廊设置不仅是人物流通通道，确保了消防安全通道通畅；使洁净区和外界有一定缓冲，确保了生产区域洁净；作为参观走廊，使参观者不影响生产，而且洁净走廊设置，使采取暖气采暖成为可能，保护了洁净区，避免冬季内墙结露。7.5洁净工作服处理洁净工作服洗涤，要跟生产等级一致。即洁净工作服是在和生产洁净区间相同级区域内清洗、干燥完成封口，并存放在洁净工作服衣柜中。7.6安全门设置设置参观走廊和洁净走廊时要考虑对应安全门，她是制药工业洁净厂房所必需设置，其功效是出现忽然情况时快速安全疏散人员，所以开启安全门必需快速简捷。7.7车间技术要求1.室内装修水、电、气管道敷设，照明灯设计根据GMP要求设计。2.本车间生产类别为丙类耐火等级二级。3.洁净区外窗采取双层固定窗，并要求密封，预防灰尘和粉尘进入。4.厂房入口处和车间参观走廊设置点击式杀虫灯。5.洁净室内设置火灾报警系统及应急照明设施。6.10万级洁净区，控制温度1826，相对湿度4563。7.洁净等级不一样区域之间保持510Pa压差，并有测压装置。8.洁净区室内安装紫外杀菌灯。9.洁净区内墙采取轻质隔断，上部设铝合金固定观察窗。10.结净地漏为符合GMP洁净地漏。11.本车间层高为5.50m，吊顶底离地面2.70m，其中制粒车间局部抬高3.5m。12.工具清洗间，洁具清洗制粒制浆间，制水间，洁净衣洗涤烘干间，晾片检片间需排热、排湿。热风循环烘箱需排热、排湿仓库要加强排风防霉。13.生产区所需压缩空气须经除油、无菌过滤处理。14.洁净区地面采取环氧自流坪；传输窗底边距露面800。15.需要除尘点：粉碎机、过筛、快速整粒机、多向运动混合机、全自动胶囊填充机。第八章 建厂条件及厂址选择8.1厂址选择标准（1）落实实施国家方针政策。厂址选择要符合国家长远计划及工业布局、国土开发整改计划和城镇发展计划。（2）正确处理多种关系，要从全局出发，统筹兼顾，正确出处理好城市和乡村、生产和生态、工业和农业、生产和生活、需要和可能、近期和远期等关系。（3）注意制药工业对厂址选择特殊要求。（4）充足考虑环境保护和综合利用。（5）节省用地。厂区面积、形状和其它条件既要满足生产工艺合理布局要求，又要留有一定发展余地。（6）含有基础生产条件。厂址交通运输应方便、通畅、快捷，水、电、汽、原材料和燃料供给要方便，自然地形应整齐、平坦，现有利于工厂总平面部署，又有利于场地排水和厂内交通运输。8.2 选择厂址时考虑原因（1）环境：制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染地域，尽可能避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多地域，以使药品生产企业所处环境空气、场地、水质等符合生产要求。（2）供水：药品制剂厂厂址应靠近水量充沛和水质良好水源。（3）能源：选择厂址时，应考虑建在电力供给充足和邻近燃料供给地点。（4）交通运输：场地交通条件既要方便物资运输，又要和交通干线保持一定距离，同时消防车进入厂区道路不少于两条。（5）自然条件：厂区所在地气候特征应有利于降低基建投资和日常操作费用，地质地貌应无地震断层和九级以上地震；土质及植被好，无泥石流、滑坡等隐患；地势利于防洪、防涝等。（6）环境保护：选择厂址应便于妥善地处理三废和治理噪声等。（7）符合在建城市或地域近、远期发展计划，节省用地，应留有发展余地。（8）协作条件：厂址应选择在储运、机修、公用工程和生活设施等方面含有良好协作个条件地域。（9）下列地域不宜建厂：有开采价值矿藏地域；国家要求历史文物、生物保护和风景浏览区等。8.3 经过综合分析，小组决定车间选址为郑州高新技术开发区沟赵乡