以肺炎为主要征象的年轻肺腺癌1例.pdf

通讯作者：贺兼斌【病例报道】以肺炎为主要征象的年轻肺腺癌 例陈美秀，陈智魁，舒艳明，贺兼斌（南华大学附属怀化医院，湖南 怀化 ；怀化市第一人民医院呼吸与危重症医学科）摘要 报告 例以肺炎为主要征象的肺腺癌患者的临床资料并分析该疾病的诊疗思路。患者反复咳嗽、气促半年余，完善肺部 可见混合性磨玻璃结节及片状实变影，抗炎疗效欠佳。支气管肺泡灌洗液二代测序以产黑色普雷沃菌为主，肺活检病理提示肺腺癌。基因检测：基因功能缺失突变；基因 号外显子插入突变。肺炎型肺癌临床表现缺乏特异性，胸部 表现类似于大叶性肺炎，诊断率低，进展快，肺部抗炎无效时，临床医生需警惕，有必要建议患者尽早完善病检判断病情进展。关键词 肺炎型肺癌；肺腺癌；影像表现；诊断 ：，（，；，）肺癌显著降低患者生存质量，近年病死率居所有癌症首位 。肺腺癌（）是常见的肺癌亚型，多发生于不吸烟的女性患者，初期可无症状，中晚期症状缺乏特异性，很多患者确诊时已进展至晚期，因此，早发现和早治疗有助于提高生存率 。肺部 是目前筛查和诊断肺癌的重要方法。肺腺癌大多有分叶征、毛刺征、胸膜凹陷征等影像学特征 ，但总体来说，由于存在症状无特异性及肺部影像同病异影及异病同影现象，某些肺癌的影像表现不典型，诊断存在一定困难。肺炎型肺癌（，）作为肺癌中一个少见亚型，临床症状及影像学表现均不典型，较难与肺炎区分 。本文报道例以肺炎为主要征象的年轻肺腺癌患者，以期为类似患者提供诊断思路。临床资料女性患者，岁，因“反复咳嗽、气促半年余”入院。患者于 年 月无明显诱因出现咳嗽，呈阵发性，少量白痰，无黄脓痰及痰中带血，感气促，活动后加重，无发热及盗汗，未引起重视。年 月日外院肺部 显示两肺弥漫分布磨玻璃密度影，实变及蜂窝状改变，考虑感染性病变可能，予以抗感染等治疗症状无好转，于 年 月 日入我院。既往体健，无艾滋病等传染病史，无吸烟史。入 院 后 检 查 非 小 细 胞 肺 癌 相 关 抗 原（）、癌胚抗原（）、血象及感染指标均正常，因考虑特殊类型病原体感染可能，不排 年第 卷第 期 除合并病毒感染及肿瘤，于 年 月 日予以多西环素抗感染、磺胺甲恶唑经验性治疗肺孢子菌肺炎（，）、奥司他韦胶囊抗病毒等治疗。月 日复查肺部 （图，图），显示两肺可见弥漫性磨玻璃样小结节影及大片状实变影，内呈蜂窝状改变，主支气管通畅，心包可见少量水样密度影，双侧胸膜增厚。肺部 较当地医院稍有加重，抗感染治疗无明显疗效，随即完善电子支气管镜送检支气管肺泡灌洗液（）。结果显示细胞学涂片见炎症细胞及大量组织细胞，未找到癌细胞，六胺银（），（）；二代测序（）结果为产黑色普雷沃菌序列数 ，奈瑟菌属序列数 。调整抗生素为哌拉西林舒巴坦抗炎。经以上处理后，患者症状无改善，于 月 日在全麻下行支气管冷冻肺活检术，右上叶后段、左下叶背段组织病理提示（图 ）非小细胞肺癌，符合腺癌。因病理诊断明确，未行免疫组织化学检测。基因检测：基因功能缺失突变；基因 号外显子插入突变。表达检测：阴性。患者及家属拒绝放化疗，根据基因检测结果，建议患者使用伏美替尼靶向治疗，家属亦拒绝，转当地医院行最佳支持治疗，随访，于 年 月 日因呼吸衰竭死亡。讨论近年来，肺炎型肺癌发病率不断上升，约占原发性肺癌的 ，女性患病率通常高于男性，病理类型主要为腺癌，尤其以细支气管肺泡癌多见，与本例报道不同的是，其常见于中老年患者，且大多数有吸烟史 ，但就吸烟是否为独立的致病因素这一问题还有待商榷。年 更新了肺癌组织分型方法，细支气管肺泡癌这一类型已不复存在，肺腺癌被划分为原位腺癌（）、微浸润性腺癌（）和浸润性腺癌（）。浸润性黏液腺癌（原名黏液性支气管肺泡癌）是浸润性腺癌中的特殊类型，不管在症状还是影像上都与感染性肺炎如出一辙，常被称为肺炎型肺癌 。但 等 研究表明，在肺黏液腺癌 晚期患者中，仅 的患者影像学表现为肺炎图 患者胸部 征象注：双肺可见弥漫性分布磨玻璃样小结节影，与正常肺组织边界清晰；右肺胸膜下可见胸膜凹陷征，呈小倒三角形；双肺多发大片状实变伴左中下肺支气管充气影，实变肺内可见支气管走行僵直、狭窄、粗细不均，类似“枯树枝”征象；双下肺实变区可见大小不等多发含气囊腔，内呈蜂窝状低密度腔，外周出现磨玻璃影，相互融合，向肺实变发展。图 患者胸部 纵隔窗注：、分别对应图中 、，所有纵隔窗表现为多发小片状实变影，系肿瘤病灶实性成分，胸膜处增厚，可见混合性磨玻璃结节影型，而少数非黏液型腺癌晚期患者影像学也可表现为肺炎型，疾病进展的不同阶段也可能有不同的影像学表现，目前仍将黏液型腺癌作为肺炎型肺癌的 年第 卷第 期 图 患者肺组织病理（染色，）注：左肺下叶背段，非小细胞癌，符合腺癌；右肺上叶后段，癌细胞沿肺泡壁呈多层生长，形似腺样结构，肺泡间隔未被破坏，肺泡轮廓保留，符合腺癌主要病理类型。与大多数肺腺癌类似，肺炎型肺癌起病隐匿，随着疾病进展，可有类似肺炎的咳嗽、咳痰、气促等症状 ，咳大量白色泡沫状痰和进展性气促常被认为是其主要特点，但临床上支气管炎、肺部感染等疾病也可引起此症状，故该特点缺乏特异性，不过多数炎性疾患都会导致发热，伴随血象升高，抗感染效果好，可作为鉴别点，因此当反复抗炎无效时需排查肺肿瘤性疾病。肺部 在呼吸系统疾病诊断中举足轻重。肺炎型肺癌在 影像上以肺实质弥漫性浸润最典型，主要表现为肺外周带斑片状实变影及磨玻璃结节影 ，病理类型为黏液样肿瘤细胞沿肺泡上皮衬复式生长，大量黏液物质充盈肺泡腔导致肺实变，可合并空泡及蜂窝征，此蜂窝征不同于间质性肺病变中的蜂窝肺，后者肺结构破坏更明显，本质是肺结构摧毁性改变，而肺炎型肺癌主要是表现为肺实质内黏液填充，最终细支气管血管和残余肺泡共同形成网格状结构。若癌组织未侵犯支气管，还可见支气管充气征，但癌性充气征的发病机制和影像表现都和肺炎支气管充气征有本质上的区别，其小支气管不完全显影，充气的大支气管走行僵直，状如枯树，以型多见，又称枯树枝征 ，可能与疾病进展后期支气管壁受侵、牵拉相关。当蜂窝征与支气管充气征同时存在时有较大的定性意义。现阶段，核磁共振（）几乎不用于诊断肺部疾病。等 研究表明，在鉴别肺炎型黏液腺癌和感染性肺炎中有重要意义，当其表现为白肺征时应高度怀疑肺炎型黏液腺癌可能，但基于经济及时间因素，通常不作为肺部疾患的辅助检查。本例患者肺部 可见上叶多发磨玻璃结节影，较易误诊为 肺炎。此肺炎一直被定义为 患者最常见的机会致病菌肺炎，易感人群主要是 患者或化疗期间的肿瘤患者；非 患者感染率低，一旦感染，症状表现极重。磨玻璃征是其早期最常见的影像学征象，进展期常合并间质受累。而肺炎型肺癌临床症状轻，影像学主要累及实质，磨玻璃结节也并非其诊断主要依据，通过将患者 、肺活检标本进行特殊染色找到病原体即可鉴别二者 。此外，我们还可以很明显看到患者下肺存在大片蜂窝状改变，可能受重力及引流效果的影响，下肺较上肺相对严重，但并不符合间质性肺炎蜂窝肺沿胸膜下分布特点，因此，当我们在临床遇到上述影像征时，需要从多角度思考。测序技术是分子生物学研究中不可或缺的手段，随着其成本降低及准确性的提高，被广泛用于医学辅助诊断 。简单来说就是通过送检患者的组织、血液等标本，检测体内存在的病原体，还可以为肿瘤靶向治疗基因检测提供便利。既往有研究发现，肺癌患者送检物病原体群以普雷沃菌属为主，奈瑟菌属也有一定指示意义。张景熙等 也证实，在肺炎型肺癌患者支气管肺泡灌洗液 中，普雷沃菌属及产黑普雷沃细菌占比显著，提示该菌属可能对肺炎型肺癌有一定诊断特异性。本病例 产黑色普雷沃菌检出高，影像表现呈现肺炎征，病理活检却证实为肺腺癌，因此，当遇到难治性肺炎时，在缺乏病理组织活检的情况下，早期积极送检微生物 可以开阔临床医师的诊疗思路，尤其当发现患者肺泡灌洗液 普雷沃菌属序列数较高时，我们需高度警惕肺炎型肺癌可能。与单基因检测相比，基因组分析更适用确定肿瘤患者靶向突变基因。研究表明，在非小细胞肺癌（）患者突变基因中位居第 ，约占亚洲 患者的 ，其中 的突变亚型为 号外显子缺失和 号外显子内 点突变，而 号外显子检出率极低。酪氨酸激酶抑制剂（）是多数伴有 突变的晚期 患者的最佳治疗药物。由于 号外显子中 年第 卷第 期 突变抑制了第一、二代 与靶向位点结合，前两代 对 号外显子突变亚型的患者疗效较差，且更容易产生耐药性，第三代药物波奇替尼、奥西替尼能适当缓解这一现象，但仍无法避免耐药性的产生 。莫博替尼是全球首款针对该突变的口服靶向药，主要适用于化疗后转移性 患者。就中国年轻肺腺癌患者而言，女性不吸烟者更普遍，与之前报道一致，突变基因主要为 ，号外显子突变罕见，但合并 共突变的发生率明显高于老年患者，而 失活是促使 向 组织学转化的主要原因，这也被认为是 假定耐药机制之一。埃罗替尼联合贝伐珠单抗治疗年轻人 共突变肺腺癌可能是一种最佳方案 ，但缺乏深入研究。可见，号外显子突变和 共突变无论是在突变比例还是治疗决策上都相互排斥，就本病例而言，两种突变同时存在，患者究竟能否从莫博替尼及第三代 中获益是值得进一步探究的。除靶向治疗外，免疫制剂也是肺癌治疗中的热点。表达是确定免疫反应的预测指标，高表达提示疗效较好，突变会干扰其表达程度，但具体机制仍存在争议。目前对于 突变的 患者而言，免疫疗法尚无较大突破 。有研究表明，在 罕见亚型突变患者中，低表达患者使用免疫制剂后生存效益更显著，但因样本量小，疗效有待考究。也有大量评估免疫制剂和 联合治疗的临床试验，比如卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗能显著提高晚期 患者无进展生存期，阿替利珠单抗联合厄洛替尼有效提高肿瘤客观缓解率和中位缓解持续时间，但大多数试验均因副作用严重而终止 。总而言之，年轻患者的肺腺癌生物学行为更具侵略性，靶向突变基因更具多 样 化，具 有 独 特 的 基 因 突 变 特 点，其 中 共突变的频率较高，而 共突变降低了对 的敏感性，使其预后更差，这类患者 表达量也低，治疗策略相对局限，导致患者总体生存率较低。我们报道的本例患者，未行抗肿瘤治疗，从明确诊断到死亡不足半年，生存期很短，如何提高对这类人群早期诊断及个体化治疗方案制定的能力值得每位医师不断求索。肺炎型肺癌是一种根据 影像学等检查命名的肺癌类型，病理以黏液腺癌居多，大多有黏液高分泌，而本例患者并没有大量黏液痰，难以和肺间质性疾病、肺炎及其他肺部疾病相鉴别，同时肺炎型肺癌和正值肺炎时期的肺癌是两种截然不同的概念，后者抗感染治疗后炎性病灶可消散，因此当我们遇到此类“肺炎”经积极抗炎无效时，特别是年轻患者，要想到肺炎型肺癌可能，尽早完善各项检查，如 下肺活检及支气管镜下冷冻肺活检以明确诊断，尽早治疗以最大限度提高患者生存质量，改善患者预后。参考文献 ，：，（）：，（）：郁义星 影像组学在肺癌早期诊断、淋巴结转移及 、基因表达预测中的应用研究 苏州：苏州大学，莫小军，杜飞舟，王鹏，等肺炎型肺腺癌 影像学表现 医学影像学杂志，（）：，：，：，：，（）：，？：，（）：，年第 卷第 期 ，（）：，：，（）：许宝明多层螺旋 在肺炎型肺癌的影像及其病理特征诊断中的临床应用价值 影像研究与医学应用，（）：，（）：，（）：，（）：张景熙，冯秀敏，范韵鑫，等肺炎型肺癌患者支气管肺泡灌洗液微生物菌群特征及其临床意义 国际呼吸杂志，（）：，（）：，（）：梁宇，侯和磊，姜曼，等中国年轻肺腺癌患者基因特点研究 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