血清Asprosin水平与老年2型糖尿病肾病的相关性分析.pdf

医学分子生物学杂志,2024,21(2):124-128 J Med Mol Biol,2024,21(2):124-128DOI:10.3870/j.issn.1672-8009.2024.02.005资助项目:2021 年度江苏省老年健康科研项目(No.LD2021023),徐州市科技项目(No.KC16SH078)通讯作者:卢海龙(电话:[phone],E-mail:V)This work was supported by grants from the 2021 Jiangsu Province Elderly Health Research Project(No.LD2021023),Xuzhou City Science and Tech-nology Project(No.KC16SH078)Corresponding author:LU Hailong(Tel:[phone],E-mail:V)血清 Asprosin 水平与老年 2 型糖尿病肾病的相关性分析刘田1,范静静2,陈梦楠1,郭梦圆1,卢海龙1徐州医科大学附属医院1老年医学科,2内分泌科 江苏省徐州市,221000【摘要】目的 分析血清白脂素(Asprosin)水平与老年 2 型糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的相关性,为临床上寻找新的 DN 早期标志物提供线索。方法 选取2021 年8 月至2022 年3 月徐州医科大学附属医院收治的老年 2 型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者 183 例纳入研究,根据患者是否合并 DN,将其分为单纯 T2DM 组(85 例)及合并 DN 组(98 例)。另选取体检健康者50 例纳入对照组,检测各组血清 Asprosin 水平,分析 Asprosin 对早期 DN 的诊断效能。结果与对照组比较,T2DM 组及合并 DN 组 As-prosin 水平明显较高 (1.15 0.23)、(1.64 0.41)、(2.45 0.52)ng/mL,且合并 DN 组高于 T2DM 组(P0.05);Asprosin 与 BUN、Cr、UA、HbA1c、FINS、HOMA-IR、UAER 均呈正相关(P0.05);Aspros-in、HbA1c 及 UAER 是影响 DN 发生的危险因素(P0.05);Asprosin 联合 UAER 诊断 DN 的曲线下面积为0.879(95%CI:0.813 0.974,P 0.05),诊断特异度为84.19%,敏感度为94.57%。结论 老年 DN患者血清 Asprosin 水平表达较高,可能是 T2DM 患者合并肾病的早期诊断标志物。【关键词】2 型糖尿病;白脂素;糖尿病肾病;标志物【中图分类号】R587.1Correlation Analysis of Serum Asprosin Levels and Elderly Patientswith Type 2 Diabetic NephropathyLIU Tian1,FAN Jingjing2,CHEN Mengnan1,GUO Mengyuan1,LU Hailong11Department of Geriatrics,2Department of Endocrine,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical Uni-versity,Xuzhou,Jiangsu,221000,China【Abstract】ObjectiveTo analyze the correlation between serum Asprosin levels and elderlytype 2 diabetic nephropathy(DN)to provide clues for the search of new early indicators of DN inclinical practice.Methods A total of 183 patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)admittedto our hospital from August 2021 to March 2022 were included for this study.According to whetherthe patients have DN or not,the patients were divided into 2 groups:the T2DM group alone(85cases)and the combined DN group(98 cases).Another 50 healthy patients were selected for thecontrol group.The serum Asposin levels in each group was detected and the diagnostic efficacy of As-posin in early DN was analyzed.ResultsAsprosin levels were significantly higher in the T2DMgroup (1.64 0.41)ng/mL and the combined DN group (2.45 0.52)ng/mL whencompared with that in the control group (1.15 0.23 ng/mL,and Asprosin level in the com-bined DN group was higher than that in the T2DM group(P0.05).Asprosin level was positivelycorrelated with the values of BUN,Cr,UA,HbA1c,FINS,HOMA-IR,UAER(P 0.05).The level of Asprosin,HbA1c and UAR were risk factors affecting the occurrence of DN(P 0.05).The area under the curve for the diagnosis of DN by Asprosin combined with UAER was0.879(95%CI:0.813-0.974,P 0.05),the diagnostic specificity was 84.19%,and thesensitivity was 94.57%.ConclusionElderly DN patients exhibit higher expression of serum As-prosin levels,which may serve as an early diagnostic indicator for the presence of diabetic nephrop-athy in elderly type 2 diabetes patients.【Key words】type 2 diabetes;Asprosin;diabetic nephropathy;biomarker临床中,糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)为糖尿病常见的慢性并发症,其多见于 2 型糖尿病(diabetesmellitus type 2,T2DM)患者,临床主要表现为微量白蛋白尿、微血管病变等1。临床资料表明,DN 发病较为隐匿,无特异性临床症状,DN 是影响 T2DM 患者死亡的危险因素,其主要由微血管病变引发,该类患者临床症状主要表现为尿白蛋白持续升高,肾功能下降,若患者得不到及时而有效的治疗,可能诱发终末期肾衰竭2。目前,临床对 DN 的发病机制尚未完全明确,因此,探寻 DN 早期诊断的特异性标记物尤为重要。临床研究显示,尿白蛋白排泄率(urinary albuminexcretion rate,UAER)、肌酐等指标可用于 DN 的临床诊断,但该诊断指标相对滞后,且易受肾损伤程度、饮食等影响3。寻找新的早期诊断标志物不仅可以辅助 DN 的诊断,更重要是可以作为潜在的早期预测指标,在 T2DM 患者尚未进展为糖尿病肾病时给予及时的干预,避免更严重的并发症。白脂素(Asprosin)为新近发现的一种脂肪因子,其与机体的脂代谢、血糖、胰岛素抵抗等有关4。有文献报道,Asprosin 与 T2DM 患者内脏脂肪代谢有关,可能成为 T2DM 临床诊疗及并发症预防的评价指标5。但目前临床对 Asprosin 与老年患者 DN的关系研究较少,因此,本研究对近年收治的T2DM 患者进行研究,旨在探讨 Asprosin 与老年DN 的相关性,现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2021 年 8 月至 2022 年 3 月我院收治的183 例 T2DM 患者纳入研究,根据患者是否合并DN,将患者分为单纯 T2DM 组(85 例)及合并DN 组(98 例)。纳入标准:均符合中国 T2DM防治指南6:有 T2DM 症状,且空腹静脉血糖(FPG)7.0 mmol/L,或随机静脉血糖11.1mmol/L,或 75 g 葡萄糖负荷后 2 h 静脉血糖11.1 mmol/L,UAER20 g/min;合并 DN 患者:UAER 为 20 200 g/min,尿白蛋白/肌酐为 30 300 mg/g。初次确诊病例;年龄60 岁。排除标准:合并恶性肿瘤、急性感染性疾病、糖尿病急性并发症、自身免疫性疾病;合并肝功能严重受损或慢性肝炎等。另选取 50 例体检健康者纳入对照组。本研究经医院伦理学委员会审批,且入组患者均知情同意。1.2 方法分别采集空腹静脉血样本 10 mL,其中,取 5mL 经离心处理(3 000 r/min,5 min)后,将血清样本保存于-80 冰箱中待检。应用 ELISA 法检测血清 Asprosin 水平,严格按照试剂盒说明操作,试剂盒购自江苏菲亚生物公司。应用日本奥林巴斯7600 型生化分析仪检测血清尿素氮(blood urea ni-trogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、尿酸(uricacid,UA)水平。另5 mL 应用日本东曹 HLC-723 G8型全自动糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平,应用美国雅培 ARCHITECT i2000 SR 型全自动免疫分析仪检测空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)水平,根据公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖 FINS/22.5。收集各组 24 h 尿液标本,经离心处理后,采用免疫散射法测定 UAER 水平。1.3 统计学分析采用 SPSS22.0 软件统计分析,计量资料以“x s”表示,两组比较用 t 检验,多组比较用方差分析,两两比较用 SNK 法;计数资料以“%”表示并用 2检验,相关性分析采用 Pearson 法,采用Logistic 法分析影响早期 DN 发生的影响因素,采用 ROC 曲线分析 Asprosin 对早期 DN 的诊断效能,P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 血清 Asprosin 水平及实验室生化指标比较各 组Asprosin、BUN、Cr、UA、HbA1c、FINS、HOMA-IR、UAER 比较差显著(P 0.05);与对照组比较,T2DM 组及合并 DN 组 Asprosin、BUN、Cr、UA、HbA1c、FINS、HOMA-IR、UAER明显较高(P0.05);与 T2DM 组比较,合并 DN组 Asprosin、BUN、Cr、UA、HbA1c、FINS、HO-MA-IR、UAER 明显较高(P 0.05)(表 1)。2.3 血清 Asprosin 与实验室生化指标的相关性分析由 Pearson 分析结果可知,Asprosin 与 BUN、Cr、UA、HbA1c、FINS、HOMA-IR、UAER 均 呈正相关(P0.05)(表 2)。2.4 Logistic 回归分析以 Asprosin、BUN、Cr、UA、HbA1c、FINS、HOMA-IR、UAER 为自变量,以并发 DN 为因变量,Logistic 回归分析显示,Asprosin、HbA1c 及 UAER是影响 DN 发生的危险因素(P0.05)(表3)。521医学分子生物学杂志,2024,21(2):124-128 J Med Mol Biol,2024,21(2):124-1282.5 ROC 曲线分析由 ROC 曲线可知,Asprosin 联合 UAER 诊断DN 的特异度和敏感度最高(P 0.05)(表 4,图 1)。表 1 血清 Asprosin 水平及实验室生化指标比较评价指标T2DM 组(85 例)合并 DN 组(98 例)对照组(50 例)FP年龄(岁)69.3 6.568.2 5.868.3 6.40.3260.619性别(男/女)43/4247/5127/230.4910.782BMI(kg/m2)24.17 3.3423.76 2.9524.22 3.540.5370.421收缩压(mmHg)120.68 17.47121.35 10.78119.45 12.560.2890.803舒张压(mmHg)78.46 6.2179.22 6.5679.13 5.790.4670.523Asprosin(ng/mL)1.63 0.45a2.47 0.57ab1.17 0.283.7050.003BUN(mmol/L)5.95 0.75a7.38 0.89ab4.71 0.622.5460.021Cr(mol/L)64.11 10.57a86.23 16.54ab65.23 8.094.0970.001UA(mol/L)330.57 21.48a404.22 35.67ab292.46 18.123.0320.015HbA 1c(%)6.91 0.89a9.73 2.36ab4.94 0.935.1840.001FINS(mU/L)10.52 1.36a15.91 2.58ab8.82 1.294.3650.001HOMA-IR4.64 0.82a6.45 1.75ab2.28 0.573.3080.007UAER(g/min)15.52 2.64a64.85 27.36ab7.78 1.3121.8090.001 与对照组比较,aP0.05;与 T2DM 组比较,bP0.05。表 2 血清 Asprosin 与实验室生化指标的相关性分析项目BUNCrUAHbA 1cFINSHOMA-IRUAERr0.6070.6450.5840.7230.7810.8060.714P0.0320.0010.0390.0010.0010.0010.001表 3 Logistic 回归分析自变量回归系数标准误Wald 值A 值95%CIP 值Asprosin1.2190.4525.0263.2591.618 7.0350.001BUN0.3090.1870.1290.7350.141 0.3030.971Cr0.1840.4310.8710.2130.210 0.5400.103UA0.2370.6250.4520.2890.173 0.3840.516HbA1c0.0550.4883.8711.9131.290 5.3400.009FINS0.1910.4090.3570.5740.150 0.4820.615HOMA-IR0.6070.3530.2940.1360.147 0.7450.809UAER0.9130.7144.1962.0131.370 6.5210.001表 4 ROC 曲线分析AUC特异度(%)敏感度(%)95%CIP 值Asprosin0.75678.6389.350.721 0.904 0.05UAER0.81681.0591.230.792 0.935 0.05Asprosin 联合 UAER0.87984.1994.570.813 0.974 0.05图 1 ROC 曲线图3 讨论Asprosin 为新近发现的一种脂肪因子,其进入循环系统后可在下丘脑神经元、肝细胞、骨骼肌组织、胰岛 细胞中发挥升糖的功能,其可通过血脑屏障抑制神经元,促进食欲,导致体重、脂肪增加,从而影响脂代谢7;其还可通过肝细胞信号通路调控肝糖水平,肝脏吸收进入循环血液的 Asprosin 后,通过肝细胞 G 蛋白-cAMP-PKA 通路释放葡萄糖8。国外学者研究报道,Asprosin 水平与甲状腺功能减退和亢进有关9。另有学者研究报道,血清 Aspros-in 水平的升高可能是诊断和确定冠状动脉疾病严重程度的标记物10。虽然临床对 Asprosin 的研究已涉及多种疾病,但目前临床对 Asprosin 与 DN 的关621刘田,等.血清 Asprosin 水平与老年 2 型糖尿病肾病的相关性分析系研究报道较少。本研究发现,与对照组比较,T2DM 组及合并DN 组 Asprosin 水平明显较高,且合并 DN 组高于T2DM 组,结果提示,Asprosin 在合并 DN 患者血清中表达较高,由于临床 DN 患者血管内皮功能受损,我们推测,Asprosin 水平升高可能引起血管内皮细胞受损,导致胰岛素抵抗加剧,从而促进 DN 的发展。有学者研究报道,血清 Asprosin 水平随糖尿病肾病的进展而增加,Asprosin 高表达与 T2DM 合并DN 的发生风险有关11。另有学者报道,T2DM 患者血清中 Asprosin 水平升高,其表达水平与肾小球滤过率、UAER 密切相关,提示 Asprosin 与早期 DN相关12。由以上研究我们推测,临床可通过监测T2DM 患者血清 Asprosin 表达水平,下调其表达水平以改善 DN 患者的症状。本研究显示,Asprosin 与 BUN、Cr、UA、HbA1c、FINS、HOMA-IR、UAER 均呈正相关。结果提示,As-prosin 与 DN 患者肾功能相关指标密切相关,Aspros-in水平越高,患者并发 DN 的可能性越大。有研究报道,慢性肾脏病患者血清中 Asprosin 表达较高,其与肾小球滤过率呈负相关13。既往研究报道,T2DM 患者血清 Asprosin水平与 UAER 独立相关,提示 Asprosin 可能在 DN 的发病机制中发挥重要作用14。进一步采用 Logistic 回归分析法,我们发现,Asprosin、HbA1c 及 UAER 是影响早期 DN 发生的危险因素。结 果 提 示,血 清 Asprosin 水 平 不 仅 与T2DM 患者肾功能损伤程度有关,还可用于预测早期 DN 的发生风险。张校康等15研究发现,通过监测血清 Asprosin 水平对评估 DN 患者病情及诊疗效果有积极作用。通过 ROC 曲线分析发现,Asprosin 联合 UAER诊断 DN 的特异度和敏感度均较高。吴勇等16研究发现,Asprosin 有望成为糖尿病合并 DN 早期诊断及干预治疗的潜在靶点。因此,我们推测 Asprosin可能成为早期 DN 诊断的评价指标。动物实验研究显示,Asprosin可诱导大鼠成肌细胞出现内质网应激反应,从而降低蛋白激酶 B 磷酸化水平,进而抑制肌细胞 mRNA 水平的表达,诱发内质网应激反应17。另有研究报道,内质网应激与 DN 密切相关,T2DM 介导的内质网应激反应对肾小管上皮细胞、肾小管内皮细胞、肾小球系膜细胞及肾小球足细胞均有损伤,可造成患者肾功能损害或肾脏疾病进展18。但 Asprosin 对肾功能损伤的具体作用机制仍需进一步研究。虽然我们的研究发现 Asprosin 与早期 DN 的发生密切相关,但由于我们检测 Asprosin 是时间点相对较后,处于 2 型糖尿病进展为糖尿病肾病后的状态,后续还需要通过更大规模的跟踪研究分析普通2 型糖尿病的血清 Asprosin 与其糖尿病结局的相关性,探究血清 Asprosin 是否可以作为糖尿病肾病的早期诊断标志物。综上所述,DN 患者血清 Asprosin 水平表达较高,其可能对 DN 的临床诊断及病情评估有重要作用。血清 Asprosin 水平可能是 T2DM 患者合并肾病的早期诊断标志物,受限与本研究采集的 DN 样本处于进展期,后续需更多的研究在尚未进展至 DN的患者中评价 Asprosin 水平,分析 Asprosin 与后续的 DN 结局的相关性,确定 Asprosin 作为 DN 早期预测标志物的可能性。参考文献1 冯松涛,王彬,刘必成.糖尿病肾病新型生物标志物的研究现状和展望J.中华医学杂志,2021,101(10):691-694.2ESMAT A,ALIREZA S,ELAHEH A,et al.Comparisonbetween biomarkers of kidney injury,inflammation,andoxidative stress in patients with diabetic nephropathy andtype 2 diabetes mellitusJ.Iran J Kidney Dis,2021,14(1):31-35.3 SARHAN A,WAHBA E N,ELSHARKAWY A,et al.Role of magnetic resonance diffusion weighted imaging indiagnosis of diabetic nephropathy in children living withtype 1 diabetes mellitus J.J Pediatric EndocrinolMetab,2021,34(12):1585-1591.4 YARYARI A M,MAZDEH M,MOHAMMADI M,et al.E-valuation of serum levels of asprosin and other metabolicprofiles in patients with idiopathic tonic-clonic generalizedepilepsy on treatment with valproic acidJ.Euro J ClinPharmacol,2022,78(3):393-403.5 王晓艳,魏枫,王玮,等.血清 Asprosin,Spexin 水平与 2型糖尿病并内脏型肥胖的相关性研究J.中国全科医学,2021,24(36):4623-4627.6 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组.中国糖尿病肾脏病防治指南(2021 年版)J.中华糖尿病杂志,2021,13(8):762-784.7 HU Y,XU Y,ZHENG Y,et al.Increased plasma asprosinlevels in patients with drug-naive anorexia nervosaJ.Eat Weight Disord,2021,26(1):313-321.8 刘禹彤,潘佳秋,戈红雨,孙赫聪.新诊断 2 型糖尿病患者血清 asprosin 水平与胰岛素抵抗的相关性研究J.微量元素与健康研究,2020,37(6):8-10.9MOGULKOC R,DASDELEN D,BALTACI SB,et al.Theeffect of thyroid dysfunction and treatment on adropin,as-prosin and preptin levels in ratsJ.Horm Mol Biol ClinInvestig,2020,42(1):37-42.10 GVEN C,KAFADAR H.Evaluation of plasma asprosinconcentration in patients with coronary artery diseaseJ.Braz J Cardiovasc Surg,2022,37(4):493-500.11 WANG R,LIN P,SUN H,et al.Increased serum asprosinis correlated with diabetic nephropathy J.DiabetolMetab Syndr,2021,13(1):51.721医学分子生物学杂志,2024,21(2):124-128 J Med Mol Biol,2024,21(2):124-12812 ZHANG H,HU W,ZHANG G.Circulating asprosin levelsare increased in patients with type 2 diabetes and associ-ated with early-stage diabetic kidney diseaseJ.Int UrolNephrol,2020,52(8):1517-1522.13 TULEAB S,AWAD M M,ISMAIL M A.Study the associ-ation of asprosin and dickkopf-3 with KIM-1,NTpro-BNP,GDF-15 and CPP among male iraqi with chronic kidneydiseaseJ.System Rev Pharmacy,2020,11(6):10-17.14 DENG X,ZHAO L,GUO C,et al.Higher serum asprosinlevel is associated with urinary albumin excretion and re-nal function in type 2 diabetesJ.Diabetes,Metab SyndrObes,2020,13:4341-4351.15 张校康,李秉哲,李宝新,等.糖尿病肾病患者血清Adropin 蛋白水平变化及与肾功能和糖代谢指标的相关性分析J.微循环学杂志,2020,30(4):17-20,25.16 吴勇,林伟平,李斯毅,等.糖尿病肾病患者血清白脂素水平与肾功能和糖代谢指标的相关性研究J.中华肥胖与代谢病电子杂志,2021,2(1):104-107.17 ZHANG L,CHEN C,ZHOU N,et al.Circulating asprosinconcentrations are increased in type 2 diabetes mellitusand independently associated with fasting glucose and tri-glycerideJ.Clin Chim Acta,2019,489:183-188.18 金童,陈铖.内质网应激及其在糖尿病肾病中的作用机制J.生物技术进展,2021,11(1):40-46.(2023-11-08 收稿)821刘田,等.血清 Asprosin 水平与老年 2 型糖尿病肾病的相关性分析