儿童神经母细胞瘤预后列线图的开发和验证.pdf

【临床医学】儿童神经母细胞瘤预后列线图的开发和验证刘利利，吴毅毅，谷丽，孙进（安徽理工大学医学院，安徽 淮南 ；盱眙县人民医院泌尿外科）摘要 目的：研究儿童神经母细胞瘤患者的临床特征及预后因素，并构建列线图预测患者的预后。方法：回顾性分析美国 数据库 年诊断为神经母细胞瘤的 例患者资料，采用 软件构建列线图来预测患者总生存时间（）和癌症特异生存时间（）。使用一致性指数（指数）、曲线下面积（）、校准曲线和决策曲线分析（）对列线图的预测性能进行评估，并对 年、年和 年的 和 进行了校准。结果：多因素分析显示年龄、原发部位、分级、分期、手术和化疗是儿童神经母细胞瘤患者预后的独立危险因素，基于上述因素绘制的列线图具有较好的准确性（的 指数 ，；的 指数 ，）。此外，校准曲线显示列线图预测的 年、年和 年的 和 概率与实际生存率有着良好的一致性。结论：年龄、原发部位、分级、分期、手术和化疗是儿童神经母细胞瘤患者预后的独立危险因素。本研究构建的预后列线图可以用于预测儿童神经母细胞瘤患者的预后情况，为患者个体化治疗提供参考。关键词 儿童神经母细胞瘤；预后列线图；总生存时间；癌症特异生存时间；数据库 ：，（，；，）：，：，（）（）（），（），（），：，（：，；：，），：，年第 卷第 期 ；神经母细胞瘤是一种起源于神经嵴细胞的胚胎性肿瘤。神经母细胞瘤及其变异型神经节神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，占儿童恶性肿瘤的 。在美国，每年有 例新确诊病例，确诊时的中位年龄为 个月，高峰出现在婴儿期 。对于儿童神经母细胞瘤患者来说，低危患者 年总生存时间（，）超过 ，而高危患者的 则小于 。目前，已经有研究表明年龄、病理分期、组织学类型和分子特征及其他临床病理因素可能影响神经母细胞瘤患者的预后 。因此，有必要研究儿童神经母细胞瘤患者的临床特征及预后因素，建立一个包含临床病理学和人口统计学变量综合的预后评估系统。基于多变量回归系数的方程式建立的列线图综合了多种预后因素，能准确地预测儿童神经母细胞瘤患者的个体生存期。在这项研究中，使用美国 （，）数据库分析了儿童神经母细胞瘤患者的临床病理特征和预后因素，进一步开发和验证了儿童神经母细胞瘤患者的预后列线图，以更好地预测患者的预后。资料与方法 研究对象本研究中儿童神经母细胞瘤患者数据来源于美国 数据库（网址：）。数据库覆盖大约 的美国人口，包括人口统计信息和癌症特征，如诊断年龄、性别、种族、收入状况、原发肿瘤部位、肿瘤分级和分期、组织类型、肿瘤 淋巴结 转移（，）阶段、治疗方式、死亡原因和生存时间等。使用 软件（版本 ）获取 至 年间确诊为神经母细胞瘤的 例儿童（岁）患者资料。纳入标准：符合国际肿瘤疾病分类第三版（）的神经节神经母细胞瘤（）和神经母细胞瘤（）的儿童（岁）患 者。排 除 标 准：多 原 发 肿 瘤（）；生存时间未知（）。最后选出 例符合条件的儿童神经母细胞瘤患者。研究变量在 数据库中找到确诊时患者的年龄、性别、种族、原发部位、病理类型、肿瘤分级、分期、肿瘤大小、手术、放疗、化疗、死亡原因和生存时间的具体信息。随访的起点是诊断日期，终点是患者死亡或截至 年 月的最后次随访日期。对应于从确诊之日到死于任何原因或随访结束的时间长度。在分析癌症特异生存时间（，）时，需排除其他原因相关的死亡病例。统计分析使用 曲线评估儿童神经母细胞瘤的 和 ，并用 检验分析曲线之间的差异。采用单因素和多因素 回归模型评估儿童神经母细胞瘤的危险比（，）和 可信区间（，），分析影响儿童神经母细胞瘤预后的独立因素。使用 软件构建基于性别、年龄、种族、原发部位、病理类型、分级、分期、肿瘤大小、手术、放疗和化疗因素的列线图。使用一致性指数（，指数）、曲线下面积（，）和决策曲线分析（，）对列线图的预测性能进行了评估。受试者工作特性（，）曲线用来确定 的大小。指数和 统计值介于 （无区分）和（完全区分）之间，指数和 值越高，表明预后模型越好。用于从临床结果角度评价列线图的净效 益 预 测 模 型。采 用 法（每 次 抽 样 例，重复 次）对整个队列进行评估，并对 年、年和 年的 和 进行校准。使用 版进行 曲线、单因素和多因素 回归分析，统计软件包 版（：）和 软件包 、和 进行列线图的构建、评估和校准。以 （双侧）为差异有统计学意义。年第 卷第 期 结果 儿童神经母细胞瘤患者的临床病理学特征在 例患者中，大多数患者发病集中在年龄岁（）、白人（）。肿瘤常见原发肾上腺（）、远处分期（）和肿瘤 （）。此 外，大 多 数 患 者 接 受 手 术 治 疗（）和化疗（）。见表 。表 本研究中儿童神经母细胞瘤患者的临床病理学特征临床病理学特征人数 （）总人数（）男性 （）女性 （）年龄 岁 （）岁年龄 岁 （）岁年龄 岁 （）岁年龄 岁（）种族白人 （）黑人 （）其他种族 （）原发部位肾上腺 （）后纵隔 （）腹膜后 （）其他部位 （）病理类型神经母细胞瘤 （）神经节神经母细胞瘤 （）分级级（）级（）级 （）级 （）未知 （）分期局限性 （）区域性 （）远处地 （）未分期 （）肿瘤大小 （）（）未知 （）手术是 （）否 未知 （）放疗是 （）否 未知 （）化疗是 （）否 未知 （）儿童神经母细胞瘤患者 和 的预后因素采用单因素和多因素 回归模型分析儿童神经母细胞瘤患者 和 的相关因素。单因素 回归分析显示年龄、种族、原发部位、病理类型、分级、分期、肿瘤大小、手术、放疗和化疗是儿童神经母细胞瘤患者 和 的相关因素（均为 ）。考虑到性别也会影响患者的预后，将上述所有因素和性别纳入多因素 回归分析后发现，只有年龄、原发部位、分级、分期、手术和化疗是儿童神经母细胞瘤患者 和 的独立危险因素。见表 、图 。表 儿童神经母细胞瘤患者总生存时间（）的单因素和多因素 分析临床病理学特征人数单因素分析多因素分析（）性别 男 女 年龄 岁 岁年龄 岁 （）岁年龄 岁 （）岁年龄 岁 （）种族 白人 黑人 其他种族 原发部位 肾上腺 后纵隔 （）腹膜后 （）其他部位 （）病理类型 神经母细胞瘤 神经节神经母细胞瘤 分级 级 级级 级 （）未知 （）分期 局限性 区域性 （）远处地 （）未分期 （）肿瘤大小 未知 年第 卷第 期 续上表手术 是 否 未知 （）放疗 是 否 未知 化疗 是 否 未知 （）注：由于级和级儿童神经母细胞瘤无死亡患者，未显示分析。所有分组以第一组作为参考。表 儿童神经母细胞瘤患者癌症特异生存时间（）的单因素和多因素 分析临床病理学特征人数单因素分析多因素分析（）性别 男 女 年龄 岁 岁年龄 岁 （）岁年龄 岁 （）岁年龄 岁 （）种族 白人 黑人 其他种族 原发部位 肾上腺 后纵隔 （）腹膜后 （）其他部位 （）病理类型 神经母细胞瘤 神经节神经母细胞瘤 分级 级 级级 级 （）未知 （）分期 局限性 区域性 （）远处地 （）未分期 （）肿瘤大小 未知 手术 是 否 未知 （）放疗 是 否 未知 化疗 是 否 未知 （）注：由于级和级儿童神经母细胞瘤无死亡患者，未显示分析。所有分组以第一组作为参考。图 不同危险因素儿童神经母细胞瘤患者的总生存率曲线图注：为诊断年龄的 ；为原发部位的 ；为分级的 ；为 分期的 ；为手术情况的 ；为化疗情况的 图 不同危险因素儿童神经母细胞瘤患者的癌症特异生存率曲线图注：为诊断年龄的 ；为原发部位的 ；为分级的 ；为 分期的 ；为手术情况的 ；为化疗情况的 构建儿童神经母细胞瘤 和 的预后列线图在整个队列中，基于多因素 回归的预后相关因素，构建了儿童神经母细胞瘤 和 的预后列线图。列线图上相关变量的每个子类型对应于“积分”尺度上的一个点。通过与每个变量相关联的分数相加，并将“总分”投影至列线图上，可以估计患者 年、年和 年 和 的概率。列线 年第 卷第 期 图中每个变量对应的直线长度表示预测变量对生存结果影响的大小。不管是在 还是 中，分级对生存结果的影响都是最大，其次是 分期和年龄。见图 。图 儿童神经母细胞瘤 和 的预后列线图注：为 的列线图；为 的列线图 列线图的验证和校准根据列线图计算了每个患者对应的数值，对 和 时间依赖的 曲线分析表明，列线图有着较好的预测 和 能力（的 ，：；的 ，：）。此外列线图预测 和 的 指数分别为 （：）和 （：）。以上结果表明，列线图在预测儿童神经母细胞瘤 和 时具有较高的灵敏度。采用 分析评估列线图的临床应用，结果表明，在较宽的 和 阈值（）下，列线图有着较好的临床实用性。此外，校准了整个队列的 年、年和 年的 和 列线图。结果表明，列线图的预测结果与实际观测结果有良好的一致性。见图 。图 曲线和 曲线检测列线图的预测能力注：为 的 曲线；为 的 曲线；为 的 曲线；为 的 曲线图 预测儿童神经母细胞瘤患者 年、年和年的 和 列线图的校正图注：为 年 ；为 年 ；为 年 ；为 年 ；为年 ；为 年 年第 卷第 期 讨论本研究使用 数据库回顾性分析了 至 年诊断为儿童神经母细胞瘤患者的临床特征，并建立了一个可视化的预后列线图，以预测儿童神经母细胞瘤 和 。单因素分析结果显示年龄、种族、原发部位、病理类型、肿瘤分级、分期、肿瘤大小、手术、放疗和化疗是影响儿童神经母细胞瘤患者 和 的相关因素。多因素 回归分析结果显示，年龄、原发部位、肿瘤分级、分期、手术和化疗是儿童神经母细胞瘤患者预后的独立危险因素。此外，基于多因素 回归相关预后的因素，绘制了儿童神经母细胞瘤患者的预后列线图，并使用 指数、和 对列线图的预测性能进行了评估。结果显示构建的列线图在预测年、年和 年 和 时，与实际生存率有着良好的一致性。神经母细胞瘤是婴幼儿常见的恶性肿瘤，主要发生于肾上腺，其次为后腹膜、纵隔等部位，其临床进展较为迅速，病死率较高。目前，已有研究报道神经母细胞瘤患者的预后因素。张瑶等 通过回顾性分析 例神经母细胞瘤患者，发现行手术治疗、确诊年龄超过 岁、肿瘤原发灶部位为鼻咽部位、组织学亚型为周围神经系统、化疗情况可以影响患者的预后。王园芝等 通过研究 例无 基因扩增的神经母细胞瘤患者的临床资料，发现年龄、倍性和国际神经母细胞瘤分期系统（）的神经母细胞瘤分期是预后相关的因素。刘裕 研究了 例儿童神经母细胞瘤患者，发现年龄、手术方式、组织学类型、放疗和化疗可以明显影响预后。杨婷 通过对 例神经母细胞瘤的回顾性研究，发现手术是否完全切除肿瘤、基因扩增、骨髓转移、骨转移可以显著影响患者的预后。本研究发现年龄、原发部位、肿瘤分级、分期、手术和化疗是儿童神经母细胞瘤患者的预后危险因素，这与之前的研究结果基本一致 。列线图是一种更加直观的预测工具，该模型集成了多种预后因素，可以更好地评估单个患者的生存概率 。目前，许多癌症列线图已经被开发出来，比传统的 系统显示了更准确的癌症预后预测能力 。此外，列线图允许临床医生在患者中纳入更多的预后因素，能更直观地评估患者的身体状况，以便评估参与临床试验的个性化预测。因此，建立有效可靠的儿童神经母细胞瘤预后列线图，为患者提供个体化治疗具有重要意义。本研究构建的列线图在预测儿童神经母细胞瘤患者 年、年和 年 和 时，与实际生存率有着良好的一致性。总之，本研究分析了儿童神经母细胞瘤患者的临床特征及预后因素，并构建了一个可靠实用的预后列线图，可以准确地预测患者的预后情况，为儿童神经母细胞瘤患者的生存提供个体化的风险评估。参考文献 ，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：（下转第 页）年第 卷第 期 、检测波长 、柱温在 范围变动，对测定结果没有影响。上述验证结果表明，应用本方法测定阿维巴坦起始物料的含量，系统适用性、专属性、线性和范围、检测限和定量限、精密度、准确度和耐用性等指标均符合含量测定方法验证各项要求。因此，该方法灵敏、快速、准确、可靠，能够满足阿维巴坦起始物料含量测定的日常分析要求。参考文献 雷时海，王洪强，肖军海，等阿维巴坦合成工艺改进 中国药物化学杂志，（）：钟霞，陈年根阿维巴坦钠工艺杂质的合成研究 化学试剂，（）：，杨放，肖莹莹，李双双，等新型 内酰胺酶抑制剂的合成及其活性研究 中国抗生素杂志，（）：刘毅，刘为中，刘伟，等反相高效液相色谱法测定瑞戈非尼中的有关物质 中国新药杂志，（）：李进，姚尚辰，尹利辉，等注射用头孢他啶阿维巴坦钠的聚合物杂质分析 中国新药杂志，（）：（收稿日期：櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂）（上接第 页），（）：，（）：张瑶，杨琛轩，李仕来基于 数据库的成人神经母细胞瘤临床特征及预后因素研究 蚌埠医学院学报，（）：王园芝，田野，赵睿婷，等无 基因扩增的儿童神经母细胞瘤预后列线图构建 重庆医学，（）：，刘裕基于 数据库比较儿童与成人髓母细胞瘤的临床特征、总体生存率以及预后因素 南昌：南昌大学，杨婷 例神经母细胞瘤的临床回顾性分析 重庆：重庆医科大学，（）：，：，：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，：，（）：（收稿日期：）年第 卷第 期