影像学和实验室检查对慢性乙肝患者肝硬化临床分期的价值.pdf

DOI：10.19893/ki.ydyxb.2023-0128第 22 卷第 1 期2024 年 3 月延安大学学报（医学科学版）Journal of Yanan University(Medical Science Edition)Vol.22 No.1Mar.2024影像学和实验室检查对慢性乙肝患者肝硬化临床分期的价值鲁景楠，温雅，任涛，王雷，呼甜，李建龙*（延安大学附属医院，陕西 延安 716000）摘要：目的通过分析影像学和实验室检查与慢性乙肝患者肝硬化临床分期的关系，探讨影像学和实验室检查对慢性乙肝患者肝硬化临床分期的价值。方法回顾性收集2018年10月至2021年9月就诊的慢性乙肝患者240例，分别按照两期分期法和Child-Pugh评分进行分组，比较在不同的分期方法下，瞬时弹性成像测量的肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）、磁共振磁敏感加权成像的肝肌信号强度比（liver to muscle ratio，LMR）、纤维化-4指数（fibrosis 4 score，FIB-4）、天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI）的组间差异，分析LSM、LMR、FIB-4、APRI与不同分期方法的相关性，并绘制LSM、LMR、FIB-4、APRI判断临床肝硬化与Child-Pugh评分B级、C级的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）。结果使用两期分期法进行分组和 Child-Pugh评分进行分组时，3组间的 LSM、LMR、FIB-4、APRI均存在显著差异（P0.05）。LSM、FIB-4、APRI 与不同的分期方法均具有显著的正相关性，LMR 与不同的分期方法均具有显著的负相关性（P0.05）。使用两期法进行分组时，LSM、LMR、FIB-4、APRI判断临床肝硬化的受试者工作特征曲线下面积（area under the ROC，AUROC）分别为0.805、0.587、0.789、0.704，差异均有统计学意义（P0.05）。使用Child-Pugh评分进行分组时，LSM、LMR、FIB-4、APRI判断Child-Pugh评分B级、C级的AUROC分别为0.924、0.691、0.921、0.940，差异均有统计学意义（P0.05）。结论影像学和实验室检查（LSM、LMR、FIB-4、APRI）与肝硬化临床分期密切相关，在诊断肝硬化临床分期中具有一定的价值，可以作为辅助检查帮助临床工作者更好地识别和诊断肝硬化的临床分期。关键词：慢性乙型肝炎；肝硬化；实验室检查；影像技术中图分类号：R575.2；R512.62 文献标识码：A 文章编号：1672-2639（2024）01-0071-06The value of imaging and laboratory examination in clinical staging of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis BLU Jingnan，WEN Ya，REN Tao，WANG Lei，HU Tian，LI Jianlong*（Affiliated Hospital of Yanan University，Yanan 716000，China）Abstract：Objective To explore the value of imaging and laboratory examination in clinical staging of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B by analyzing the relationship between imaging and laboratory examination and clinical staging of liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B.Methods 240 patients with chronic hepatitis B from October 2018 to September 2021 were divided into two groups according to two-stage method and Child-Pugh score.The differences of liver stiffness measurement（LSM），magnetic resonance liver to muscle ratio（LMR），fibrosis 4 score（FIB-4），aspartate aminotransferase to platelet ratio index（APRI）measured by transient elastography were compared under different staging methods.The correlation between LSM，LMR，FIB-4，APRI and different staging methods was analyzed，and the receiver operating characteristic curve（ROC）of LSM，LMR，FIB-4，APRI to judge clinical liver cirrhosis and Child-Pugh grade B and C was drawn.Results when grouped by 作者简介：鲁景楠（1996），男，河南南阳人，在读硕士研究生。研究方向：胸腹部影像诊断。通信作者：李建龙（1966），男，陕西延安人，主任医师，硕士生导师。研究方向：胸部影像诊断。E-mail：71第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期two-stage method and Child-Pugh score，there were significant differences in LSM，LMR，FIB-4 and APRI among the three groups（P0.05）.LSM，FIB-4，APRI had significant positive correlation with different staging methods，while LMR had significant negative correlation with different staging methods（P0.05）.When grouped by two-stage method，the area under the receiver operating characteristic curve（AUROC）of LSM，LMR，FIB-4 and APRI for judging clinical liver cirrhosis were 0.805，0.587，0.789 and 0.704，respectively，and the differences were statistically significant（P0.05）.When grouping with Child-Pugh score，the AUROC of LSM，LMR，FIB-4 and APRI according to Child-Pugh grade B and C were 0.924，0.691，0.921 and 0.940，respectively，and the differences were statistically significant（P0.05）.Conclusion The imaging and laboratory examinations（LSM，LMR，FIB-4，APRI）are closely related to the clinical stage of liver cirrhosis，and have certain value in the diagnosis of clinical stage of liver cirrhosis.It can be used as an auxiliary examination to help clinical workers better identify and diagnose the clinical stage of liver cirrhosis.Key words：Chronic hepatitis B；Liver cirrhosis；Laboratory examination；Imaging technique慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一个全球性的健康问题，全球大约有2.4亿至3.5亿人有慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染1。每年全球大约有88.7万人死于HBV感染相关疾病，其中肝硬化占30%，我国肝硬化患者中，由HBV感染所致者为77%2。肝硬化是一个动态发展的过程，不同的阶段有不同的临床表现和预后。两期分期法是临床最常用的分期方法，可分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化，代偿期肝硬化患者的死亡风险是普通人群的4.7倍，中位生存时间为12年；失代偿期肝硬化患者的死亡风险高达9.7倍以上，中位生存时间仅为2年3。Child-Pugh评分是根据患者分值可将肝功能分为A、B、C个等级，Child-Pugh A、B、C级患者年内发生肝病相关病死率分别为5、20、55。Child-Pugh评分可作为肝硬化患者预后评估较可靠的指标4。在近年的研究中发现，评估肝纤维化的无创检测手段有助于肝硬化的早期诊断。这些方法包括纤维化-4指数（fibrosis 4 score，FIB-4）、天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数（aspartate aminotransferase to platelet ratio，APRI）等基于实验室检查的指标以及基于影像技术的肝脏瞬时弹性成像和磁共振磁敏感加权成像的肝肌信号强度比（liver to muscle ratio，LMR）等方法5-6。本研究通过分析肝硬化临床分期与影像学及实验室检查的关系，了解影像学及实验室检查对于临床诊断肝硬化的价值，为临床进行肝硬化诊断和分期提供参考。1资料与方法1.1研究对象回顾性收集2018年10月至2021年9月在延安大学附属医院就诊的CHB患者。纳入标准：慢性乙型肝炎患者；年龄18岁。排除标准：其他原因或混合病因（慢性丙型和丁型肝炎病毒感染、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎等）；合并肝细胞癌。1.2肝硬化临床分期代偿期和失代偿期肝硬化的诊断参考 肝硬化诊治指南20194；Child-Pugh分级基于患者临床数据，包含肝性脑病、腹水、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间，A级为56分，B级为79分，C级为1015分。1.3血清学检测收集患者入院时的总胆红素（total bilirubin，T-Bil）、白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、血小板计数（platelet，PLT）。根据公式计算FIB-4和APRI。FIB-4=（年龄AST）/（PLTALT1/2）；APRI=（AST/AST 的 正 常 值 上 限）/PLT1007 。1.4超声瞬时弹性成像检查所有患者均使用AIXPLORER超声诊断仪进行检查。由一名经验丰富的操作医师进行检测。每个患者应至少成功地测量10次，用中位数代表肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）8。1.5MRI检查所有患者的磁共振成像检查都在3.0 T联影磁共振扫描仪上进行。在PACS系统中测量肝脏磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）信号强度，在肝脏 SWI 序列同一层面的肝左叶内外段、肝右叶前后段分别绘制一个感兴趣区（ROI，约72影像学和实验室检查对慢性乙肝患者肝硬化临床分期的价值120 mm2），避开血管、胆管和伪影，取四个ROI的平均值作为最终结果。同层面测量右侧竖脊肌的值，计算肝肌比（LMR）=SWIliver/SWI竖脊肌（测量示例图见图1）。1.6统计分析使用SPSS26.0及R软件（4.2.3）进行统计学分析。定量资料如正态分布以（x s）表示，非正态分布以M（Q1，Q3）表示。采用单因素方差分析及非参数检验进行多组比较。采用Spearman相关系数分析肝硬化临床分期与影像学及实验室检查的关系。使用受试者工作特征曲线分析影像学及实验室检查判断肝硬化临床分期的价值。2结果2.1患者的临床资料共纳入患者240例，其中男性154例，女性86例。使用两期分期法进行分组时，无肝硬化患者81例，肝硬化代偿期患者 77 例，肝硬化失代偿期患者82例，3组间年龄、T-Bil、ALB、PT、PLT、LSM、LMR、FIB-4、APRI存在显著差异（P0.05）。使用Child-Pugh评分进行分组时，A级有209例，B级有24例，C级有 7例，3组间 T-Bil、ALB、PT、ALT、AST、PLT、LSM、LMR、FIB-4、APRI存在显著差异（P0.05，表1，表2，图1）。2.2不同分期方法下LSM、LMR、FIB-4、APRI的组间比较使用两期分期法进行分组：在无肝硬化与肝硬化代偿期进行组间比较时，LSM、FIB-4、APRI存在显著差异（P0.05）；在无肝硬化与肝硬化失代偿期进行组间比较时，LSM、LMR、FIB-4、APRI均存在显著差异（P0.05）；在肝硬化代偿期与肝硬化失代偿期进行组间比较时，LSM、FIB-4、APRI存在显著差异（P0.05），LMR差异不显著（表3）。使用Child-Pugh评分进行分组：在A级与B级进行比较时，LSM、FIB-4、APRI存在显著差异（P0.05）；在A级与C级进行组间比较时，LSM、LMR、FIB-4、APRI均存在显著差异（P0.05）；在 B级与 C级进行组间比较时，LSM、LMR、FIB-4、APRI均无显著差异（表3）。2.3LSM、LMR、FIB-4、APRI与不同分期方法的相关性分析在使用两期分期法进行分组时，LSM（r=0.551，P0.05）、FIB-4（r=0.606，P0.05）、APRI（r=0.430，P0.05）与肝硬化代偿期和肝硬化失代偿期存在显著的正相关性，LMR（r=-0.186，P0.05）存在显著的负相关性。使用 Child-Pugh 评分进行分组时，LSM（r=0.495，P0.05）、FIB-4（r=0.489，P0.05）、APRI（r=0.512，P0.05）与Child-Pugh评分之间存在显著的正相关性，LMR（r=-0.231，P0.05）存在显著的负相关性（表4）。2.4LSM、LMR、FIB-4、APRI 判断临床肝硬化与Child-Pugh评分B级C级的价值绘制LSM、LMR、FIB-4、APRI判断临床肝硬化表1使用两期分期法时患者的临床资料特征 x s，M（Q1，Q3）观察项目年龄（岁）T-Bil（mol/L）ALB（g/L）PT（s）ALT（U/L）AST（U/L）PLT（109/L）LSM（kPa）LMRFIB-4APRI肝硬化代偿期与失代偿期无肝硬化（n=81）44.3411.3212.1（9.1，16.0）42.0（39.4，44.3）11.3（10.7，11.6）26.5（17.0，45.8）25.0（19.0，37.8）181.5（151.0，222.5）5.35（4.23，6.80）0.86（0.75，0.92）1.27（0.87，1.70）0.37（0.26，0.53）肝硬化代偿期（n=77）49.2711.0413.2（10.6，16.5）41.7（39.3，44.4）11.5（11.0，12.3）29.0（19.0，46.0）25.0（22.0，35.0）149.0（105.0，195.0）7.70（5.60，11.90）0.83（0.69，0.91）1.84（1.25，2.59）0.45（0.31，0.85）肝硬化失代偿期（n=82）53.109.4816.7（12.9，26.3）37.7（34.2，41.2）12.7（11.8，13.8）24.0（17.0，35.6）29.0（22.5，40.0）81.0（51.5，122.5）11.90（8.0，20.80）0.79（0.67，0.86）4.19（2.43，7.35）0.96（0.54，1.71）P0.0010.0010.0010.0010.2310.1220.0010.0010.0140.0010.001注：T-Bil：总胆红素；ALB：白蛋白；PT：凝血酶原时间；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；PLT：血小板计数；LSM：瞬时弹性成像肝脏硬度；LMR：肝肌比；APRI：天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数。73第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期与Child-Pugh评分B级C级的受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）。使用两期法进行分组（赋值：单纯慢性乙型肝炎=0，肝硬化代偿期及肝硬化失代偿期=1）：LSM、LMR、FIB-4、APRI判断临床肝硬化的受试者工作特征曲线下面积（area under the ROC，AUROC）分别为0.805、0.587、0.789、0.704；使用Child-Pugh评分进行分组（赋值：Child-Pugh A 级=0，Child-Pugh B 级 和 C 级=1）：LSM、LMR、FIB-4、APRI判断Child-Pugh评分B级、C级的AUROC分别为0.924、0.691、0.921、0.940。LSM、LMR、FIB-4、APRI均可显著辨别临床肝硬化与Child-Pugh评分B级C级（P均0.05，表5、图2）。3讨论CHB为我国常见传染病之一，是公共卫生事业所面临的一大难题，其发病缓慢，病程长，容易复发。尽管乙肝疫苗在国内广泛普及，CHB发生率降低，但是该病仍然是危害人民群众身体健康与生命安全的重大疾病。随着病情进展，广泛的肝细胞变性坏死，结缔组织增生，可逐渐发展为肝硬化、肝功能失代偿等，继而发生多种严重的并发症，导致患者死亡2。两期分期法和Child-Pugh评分是临床常用的分期方法，不同的阶段代表着不同的预后，及时且准确识别慢性乙肝患者的临床分期，对患者的治疗和预后预测至关重要9。本文旨在分析影像学及实验室检查与临床肝硬化分期的关系，为临床进行肝硬化诊断和分期提供参考。瞬时弹性成像测量的LSM作为无创检查已被国内外指南广泛推荐用于评估肝纤维化和肝硬化2。Wang等10研究发现，在相同病理纤维化分级下，观察到CHB的LSM随着肝脏炎症的严重程度而逐渐增加。中国纤维化指南推荐，在胆红素正常、ALT5正常值上限（ULN）的CHB患者中，LSM7.4 kPa排在同一层面的肝左叶内外段、肝右叶前后段绘制 4个圆形感兴趣区，计算肝脏的平均SWI值（SWIliver）。同层面测量右侧竖脊肌的值，计算肝肌比（LMR）=SWIliver/SWI竖脊肌。a：1例慢性乙型肝炎患者，男性22岁，LMR为0.81；b：1例慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，男性58岁，LMR为0.53。图1LMR测量示例图表2使用Child-Pugh评分时患者的临床资料特征 x s，M（Q1，Q3）观察项目年龄T-Bil（mol/L）ALB（g/L）PT（s）ALT（U/L）AST（U/L）PLT（109/L）LSM（kPa）LMRFIB-4APRIchild-pugh评分A级（n=209）48.7911.1913.0（9.7，16.7）41.2（38.6，44.2）11.5（11.0，12.2）25.0（17.0，40.0）25.0（20.0，35.0）151.0（106.5，196.5）6.70（5.20，9.85）0.83（0.71，0.91）1.74（1.10，2.66）0.43（0.31，0.83）B级（n=24）50.9611.4926.3（14.5，37.8）32.9（30.9，34.3）14.2（13.4，14.8）35.0（22.5，51.5）44.0（32.0，70.8）53.0（39.8，71.0）20.05（16.00，25.25）0.77（0.66，0.86）7.64（4.44，14.20）2.75（1.21，4.26）C级（n=7）45.5710.4157.0（32.9，76.1）25.8（21.3，27.9）16.9（14.6，21.9）99.0（22.0，182.0）109.0（24.0，220.0）66.0（22.0，94.0）34.8（21.30，42.20）0.62（0.53，0.65）10.55（6.39，12.45）4.89（2.00，5.85）P0.5170.0010.0010.0010.0060.0010.0010.0010.0010.0010.001注：T-Bil：总胆红素；ALB：白蛋白；PT：凝血酶原时间；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；PLT：血小板计数；LSM：瞬时弹性成像肝脏硬度；LMR：肝肌比；APRI：天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数。74影像学和实验室检查对慢性乙肝患者肝硬化临床分期的价值除进展期肝纤维化；胆红素、ALT正常的CHB患者LSM6.0 kPa 排除进展期肝纤维化5。在本研究中，按照两期分期法进行肝硬化分期时，无肝硬化的LSM的中位数为5.35（4.23，6.80），与指南基本相符。Balassy等6指出，SWI肝脏与肌肉比率（LMR）与肝纤维化分级的增加相关。此外，磁敏感加权成像（SWI）下肝肌比（LMR）具有鉴别健康对照与慢性纤维化的价值11。在本研究中，按照两期分期法和Child-Pugh评分进行分期时，LMR随着分期的严重程度而呈现降低的趋势，在相关性分析中，LMR与两种分期方法均具有相关性。血清学标志物在常规临床中具有简单、易得和便宜的特点，目前已被临床广泛应用，APRI和FIB-4是世界卫生组织指南推荐在资源有限的情况下诊断肝硬化的工具12。本研究结果表明，LSM、FIB-4、APRI均能显著区分无肝硬化、肝硬化代偿期和肝硬化失代偿期以及Child-Pugh评分的A级与B级、A级与C级，LMR则只能区分无肝硬化和肝硬化失代偿期及 Child-Pugh 评分的 A 级与 C 级，说明 LSM、LMR、FIB-4、APRI能够在一定程度上反映临床肝硬化的程度。相关性分析发现，不管是使用两期分期法进行分组时，还是使用 Child-Pugh 评分进行分组时，LSM、LMR、FIB-4、APRI 均与其表现出良好的相关性（P 均0.05），说明临床肝硬化分期和 LSM、LMR、FIB-4、APRI具有密切关系。在判断是否为肝硬化时，LSM、LMR、FIB-4、APRI的AUROC分别为0.805、0.587、0.789、0.704，均能显著区分（P均0.05），其中 LSM 的 AUROC 最高；在判断 Child-PughA 级与B级、C级时，LSM、LMR、FIB-4、APRI的 AUROC 分别为 0.924、0.691、0.921、0.940，均能显著区分（P均0.05），说明 LSM、LMR、FIB-4、APRI 在判断是否为临床肝硬化与Child-Pugh评分B级和C级中具有较高的准确性。本研究的局限性：本研究为单中心回顾性研图2LSM、LMR、FIB-4、APRI判断临床肝硬化（A）与Child-Pugh评分B级C级（B）的ROC曲线表5LSM、LMR、FIB-4、APRI判断临床肝硬化与Child-Pugh评分B级C级的AUROC观察项目无肝硬化vs肝硬化child-pughA级vs B级C级LSM（kPa）AUC0.8050.924P0.050.05LMRAUC0.5870.691P0.050.05FIB-4AUC0.7980.921P0.050.05APRIAUC0.7040.940P0.050.05表4LSM、LMR、FIB-4、APRI与不同分期方法的相关性分析观察项目肝硬化代偿期与失代偿期Child-Pugh评分LSM（kPa）r0.5510.495P0.050.05LMRr-0.186-0.231P0.050.05FIB-4r0.6060.489P0.050.05APRIr0.4300.512P0.050.05表3不同分期方法下LSM、LMR、FIB-4、APRI的组间比较观察项目LSM（kPa）LMRFIB-4APRI肝硬化代偿期与失代偿期无肝硬化vs肝硬化代偿期0.0011.0000.0010.092无肝硬化vs肝硬化失代偿期0.0010.0130.0010.001肝硬化代偿期vs肝硬化失代偿期0.0010.1760.0010.001Child-Pugh评分A级vs B级0.0010.1330.0010.001A级vs C级0.0010.0010.0010.001B级vs C级1.0000.0581.0001.00075第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期究，需进一步行前瞻性多中心研究探讨影像学和实验室检查在临床肝硬化分期中的价值。其次，Child-Pugh评分C级的样本量较小，研究结果可能存在偏差，今后应该扩大样本量。综上所述，影像学和实验室检查（LSM、LMR、FIB-4、APRI）与肝硬化临床分期密切相关，在诊断肝硬化临床分期中具有一定的价值，可以作为辅助检查帮助临床工作者更好地识别和诊断肝硬化的临床分期。参考文献：1 MACLACHLAN J H，COWIE B C.Hepatitis B virus epidemiologyJ.Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine，2015，5（5）：a0214102 中华医学会，中华医学会杂志社，中华医学会全科医学分会，等.慢性乙型肝炎基层诊疗指南（2020年）J.中华全科医师杂志，2021，20（2）：137-149.3 王宇，王民，张冠华，等肝硬化的诊断、分期及治疗原则 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