口溶膜类新药的开发与评价探讨.pdf

药事管理 作者简介:王璐女硕士主管药师研究方向:化学药品技术审评:.通信作者:王亚敏男硕士主任药师研究方向:化学药品技术审评:.口溶膜类新药的开发与评价探讨王璐胡延臣王亚敏(国家药品监督管理局药品审评中心北京)摘要:膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂口溶膜具有剂量准确、携带方便、可提高特定适应证人群患者依从性等特点 本文结合注册法规要求及近年来国内外口溶膜药物的开发和审评审批情况对口溶膜新药的开发立项、处方工艺、质量研究和控制等方面的评价进行了探讨 研究建议企业在立项开发时应全面评估合理选择申报策略和路径 处方工艺开发时根据剂型特点关注影响产品质量的关键因素并有针对性地进行质量研究和控制 希望通过本文能够指导现阶段口溶膜类新药产品的开发和评价助力有临床需求的、高质量的口溶膜类新药的获批上市关键词:口溶膜口腔速溶膜新药处方工艺质量控制开发与评价中图分类号:文献标志码:文章编号:():./.():.:年原国家食品药品监督管理总局发布了关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告(年第 号)提出新药的定义 国家药品监督管理局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告(年第 号)中明确化学药品注册分类中 类为境内外均未上市的创新药指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物且具有临床价值的药品 类为境内外均未上市的改良型新药具体是指在已知活性成分的基础上对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化且具有明显临床优势的药品 新药的开发中口溶膜类药物在特定疾病及人群方面具有一定优势可药学研究 .解决传统口服制剂(如片剂、丸剂、胶囊剂等)对于口服困难的患者以及需要服药但会产生抵抗情绪的患者(如精神疾病患者)的诸多不便因此愈发受到关注 本文对口溶膜类新药产品上市情况及开发立项建议、处方工艺开发、质量控制等方面进行探讨希望对此类产品的开发和评价提供借鉴需要注意的是并不是所有药物都适合开发成为口溶膜企业进行口溶膜类新药的开发立项时应对拟开发品种进行全面评估充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分确认是否符合创新药或改良型新药注册分类的相关要求降低注册风险 基本情况.口溶膜的定义和特点 中国药典 年版(四部)通则中膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂供口服或黏膜用 年 月 日国家药典委员会发布关于征求中国药典丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见进一步将膜剂进行分类 膜剂根据给药部位不同可分为口用膜、眼用膜、阴道膜等其中口用膜可分为口溶膜、口颊膜、舌下膜和口腔贴膜 此外草案增补口溶膜、口颊膜、舌下膜和口腔贴膜的定义 其中口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂口颊膜系指黏贴于口腔经黏膜吸收后起全身作用的膜剂舌下膜系指置于舌下能迅速溶化药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的膜剂口腔贴膜系指黏贴于口腔发挥局部作用的膜剂美国药典中的膜剂定义为置于口腔内的薄片可能含有一层或多层层中可含有原料药也可不含原料药 通常情况下这些薄膜通常是通过涂膜法制备各组分在薄膜中分散 膜剂按药物释放位置进行分类包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的口腔膜()通过近端黏膜吸收以避免首过代谢或胃肠道降解并快速起效的口颊膜()和舌下膜()欧洲药典口腔分散膜()通则中指出口腔分散膜是用于口腔内给药的固体口腔黏膜制剂它们在口腔内迅速分散以递送活性物质 口腔分散膜由单层或多层膜片组成口溶膜具有的优点包括:可制备成不同的尺寸和形状剂量准确几分钟内即可在口腔内快速释放和分解无须用水送服无须吞咽体积小、质量轻便于携带可通过掩味剂的加入改善药物本身的不良味道服用后在口腔中几乎无残留物部分疏水性药物可迅速分散和溶解可能提高生物利用度等口溶膜适用于需要快速起效的情况如突然发作的过敏或哮喘适用于需要改善患者依从性的情况如具有呕吐症状的吞咽困难患者以及需服药但会产生抵抗情绪的患者服用口溶膜适用于儿童其计量精准灵活、入口立即溶解可防止儿童吐药且可设计为不同的颜色和口味对儿童吸引力更大 然而口溶膜也存在其缺点和局限性包括:在口腔 值环境中不稳定的药物不适用不适宜大剂量药物易碎且必须防止进水需要特殊包装对黏膜有刺激作用的药物不适用等.口溶膜药物国内外上市产品及开发立项建议 年日本上市了第一个口溶膜处方药伏格列波糖口溶膜 年美国和欧洲分别上市第一个口溶膜处方药昂丹司琼口溶膜(和)年国家药品监督管理局批准了第一个口溶膜化学药品奥氮平口溶膜上市 目前全球已有多个口溶膜产品上市查询美国、欧洲、日本药品监管机构网站部分品种信息见表 表 国外已上市的部分口溶膜品产品上市地区药品名称活性成分规格适应证临床对照药美国 昂丹司琼、化疗及术后呕吐昂丹司琼口崩片 酮洛芬.风湿、类风湿关节炎、骨关节炎等酮洛芬片 利鲁唑 肌萎缩性脊髓侧索硬化症利鲁唑片 氯巴占、林戈综合征、儿童癫痫氯巴占片日本氯雷他定 过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹氯雷他定口崩片枸橼酸西地那非 、勃起功能障碍枸橼酸西地那非片 苯磺酸氨氯地平.、抗高血压苯磺酸氨氯地平口崩片塩酸塩 盐酸奥洛他定.、过敏性鼻炎、荨麻疹盐酸奥洛他定片塩酸塩 盐酸多奈哌齐、轻度或中度阿尔兹海默病盐酸多奈哌齐片酒石酸塩 酒石酸唑吡坦、失眠症、严重睡眠障碍等酒石酸唑吡坦片 伏格列波糖.、.糖尿病餐后高血糖伏格列波糖口崩片药学研究 .表 (续)上市地区药品名称活性成分规格适应证临床对照药欧盟 枸橼酸西地那非、勃起功能障碍枸橼酸西地那非口崩片 奥氮平、精神分裂症奥氮平口崩片 盐酸多奈哌齐、轻度或中度阿尔兹海默病盐酸多奈哌齐薄膜包衣片 苯甲酸利扎曲普坦、偏头痛发作的头痛期急性治疗苯甲酸利扎曲普坦口崩片 佐米曲坦.、中、重度偏头痛佐米曲坦口服分散片 利培酮.、精神分裂症利培酮薄膜包衣片 昂丹司琼、恶心、呕吐昂丹司琼口崩片 通过国家药品监督管理局网站查询统计了我国批准的口溶膜药物(见表)共 个批准文号按照注册分类统计其中 个为.类改良型新药占大多数按适应证统计其中 个为精神障碍疾病药物、个为生殖系统疾病药物、个为精神神经系统药物、个为呼吸系统疾病及抗过敏药物、个消化道及代谢药物 结合目前口溶膜类药品的审评情况以及对上述已上市品种的特点分析以下情形比较适宜开发口溶膜剂型 在精神分裂症等特定适应证中口溶膜可充分发挥其剂型特点 例如藏药是精神病患者依从性差的最常见表现 口溶膜具有口腔速溶性质融化后易于吞咽相比于已上市的口服剂型(如普通片、口崩片)具有更好的防藏药特性利于精神病患者藏药行为的控制对于提高患者依从性有益部分品种现有剂型有限或剂型存在缺陷口溶膜可发挥相应特定剂型特点 例如部分治疗哮喘、呕吐类产品仅有片剂、咀嚼片、颗粒剂上市口溶膜更利于吞咽具有更优的患者依从性 对于其他情形基于目前的审评认知和实践建议企业慎重开发 关于品种立题合理性建议开发前期与药品审评中心临床审评团队沟通表 国内批准上市的口溶膜药物批准文号/注册证号药品名称规格上市许可持有人注册分类批准日期适应证国药准字 盐酸美金刚口溶膜 齐鲁制药有限公司.国药准字 盐酸美金刚口溶膜 齐鲁制药有限公司.治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆国药准字 阿立哌唑口溶膜 齐鲁制药有限公司.国药准字 阿立哌唑口溶膜 齐鲁制药有限公司.用于治疗精神分裂症国药准字 昂丹司琼口溶膜 江苏恒瑞医药股份有限公司国药准字 昂丹司琼口溶膜 江苏恒瑞医药股份有限公司预防高致吐性化疗、中度致吐化疗、放疗和手术后恶心呕吐国药准字 他达拉非口溶膜.齐鲁制药有限公司原 国药准字 他达拉非口溶膜 齐鲁制药有限公司原 国药准字 他达拉非口溶膜 齐鲁制药有限公司原 治疗勃起功能障碍国药准字 孟鲁司特钠口溶膜 齐鲁制药有限公司.国药准字 孟鲁司特钠口溶膜 齐鲁制药有限公司.适用于 岁至 岁儿童哮喘的预防和长期治疗包括预防白天和夜间的哮喘症状阿司匹林敏感的哮喘症状以及预防运动诱发的支气管收缩 适用于 岁至 岁儿童季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎减轻过敏性鼻炎引起的症状国药准字 奥氮平口溶膜 齐鲁制药有限公司.国药准字 奥氮平口溶膜 齐鲁制药有限公司.精神分裂症、双相情感障碍的躁狂发作国药准字 奥氮平口溶膜 江苏豪森药业集团有限公司.国药准字 奥氮平口溶膜 江苏豪森药业集团有限公司.精神分裂症、双相情感障碍的躁狂发作 关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告中指出 类新药需具有明显临床优势 企药学研究 .业拟按照.类进行口溶膜产品开发立项时应对品种进行全面评估充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分确认是否符合.类注册分类相关要求 建议企业紧紧围绕临床需求及临床优势进行开发立项开发前期与药品审评中心做好沟通交流工作降低注册风险此外企业还应详细调研拟开发产品国内外上市情况及同品种的国内外注册进展应符合注册管理法规的相关要求并选择合理的申报路径 避免注册分类不符合要求无法受理或审批的情况发生 比如某口溶膜产品已在韩国、印度等国家上市如在国内按照.类进行申报则与现行注册分类中相关要求不符无法按.类改良型新药进行审评审批 口溶膜的开发及评价关注点.处方开发 典型的口溶膜处方通常包括:药物活性成分(/)、成膜材料(/)、增塑剂(/)必要时添加表面活性剂(适量)、甜味剂(/)、唾液刺激剂、填充剂、香精和色素等国内批准上市的产品处方中一般主要包括成膜材料(如羟丙甲纤维素)、增塑剂(如甘油、聚乙二醇)、矫味剂(如三氯蔗糖、香精)、着色剂等调研美国食品药品监督管理局()批准上市的口溶膜处方如表 所示 其中羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素为常用的成膜材料甘油、甘油单油酸酯为常用的增塑剂三氯蔗糖、香精为常用的矫味剂表 批准上市的口溶膜产品公开处方信息药品名称及商品名辅料组成奥氮 平口溶 膜 丁羟甲苯、碳酸钙、胶体二氧化硅、赤四糖醇、羟丙甲纤维素、甘草酸铵、薄荷香精、聚氧乙烯、碳酸氢钠、三氯蔗糖、二氧化钛、黄原胶氯巴占口溶膜 薄荷香精、柠檬酸、甘油单油酸酯、羟丙基纤维素、麦糖醇、苦味掩味剂、树莓香精、聚氧乙烯、水、磷酸氢二钠、三氯蔗糖利鲁 唑口溶 膜 黄、果糖、甘油、甘油单油酸酯、羟丙基纤维素、蜂蜜香精、柠檬香精、聚丙烯酸树脂、聚氧乙烯、多聚糖、三氯蔗糖、黄原胶、木糖醇酮洛芬口溶膜 羟丙基纤维素、三氯蔗糖、聚乙二醇、木糖醇、麦芽糊精、薄荷香精/肉桂香精、氢氧化钠、安赛蜜、磷酸氢二钠、蓝/红色、白色油墨 通过以上已上市产品处方的梳理可了解口溶膜产品处方的常规组成对研发和评价具有一定参考价值处方研究中需重点关注成膜材料和增塑剂的选择和用量、矫味剂种类和用量对口感的影响等 成膜材料是药物活性成分的载体是口溶膜处方中最重要的成分之一一般为亲水聚合物(如羟丙甲基纤维素等)成膜材料聚合物的种类和用量影响口溶膜的拉伸强度聚合物的分子量影响口溶膜的溶化时限 增塑剂可提高口溶膜的机械性能包括拉伸强度和延伸率常见的增塑剂有甘油、聚乙二醇()等 增塑剂的选择取决于其与聚合物的相容性和溶剂性质等 有研究表明处方中增塑剂与成膜材料的比例对口溶膜的机械性能(断裂伸长率、杨氏模量、折叠耐久性)、厚度、溶出度等关键质量属性产生显著影响 表面活性剂一般用于增强口溶膜的溶解度和润湿性使药物活性成分更快释放 甜味剂用于掩盖药物活性成分的难闻气味和苦味 唾液刺激剂可刺激唾液腺产生唾液帮助口溶膜快速分解 处方开发过程及临床试验期间应关注口感指标的收集与评价(尤其活性成分味道难以掩盖的品种)并根据需要优化处方对于用于儿童人群的口溶膜应特别关注辅料种类及用量在应用于儿童时的口感和安全性 儿童在不良感觉的耐受性方面有别于成人口感不佳所导致的不良用药行为风险也相应增高因此相比于成人用药儿童用药口感评价具有更强的临床意义与价值也逐渐成为该类药品临床价值综合评价的重要内容 由于儿童人群的特殊性辅料可能会对正在发育的器官产生不同程度的影响且成人与儿童之间、不同年龄的儿童之间可能具有不同的暴露量导致毒性反应可能不同 因此即使是已常规用于成人药品或在已获批儿童药品中使用的辅料仍然需要评估现有资料是否支持在拟定儿童人群中使用 应结合辅料的已有信息并参照相关指南进行儿童药品中辅料的安全性评估 如果支持该辅料用于拟定的儿童人群的资料不充足则需要进一步的安全性试验在处方开发时还需关注原料药粒度及晶型的研究尤其是难溶性药物 当药物活性成分在制剂中间体药液中呈混悬状态关注原料药粒度分布的控制以保证配液药液及成品含量均一性以及成品膜表面光滑平整 建议结合粒度对制剂特性(如性状外观、含量均匀性、溶出度)、生产工艺(如分散均药学研究 .匀性、存放稳定性)等的影响制定粒径控制策略除应对口溶膜的原辅料进行合理控制外还建议关注离型膜的材质和型号的选择、质控评估其对产品产生的影响.生产工艺及过程控制膜剂的制备工艺主要包括涂膜法、热熔挤出法、半固体溶剂浇铸法、固体分散挤压法和滚圆法等 其中涂膜法是目前商业化生产口溶膜较为普遍的方法涂膜法首先将成膜材料溶解于水或有机溶剂或两者的混合溶剂中形成具有一定黏度的透明状溶液 当药物活性成分为水溶性时应与成膜材料制成具有一定黏度的溶液当药物活性成分为水不溶或难溶时应将其粉碎并与成膜材料等混合均匀再将药物和其他辅料溶解或分散到上述溶液中真空脱气倒入涂膜机中涂膜真空干燥除去水分脱模后裁剪成所需规格即得 涂膜法是制备口溶膜常用的方法该方法制备工艺简单加工成本低易于使用工艺开发时应对参照 对生产工艺和工艺参数进行全面的筛选研究以加强对产品性能和工艺的理解建立工艺参数与制剂关键质量属性(如薄膜厚度、溶化时限、溶出度、水分、吸湿性、含量和含量均匀度、机械性能等)之间的关系并采取有效的过程控制措施 在采用涂膜法生产口溶膜时影响药品关键质量属性的高风险工艺步骤通常为配液、脱泡、涂布和干燥 配液工序建议关注对配料温度、加料顺序、混合参数的研究和控制 脱泡工序建议考虑胶液中的气泡残留对涂布工艺和产品质量的影响 涂布和干燥工序建议关注风量、干燥温度等参数的研究和控制尤其当药物活性成分在胶液中呈混悬状态时建议重点关注在工艺过程中产品的均一性包括胶液放置过程中的均一性、涂布过程中胶液的均一性等 此外关注生产过程中是否会出现离型膜换卷或涂布过程中设备停机等情形若存在则建议进行风险评估并提出相应的处理方式及其合理性依据涂膜法制备口溶膜生产过程中的制剂中间产品通常包括胶液、涂布干燥后药膜、裁切后药膜、内包后药膜等 应根据不同工艺的风险点针对性地开展过程控制、中间体控制 其中胶液中间体关注样品的性状、气泡、黏度、含量、微生物限度等涂布干燥后药膜关注样品的性状、片重、含量及含量均匀性、水分、机械性能等裁切后和内包后药膜关注样品的尺寸、片重差异、密封性、机械性能等在工艺开发过程中企业应认真分析生产规模放大对产品质量可能产生的影响结合拟定的商业生产规模合理选择临床试验用样品批量 建议商业化样品处方工艺、批量与关键临床试验样品保持一致不低于 万片.口溶膜的质量研究及评价关注点中国药典 年版(四部)膜剂通则中规定膜剂外观应完整光洁、厚度一致、色泽均匀、无明显气泡多剂量的膜剂分格压痕应均匀清晰并能按压痕撕开 除另有规定外膜剂应进行重量差异(凡进行含量均匀度检查的膜剂一般不再进行重量差异检查)、微生物限度(微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查应符合规定)的检查 国家药典委员会发布关于征求中国药典丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见中对膜剂在生产与贮藏期间的要求进行修订增加了口感、口腔黏膜刺激性、水分、机械性能、微生物限度、溶出度、含量均匀度及残留溶剂方面的要求 在口溶膜定义中还指出口溶膜应进行溶化时限检查对于难溶性原料药物制成的口溶膜还应进行溶出度检查美国药典膜剂通则中指出薄膜必须足够坚固在生产和包装过程中保持其完整性保障患者使用由于膜剂溶解迅速味道和口感是重要的考虑因素欧洲药典口腔分散膜通则中指出在生产口腔分散膜时应采取措施确保其具有适当的机械强度以免被损坏 除非另有理由或授权否则应进行合理的试验以证明活性物质的适当释放 综上除常规质量控制项目外根据膜剂的特点及关键质量属性建议重点关注评价口溶膜的水分、口感、溶化时限、溶出度以及机械性能水分:口溶膜中应含有适量的水分以保障口溶膜具有适宜的机械性能以免包装、运输过程中发生磨损或破碎口感:口溶膜应口感良好为了满足依从性需要建议在临床研究过程中关注给药方式(口腔放置位置、溶化时限等)、黏膜黏附性和刺激性、口腔局部不良反应、口感评价等溶化时限:现行中国药典膜剂通则项下并未规定溶化时限检查相关要求但溶化时限是口溶膜产品药学质量研究及控制中需关注的重要质量指标之一 审评工作中发现部分药品生产企业参考口崩片的检查方法和限度拟定口溶膜产品的相关方法和限度 如采用 水作为介质与口溶膜药物在口腔内的实际使用环境有较大差异 因此建议模拟口药学研究 .溶膜使用方法及口腔环境建立可行的溶化时限检查方法(少量溶剂)结合临床试验中在受试者口腔中的溶化时限及相关性考察为方法及限度提供合理性依据溶出度:口溶膜需要快速释放药物以确保活性药物成分在服用后可被吸收 在口溶膜开发的初期风险评估中溶出度通常是高风险质量属性应重点关注 在开展口溶膜溶出度方法开发时建议考虑口溶膜膜片质轻易漂浮等制剂特点关注溶出装置、溶出试验参数、取样时间点等选择的合理性建立合适的、具有一定区分能力的溶出度方法 证明溶出方法区分能力时可制备关键物料属性、关键处方组成、关键工艺参数发生变化(例如参数在设定值的变化)的样品提供不同样品溶出曲线对比数据 对于难溶性药物制备的口溶膜溶出方法建议对不同粒径的处方具有一定的区分能力机械性能:口溶膜产品机械性能的研究不容忽视机械性能在口溶膜药物的操作性、给药便利性和稳定性方面均有重要影响 建议根据口溶膜的临床使用场景和特点关注产品商业包装和运输装载方式进行模拟装载、运输、随身携带(可能涉及跌落、撞击、皱褶等情况)研究注意对可能产生的膜片碎裂等情况进行考察 口溶膜的机械性能的评价指标可参考但不限于:抗拉强度():是薄膜样品在某一点断裂时施加的最大应力计算方式为用断裂时施加的力除以薄膜的横截面积伸长率():当施加拉力时薄膜样品会拉伸产生形变 伸长率为薄膜伸长量占原来长度的百分率 薄膜伸长率一般随增塑剂含量的增加而增加抗撕裂性():撕裂薄膜所需的最大力记录为抗撕裂值(单位为牛顿或磅)杨氏模量():杨氏模量或弹性模量是衡量薄膜刚度的参数 表示为弹性变形区域的应力与应变之比耐折度():耐折度是通过将薄膜在同一位置反复折叠直至薄膜破裂来确定的薄膜折叠不断裂的次数计为耐折度值 耐折度可用于模拟临床实际使用、运输、贮藏过程对薄膜性能的影响 建议结合口溶膜生产工艺过程控制、稳定性过程中的机械性能研究结果合理拟定可接受标准并考虑是否订入质量标准 结语与展望化学药品注册分类中 类为境内外均未上市的改良型新药具体是指在已知活性成分的基础上对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化且具有明显临床优势的药品 口溶膜具有剂量准确、携带方便、患者依从性良好等特点在部分疾病及适应证人群治疗中口溶膜能很好解决其他剂型所带来的不便提高患者用药依从性 需要注意的是并不是所有药物都适合开发成为口溶膜 企业在立项开发时应全面评估适应证和剂型特点充分调研产品国内外上市情况充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分合理选择申报策略和路径 本文还重点探讨了口溶膜产品开发过程中的关注点和相关评价考虑在口溶膜处方工艺开发时应根据产品特点关注影响药品剂量准确性、药物快速释放、良好的口感、满足使用需求的机械强度等相关因素的评估和研究 在口溶膜质量控制中根据剂型特点注意水分、口感、溶化时限、溶出度、机械性能的研究尤其应关注溶化时限方法合理性以及溶出度方法具有一定的区分能力希望上述对口溶膜产品开发立项建议、处方工艺开发、质量研究和控制等方面的探讨能够指导现阶段对此类产品的开发和评价助力有临床需求的、高质量的口溶膜类新药的获批上市参考文献:国家药品监督管理局.化学药品注册分类改革工作方案的公告/.().:/./.国家药品监督管理局.化学药品注册分类及申报资料要求的通告/.().:/./.国家药典委员会.中华人民共和国药典 年版(四部).北京:中国医药科技出版社.国家药典委员会.征求中国药典丸剂和膜剂通则修订草案意见/.().:/./.:.():./.().:/././.().:/././.().:/./.(下转第 页)药学研究 .量发展的若干措施/.().:/./.国务院办公厅.国务院办公厅关于印发中医药振兴发展重大工程实施方案的通知/.().:/./.全国人民代表大会常务委员会.中华人民共和国药品管理法/.().:/./.国家药品监督管理局.中华人民共和国药品管理法实施条例/.().:/./.国家食品药品监督管理总局.药品经营许可证管理办法/.().:/./.国家药品监督管理局.国家药监局关于修订药品检查管理办法(试行)部分条款有关事宜的通知/.().:/./.国家食品药品监督管理总局.药品经营质量管理规范/.().:/./.王彦泽罗标张毅.安国市专营批发企业实施新修订 存在的问题及对策.中国药事():.张少兰.药品经营企业 实施中质量管理体系内审的应用与实践.中国药业():.海乐黄丹王丹等.湖南省 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