卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展.pdf

第41卷第1期2024年2 月本文引用：刘影，梁义娟，解丹，等。卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展J医学研究与教育，2 0 2 4,41(1)：18-2 6.D0I:10.3969/j.issn.1674-490X.2024.01.003.卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展医学研究与教育Medical Research and EducationVol.41 No.1Feb.,2024临床医学刘影，梁义娟，解丹，闫丽伟，刘璐，王伟明（1.河北大学附属医院妇科，河北保定0 7 10 0 0；2.河北大学临床医学院，河北保定0 7 10 0 0）摘要：铂类药物是卵巢癌最有效的化疗药物之一，虽然铂类化疗的初始反应高达8 0%，但耐药性很常见。在大多数晚期患者中，最终复发和死亡是由获得性耐药所引起。卵巢癌化疗耐药性是影响其治疗效果的重大障碍，然而化疗耐药其病因不清、机制复杂，是临床及科研中急需解决的难点和热点。因此，卵巢癌耐药机制的研究将为卵巢癌化疗的探索及研发提供依据。现关于卵巢癌铂类耐药的分子机制进行综述。关键词：卵巢癌；铂类化疗耐药性；分子机制D0I:10.3969/j.issn.1674-490X.2024.01.003中图分类号：R71Advances in molecular mechanisms of resistance to platinum chemotherapy in ovarian cancerLIU Ying2,LIANG Yijuan,XIE Dan,YAN Liwei,LIU Lu,WANG Weiming(1.Depertment of Gynecology,Affliated Hospital of Hebei University,Baoding 071000,China;2.School ofClinical Medicine of Hebei University,Baoding 071000,China)Abstract:Platinum drugs are one of the most effective chemotherapy drugs for ovarian cancer,and although theinitial response to platinum chemotherapy is as high as 80%,resistance is common.In most advanced patients,eventual relapse and death are caused by acquired resistance.Chemotherapy resistance of ovarian cancer is amajor obstacle affecting its therapeutic effect.However,the cause of chemotherapy resistance is unclear and themechanism is complex,which is a difficult and hot point in clinical and scientific research.Therefore,the studyof drug resistance mechanism of ovarian cancer will provide a basis for the exploration and development of chem-otherapy for ovarian cancer.This article reviews the molecular mechanism of platinum resistance in ovariancancer.Key words:ovarian cancer;platinum chemotherapy resistance;molecular mechanism文献标志码：A文章编号：16 7 4-49 0 X(2024)01-0018-09卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发病隐匿，早期症状不明显，诊断时大多处于该疾病的晚期，限制了其治疗的时效性导致其病死率高，因此有“沉默的杀手”之称。目前，卵巢癌一线治疗手段是在多学科合作的肿瘤细胞减灭术基础上加紫杉醇、铂等化疗药联合治疗2 。虽然患者初始治疗效果可观，但随着时间的推移，通常会对铂类化疗药产生获得性耐药，导致疾病复发，患者预收稿日期：2 0 2 3-0 9-0 5基金项目：河北省政府资助项目（ZF2024218）；河北大学医学学科培育项目（2 0 2 0 B06）第一作者：刘影（1993一），女，河南永城人，医师，在读硕士，主要从事妇科临床研究。通信作者：王伟明（197 7 一），女，河北定州人，副主任医师，副教授，硕士，硕士生导师，主要从事妇科临床研究。E-mail:rurenlong 18一第1期后差，晚期癌症患者的高病死率通常也是由于获得耐药性所致3。卵巢癌铂耐药是指经过以铂类为基础化疗后6 个月内肿瘤出现未控或复发，可分为真正的铂耐药和铂难治两类4-5。由于其对患者生存时间和质量的重大影响，提高患者对铂类化疗药的反应是临床医师与科研工作者一个重要的挑战。卵巢癌细胞化疗机制相当复杂，包括多药耐药性（multidrug resistance，M D R）、D NA 损伤修复、细胞代谢、氧化应激、细胞周期调节、癌症干细胞、免疫、调亡途径、自噬和异常信号通路。现就卵巢癌恶性肿瘤对铂类化疗耐药反应中分子机制展开综述。刘影等：卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展2024年1MDR与DNA损伤修复MDR基因是一种耐药表型，其中癌细胞同时对具有不同分子靶标的多种药物具有耐药性，并且没有明显的结构相似性，MDR与卵巢癌耐药的发生、发展密切相关，研究 显示，绝经后卵巢癌患者的ATP7B基因多态性与顺铂、紫杉醇治疗后的卵巢癌耐药相关。MDR1 编码的 P-糖蛋白可与许多具有不同功能、结构的药物相结合，并利用ATP将其转运至胞外，降低胞内药物浓度或使胞内药物浓度维持在较低水平，降低药物疗效，甚至失去抗肿瘤效果，导致多药耐药的发生7-8 。DNA是铂类抗癌药物的主要靶标，细胞识别和修复药物诱导的DNA损伤的能力会影响其对铂类化疗的敏感性或耐药性。铂类化疗发挥其细胞毒性作用的主要机制是形成DNA单加合物，这些单加合物通过与DNA交联的共价结合而进化，这些交联可以发生在同一DNA链上或相反的链上，产生链间交联，如果他们不被修复，就会阻止DNA合成和转录9-0 。单链DNA病变通过核苷酸切除修复，双链病变通过同源重组或非同源末端连接途径修复1。在核苷酸切除修复途径中，DNA 病变的部位被核酸切除修复交叉互补基因1（excision repair cross complementing group1，ERCC1）与着色性干皮病基因家族F（x e r o d e r ma p i g me n t o s u m g r o u p F，XPF）形成的异物二聚体ERCC1-XPF和着色性干皮病基因家族G（x e r o d e r ma p i g me n t o s u m g r o u p G，XPG）核酸内切酶切割以去除DNA病变。高ERCC1表达与上皮性卵巢癌的铂耐药性相关。错配修复基因的启动子甲基化也可以通过下调错配修复基因驱动的DNA损伤反应导致顺铂耐药。错配修复基因通路在DNA复制和重组过程中携带DNA修复，并特异性识别不匹配的碱基配对、插入和缺失12-13。在一项使用由错配修复蛋白启动子高甲基化引起的顺铂耐药和错配修复基因缺陷卵巢肿瘤异种移植物的研究中，用去甲基化剂2-脱氧-5-氮杂胞苷治疗被证明可以改善对顺铂和卡铂的反应14。在认识到 DNA 损伤修复途径一定程度上可能与卵巢癌治疗中的耐药性相关后，一些针对DNA修复途径如毛细血管扩张性共济失调症突变激酶（ataxia-telangiectasia mutated，A T M）、ATM和Rad3相关激酶（ATM and Rad3related，A T R）和DNA依赖激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）抑制剂的联合治疗方案，有望成为卵巢癌患者治疗的新选择152氧化应激细胞代谢诱导活性氧自由基（reactive oxygen species，RO S）产生，包括顺铂在内的多种化疗药物也会诱导肿瘤细胞中产生大量ROS，化疗的有效性取决于氧化应激的诱导，增加的ROS会导致氧化DNA损伤，导致基因组不稳定并促进细胞凋亡、衰老或自噬16 。为了承受氧化应激，细胞激活转录因子核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor2，NRF2），NRF2 是抗氧化反应性元件介导基因的主要调节因子。NRF2作为一种转录因子，通过直接激活含有抗氧化反应元件的靶基因或通过一19 一第1期上调下游基因间接激活发挥其生物学效应，包括化学抗性，例如，NRF2依赖性血红素加氧酶1活化与A549肺癌细胞的顺铂耐药有关17-8 。此外，许多ATP结合盒转运蛋白（如ABCB2、A BCC6、A BCC1、ABCC2、A BCC3、A BCC4和ABCG5）的NRF2依赖性激活也与化学耐药有关19。此外，研究2 0-2 1 显示，NRF2可以激活p62，进而上调耐药卵巢癌细胞的自噬，过表达的p62可以通过激活卵巢癌中的Keap3/NRF1信号来保护细胞免受维生素K3引起的氧化损伤，认为NRF2/p62途径可能是顺铂耐药机制，同时也是治疗靶点之一。目前，氧化应激药物的联合应用在临床前研究中处于重要热点，有望对卵巢癌耐药的治疗提供方案。除了NRF2外，线粒体动力学也有助于卵巢恶性肿瘤细胞的顺铂化学耐药性。线粒体动力学对各种细胞活动（如氧化应激、细胞调亡、线粒体自噬甚至能量消耗）有重要作用，同时对于维持线粒体的正常形状、数量和功能也很重要。线粒体动力学异常与肿瘤发生有关，过度的线粒体裂变诱导细胞内ROS产生，破坏线粒体膜电位，最终导致细胞损伤或死亡2-2 1。一项动物实验表明，DRP1和MFN2 介导的线粒体动力学有助于卵巢癌细胞顺铂耐药性的发展，并且还将提供通过靶向线粒体动力学预防卵巢癌化学耐药性的新策略2 6 。此外，线粒体是氧化还原活性的重要位点，与顺铂敏感性高级别浆液性卵巢癌细胞相比，顺铂抗性高级别浆液性卵巢癌细胞具有较低的线粒体含量和较低水平的线粒体ROS,从而诱导细胞死亡。化疗药物抗癌治疗的原理通常是通过破坏细胞核DNA破坏细胞完整性，从而诱导细胞死亡。此外，线粒体DNA类似于细胞核DNA，受顺铂的影响很大2 7 。因此，线粒体DNA损伤在顺铂处理的细胞中更明显。此外，ATP合成酶抑制剂寡霉素A可以阻断线粒体功能，并在顺铂治疗过程中阻止线粒体ROS 的诱导，从而减少顺铂诱导的细胞凋亡2 8 。医学研究与教育第41卷3药物内流/外排蛋白失调铂耐药性最常见的机制之一是药物内流和外排途径的失调，这些途径调节癌症细胞中铂类化学药物的转运。外排蛋白可以从细胞中去除各种药物。与耐药相关最显著的药物外排和膜转运蛋白是三磷酸腺苷结合盒（ATP-binding cassette，A BC）超家族，其中转运蛋白ABCB1、A BCC1和ABCG2与化学耐药有关2 9。铜转运蛋白1（coppertransporter 1，CT R-1）是一种参与铜稳态的跨膜内流转运蛋白，在铂盐的细胞内摄取中也起至关重要的作用。ABCB1是一种17 0 ku的单向膜结合糖蛋白，可降低卵巢癌细胞中铂类和紫杉烷类化疗药物的浓度。研究30 表明，ABCB1 在化疗耐药卵巢癌细胞中也过表达，特别是在顺铂治疗的细胞中。ABCC1不仅在药物转运中活跃，而且在谷胱甘肽和葡萄糖醛酸等共轭有机阴离子的转运中也有活性。ABCC1被认为可诱导炎症反应，并保护细胞免受氧化应激、异生素和内源性有毒代谢物的侵害31。此外，一项研究32 表明，在进行性卵巢癌患者未经治疗和顺铂/卡铂治疗的卵巢癌肿瘤样本中，ABCC1 mRNA升高，表明ABCC1可能参与内在和获得性耐药性。研究33 表明，小鼠细胞系中CTR-1敲除通过降低细胞内铂浓度导致铂耐药性；并且证实，通过上调顺铂耐药小细胞肺癌细胞系中CTR-1表达可以恢复铂的敏感性；同时还表明顺铂耐药性与高亲和力CTR-1表达降低有关；铜螯合剂通过增强高亲和力CTR-1表达使细胞对顺铂重新敏感。茶黄素-3,3-二加酸酯（theaflavin-3,3-digallate，T F3）是一种红茶多酚，通过降低谷胱甘肽水平和上调CTR-1水平增加顺铂的细胞内积累，可以增强卵巢癌细胞对顺铂的敏感性34。此外，铜转运蛋白2（copper transport-er2，C T R-2）也参与调节细胞铂水平。但其充当铂外排转运蛋白，较高的CTR-2表达与卵巢癌细胞系一2 0 一第1期中的铂耐药性有关3刘影等：卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展2024年4凋亡抑制途径调亡因为受到严格的遗传调控而被认为是一种“程序性”细胞死亡。在各种肿瘤中逃避程序性细胞死亡是他们的主要适应性改变和主要调节，其调控受损成为导致癌细胞耐药性产生的关键因素。细胞调亡通常通过两种机制，包括受体依赖性的外在途径、线粒体依赖的内在途径。化疗的有效性在很大程度上取决于卵巢癌细胞经历药物诱导的细胞调亡的能力。内在调亡途径主要参与蛋白为B细胞淋巴瘤-2（B-cellymphoma-2，Be l-2）家族与细胞凋亡蛋白抑制剂（inhibitor of apoptosis，IA P）家族30 。Bcl-2家族具有促调亡和抗调亡成员，促调亡的Bcl-2家族成员是Bax、Ba k、Bo k、Bi d、Bi m、Bi k、Bad、No x a 和Puma，而抗凋亡成员包括Bcl-2和Bcl-x137。他们通过阻断线粒体中细胞色素C的释放抑制细胞凋亡，细胞色素C的释放反过来激活半胱天冬酶-9，然后继续激活半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7。Bcl-2家族促调亡蛋白和抗调亡蛋白的平衡是促进铂类化疗敏感性的关键因素，一旦促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的平衡失调，则会引起铂类化疗药物耐药38 ，另外，针对Bcl-2家族的BH3分析和DBP测定在预测化疗药物的临床反应方面另辟蹊径37 。Villedieu 等39 在一项研究中得出了Bcl-2、Bc l-x l 的结构和功能同源物与卵巢癌耐药的类似证据，该研究表明，Bcl-xl保护顺铂耐药的SKOV3细胞免于凋亡，并使用 siRNA和顺铂治疗沉默Bcl-xl基因诱导细胞调亡。尽管Bcl-2超家族在细胞调亡途径中起重要作用，但IAP家族也有助于抑制细胞凋亡。IAP是抗调亡蛋白和泛素连接酶，与半胱天冬酶结合，导致抑制或降解。IAPs只有在不与第二线粒体衍生的半胱氨酸蛋白酶激活剂（second mitochondrial-derivedactivatorof caspase，SM A C）结合时才起作用，SMAC是一种抑制其作用机制的蛋白质，位于线粒体膜间间隙，可诱导细胞凋亡40 。SMAC已被证明与细胞色素C类似，可激活半胱天冬酶-9，引起下游信号级联反应以启动细胞凋亡。在耐药性卵巢癌中，IAP的表达水平高于SMAC，抑制SMAC的细胞调亡诱导活性，最终导致化学耐药41-42 。C外在细胞调亡途径也称为死亡受体途径，在细胞调亡的外在途径中，特异性配体诱导细胞内的级联事件，最终导致细胞调亡。属于肿瘤坏死因子家族的细胞表面受体相互作用介导，可以通过一系列的信号转导过程，将凋亡信号向细胞内部传递，从而导致细胞调亡的事件43。该通路是细胞外环境（如肿瘤微环境）与细胞内信号网络之间的连接，这些受体包括肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosisfactor receptor1，T NFR1）、Fa s 配体和肿瘤坏死因子相关的细胞调亡诱导配体（tumor necrosis factor-re-lated apoptosis-inducing ligand，T RA IL）受体TRAILR1及TRAILR2。通常，一旦配体与细胞表面的相应受体结合，就会发生受体的寡聚化，募集Fas 相关的死亡结构域蛋白，激活procaspase-8以及形成诱导死亡的沉默复合物，进而刺激信号传导以启动凋亡活性44。在卵巢癌中，这些受体可在铂类化疗药物治疗后相应的下调，但受体下降后导致耐药发生45肿瘤微环境肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的成分，主要包括细胞外基质、免疫细胞和一些可溶性分子，与肿瘤的发生、发展等有密切关系。对于复发性卵巢癌患者，可以激活免疫系统识别和攻击癌细胞以防止复发，因此，肿瘤微环境是复发和化疗耐药性的潜在因素45。研究3 表明，肿瘤相关巨噬细胞（tumor一 2 1一第1期associated macrophage，T A M）密度与卵巢癌患者的预后不良和治疗耐药性密切相关。用顺铂或卡铂处理的各种卵巢癌细胞系诱导巨噬细胞分化为M2样表型，然后会促进IL-10的产生和STAT3信号因子的激活增强，诱导巨噬细胞分化为M2样TAM3。免疫抑制性M2样TAM可以促肿瘤极化、影响促生存信号通路以及上调癌细胞中的多药耐药基因。此外，巨噬细胞是一个重要外泌体。M2样TAM分泌的外泌体被卵巢癌细胞有效内化，赋予其耐药性，主要是存在于外泌体中的miR-223激活了癌细胞中的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/A k t）途径，该途径促进细胞存活并抑制细胞凋亡46 。还有研究检测了与M1和M2巨噬细胞共培养的顺铂敏感性A2780和顺铂耐药A2780卵巢癌细胞系中与耐药性相关基因的测定，结果显示巨噬细胞独立于表型，可诱导ABCG2基因表达，该基因编码A2780细胞中参与耐药的蛋白质。卵巢癌细胞对药物敏感和耐药，使巨噬细胞极化为M2样表型47 。此外，近年来相关研究表明，肿瘤微环境中的其他组分，例如肿瘤相关性成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CA Fs）等在卵巢癌耐药中作用突出48 ，对卵巢癌耐药提供了新的研究方向。医学研究与教育第41卷6PI3K/Akt信号通路异常PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）信号传导是调节细胞周期、静止和增殖的重要细胞内途径。在卵巢癌中，在磷酸酶和张力同系物（phosphatase and tensin homolog，PT EN）、A k t l 和mTOR中发现了诱导PI3K/Akt/mTOR信号传导增强的各种体细胞突变。PI3K/Akt/mTOR信号的过度激活与癌症转移和化学耐药有关。研究49】显示，PI3K通过激活Akt/mTOR/p1S70K6信号传导调节卵巢癌的G1细胞周期和凋亡，抑制PI3K可以破坏卵巢癌细胞增殖并引发细胞死亡；激活的PI3K/Akt/mTOR信号触发的上皮-间充质转化和增强的癌症干细胞标志物表达参与上皮性卵巢癌的化学耐药。Fang 等50 通过动物实验指出，氯化镧通过灭活PI3K/Akt途径和减弱卵巢癌DNA修复调节铂类耐药性。因此，PI3K/Akt 信号通路的调节也是改善卵巢癌化疗耐药的重要途径。7其他可能机制7.1自噬自噬是一种自我保护机制，紧急反应时发生，但可能导致细胞死亡，正是这种自我保护能力，增加了癌细胞对化疗药物的抵抗力。自噬包括自噬体的形成和自溶酶体的后期阶段，主要包括自噬体和溶酶体的融合和自噬体内容物的降解51-2 。一方面，自噬保护细胞免受遗传毒性应激，以防止肿瘤发生和致癌转化。另一方面，自噬可以是癌细胞的生存策略，以克服化疗、放疗或其他治疗引起的压力。研究53 表明，顺铂可以通过泛素结合蛋白p62或HMGB1诱导卵巢癌细胞中的自噬。顺铂耐药卵巢癌细胞中的自噬通量是由顺铂引起的。目前，癌细胞中自噬的细胞保护功能被认为是一种潜在的化疗耐药机制。7.2DJ-1 蛋白DJ-1是一种高度保守的蛋白，分子量为2 0 ku，属于DJ-1/ThiJ/Pfp蛋白超家族，其基因位于1号染色体远端54。DJ-1也是一种多功能蛋白质，普遍表达并主要作为半胱氨酸蛋白酶起作用，其功能范围从氧化还原调节伴侣到转录共激活剂，在特殊的癌症环境中表现去糖化酶的功能。DJ-1参与许多生理和病理生理过程，如细胞凋亡、基因转录、氧化应激反应、细胞增殖和生长54-5。研究56-7 显示，一2 2 一第1期DJ-1在各种卵巢肿瘤组织中均有不同程度阳性表达，且 DJ-1与卵巢癌的发生、发展及预后均有密切联系。过往研究58 已经表明，DJ-1与多种癌症的发展密切相关，并且在某些情况下与癌症的耐药性有关。相关研究59 也提到，DJ-1可能参与卵巢癌铂类化疗耐药，但尚无更多相关研究证明，需要进一步完善相关研究。8总结刘影等：卵巢癌铂类化疗耐药的分子机制研究进展2024年近些年卵巢癌化疗耐药机制一定程度上取得了突破性进展，但患者的5年生存率仍未明显提升，其化疗耐药是影响疗效的重要因素。对于原发性耐药和获得性耐药患者，深人了解其耐药机制，从根本上解决问题是临床所迫切需求的。分子机制是一个多因素、多方面相互作用过程，单一机制不能完全解释卵巢癌细胞对治疗的抵抗力，是否存在其他分子机制参与耐药有待进一步深入研究。随着中国科学技术及综合国力的不断提升，相信未来卵巢癌耐药的具体机制将更加清晰，研发效果更加显著的抗肿瘤药物将会取得更大进展。参考文献：1 XU Y F,XUE N Y,ZHANG S M,et al.The value of contrast-enhanced ultrasonography in differential diagnosis of benignand malignant ovarian sex cord stromal tumorsJ.Gland Surg,2022,11(6):1086-1093.D0I:10.21037/gs-22-301.2ARMSTRONG D K,ALVAREZ R D,BAKKUM-GAMEZ J N,et al.Ovarian cancer,version 2.2020,NCCN clinical prac-tice guidelines in oncologyJ.J Natl Compr Canc Netw,2021,19(2):191-226.D0I:10.6004/jnccn.2021.0007.3NOWAK M,KLINK M.The role of tumor-associated macrophages in the progression and chemoresistance of ovarian cancerJ.Cells,2020,9(5):1299.D0I:10.3390/cells9051299.4DISIS M L,TAYLOR M H,KELLY K,et al.Efficacy and safety of avelumab for patients with recurrent or refractory 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