肠道菌群与焦虑发病机制的研究.pdf

DOI：10.19893/ki.ydyxb.2023-0291第 22 卷第 1 期2024 年 3 月延安大学学报（医学科学版）Journal of Yanan University(Medical Science Edition)Vol.22 No.1Mar.2024肠道菌群与焦虑发病机制的研究高慧1，王青燕1，梁家兴1，景赟杭2，杨彦玲1*（1.延安大学医学院，陕西 延安 716000；2.延安大学附属医院，陕西 延安 716000）摘要：焦虑是一种常见的精神障碍性疾病，发病机制尚未明确。肠道菌群的紊乱与焦虑的发生密切相关，可成为治疗焦虑等精神疾病的潜在靶点。肠道菌群可以通过炎症反应、迷走神经、下丘脑-垂体-肾上腺轴及肠道菌群代谢物等途径影响焦虑情绪的发生发展。因此，本文结合国内外研究进展，就肠道菌群对焦虑的作用机制及其对焦虑的调控作用进行综述，以期为焦虑的深入研究提供新的思路。关键词：肠道菌群；焦虑；微生物-肠-脑轴中图分类号：R749.72 文献标识码：A 文章编号：1672-2639（2024）01-0108-05焦虑是一种临床上常见的精神障碍性疾病，大约有 15%20%的人在其一生中经历焦虑，为患者家庭以及社会带来严重的经济负担1。然而，焦虑的发病机制尚未明确。研究2发现，肠道菌群的紊乱和焦虑的发生密切相关。因此，本文综述了肠道菌群对焦虑的作用机制及其对焦虑的调控作用，为治疗焦虑的深入研究提供新的思路。1肠道菌群与焦虑的相互作用肠道菌群是指存在于人类消化道中与宿主共生的正常微生物，其数量与哺乳动物细菌群的比例大约是 10 1，而其基因组数量约为人体基因组的150 倍3-4。肠道菌群是肠-脑轴内的关键调节因子，调节神经递质及其前体的产生，并且可以分泌和上调参与神经肽和肠道激素释放的必需蛋白质和代谢物1。此外，迷走神经和脊髓传入通路介导肠道菌群和中枢神经系统之间的神经通讯，肠道菌群通过细胞因子诱导调节从肠道到大脑的免疫信号传导5。微生物群-肠-脑轴是微生物群和大脑之间复杂的双向信号系统，在宿主生理、体内平衡、发育和代谢中起着重要作用6。具体而言，肠道菌群可以通过一系列不同的途径与大脑双向连接，引起大脑的生理变化并影响情绪和行为。1.1焦虑后肠道菌群的特征焦虑情绪与肠道菌群的丰度及组成密切相关，它会改变胃肠道功能，导致宿主正常肠道菌群发生变化。在健康人群中，拟杆菌门（Bacteroidetes）与厚壁菌门（Firmicutes）占肠道菌群总量的90%以上，其他菌门丰度占比较小，不同微生物群之间保持相对的动态平衡，从而维持肠道正常功能7。Yuan等8评估62例健康个体和49例焦虑共病抑郁患者肠道菌群改变，与健康个体相比，焦虑或抑郁患者的粪便微生物群落丰度和多样性显著降低，拟杆菌门和厚壁菌门的比例发生改变。相似的研究结果在动物实验中也被证实9，在门水平上，焦虑小鼠厚壁菌与拟杆菌的比例增加；在科水平上，拟杆菌科（Bacteroidaceae）、双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）、肠杆菌科（Enterobacteriaceae）以及丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）的丰度较高；在属的水平上，异位拟杆菌属（Parabacteroides distasonis）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）和梭菌属（Clostridium）的相对丰度降低，毛螺菌属（Lachnospira）的相对丰度升高10。这些研究在表明焦虑个体的肠道菌群与健康个体的差异的现象时，也为肠道菌群在焦虑发生发展过程中的变化提供了证据。1.2肠道菌群的改变对焦虑的影响焦虑情绪可以影响肠道菌群的多样性和稳定基金项目：榆林市第一医院横向课题（YAU202301791）；延安大学研究生教育创新项目（YCX2023112）。作者简介：高 慧（1999），女，陕西延安人，在读硕士研究生。研究方向：神经损伤的修复与再生。通信作者：杨彦玲（1972），女，陕西子长人，硕士，教授。研究方向：神经损伤的修复与再生。E-mail：。108肠道菌群与焦虑发病机制的研究性，反之，肠道菌群的改变也可以影响焦虑的发生。研究11-12表明，某些抗抑郁药，如氟西汀、度洛西汀和地昔帕明都有抗菌作用，这类药物治疗焦虑抑郁的病理生理机制可能不仅是通过重塑大脑生物化学结构，还可能通过调节肠道菌群来改善焦虑症状。研究13显示，用益生菌鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）靶向肠-脑轴，可降低前额叶皮层和杏仁核中-氨基丁酸的表达，降低血浆中皮质酮水平，从而防止焦虑样行为。在另一项研究14中，补充益生元导致微生物群落发生改变，细菌总数增加，降低了应激诱导的下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）活化和皮质酮的表达水平，提高了海马中脑源性神经营养因子和前额叶皮层5-羟色胺的水平，达到防止焦虑行为的作用。此外，在暴露于亚慢性和轻度社会挫败应激的青春期雄性C57BL/6小鼠模型中15，使用热杀灭的瑞士乳杆菌（Lactobacillus helveticus），可改善参与伏隔核中神经元分化和发育以及信号转导的基因，从而减少抑郁和焦虑样行为。Bercilk等16使用葡聚糖硫酸钠诱导小鼠结肠炎，小鼠表现出焦虑样行为，移植双歧杆菌后，焦虑样行为明显减少。因此，肠道菌群在情绪调节和情绪处理中的作用可能与焦虑的发生相关。2肠道菌群调控焦虑的机制关于肠道菌群与焦虑之间相互影响的结果表明，肠道菌群与宿主焦虑的发生存在某些潜在联系。然而，微生物介导的情绪和神经过程机制仍有待阐明，肠道菌群如何调节精神类疾病的发生发展目前研究仍处于起步阶段，很可能有多种平行机制在起作用。因此，进一步明确肠道菌群的调控机制，从而更多地发现肠道菌群在焦虑等精神类疾病中的生理作用有重要意义。肠道菌群主要通过以下几种方式影响焦虑情绪的发生发展（图1）。2.1炎症反应越来越多的证据表明炎症与压力相关的情绪障碍之间存在双向关系17。肠道内的肠上皮细胞具有先天免疫受体，可释放趋化因子和细胞因子，影响局部免疫细胞感知微生物刺激从而参与免疫应答的协调18。研究19发现，B细胞和T细胞缺陷小鼠不仅有认知缺陷，而且表现出焦虑和抑郁。Wong等10的研究发现，焦虑小鼠肠道内的双歧杆菌属、苏黎世杆菌属（Turicibacter）、梭菌属与对照组相比分别减少了4.6%、3.4%、和0.7%，而螺旋体科的相对丰度增加了0.3%，其中双歧杆菌属是抑制炎症的属，它的显著减少说明了炎症在焦虑中的重要作用。Yao等20采用90 d乙醇暴露小鼠模型，发现肠图 1肠道菌群调控焦虑的机制109第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期道菌群的生态失调导致循环中的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和炎性细胞因子增加，从而激活海马体中的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3（nod-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体，导致神经炎症和抑郁样行为。此外，肠道中的细菌不仅能缓解神经炎症反应，还能通过增加细胞因子和趋化因子的产生来影响HPA轴。2.2下丘脑-垂体-肾上腺轴HPA轴是肠-脑轴最重要的组成部分之一，该系统通过刺激肾上腺释放皮质醇，影响肠道稳态以响应各种刺激21，为压力刺激提供主要的生理反应22。情绪和生理应激会增加全身促炎细胞因子水平，从而通过触发下丘脑室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）来刺激 HPA 轴23。CRH 水平升高会激活垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH导致皮质醇从肾上腺皮质释放。皮质醇水平过高会破坏肠道通透性，导致肠漏和内毒素血症，同时革兰氏阴性细菌细胞壁释放的免疫原性LPS增加24。LPS水平升高使得HPA过度激活，刺激肠道炎症和神经变性，从而产生焦虑情绪25。HPA轴中的激素还在负反馈回路中起作用，皮质醇通过向下丘脑和垂体发出信号来降低自身分泌，以减少CRH和ACTH的合成。2.3迷走神经迷走神经由80%的传入纤维和20%的传出纤维组成，是副交感神经系统的主要组成部分。迷走神经与胃肠道相互交流26-27，将信息传递到中枢神经系统，进而激活大脑神经元。研究28发现，当小鼠感染亚临床剂量的空肠弯曲杆菌（Campylobacter jejuni）时，它们通过激活孤立道细胞核中的神经元，开始表现出更多的焦虑样行为。在行迷走神经切断术的研究中29，鼠李糖乳杆菌对减轻应激引起的焦虑和抑郁的有益作用被阻断。Wang等30进一步揭示了迷走神经的重要作用，抑郁小鼠的粪便微生物群移植引起抑郁行为，但当迷走神经被切断时，这种影响不再存在。膈下迷走神经切断消除了LPS诱 导 的 抑 郁 样 行 为 以 及 小 鼠 副 拟 杆 菌（Paraneneneba Bacteroides）、毛囊、丹毒和肠球菌（Enterococcus）的变化31。因此，肠道菌群可以激活迷走神经从而发挥调控焦虑情绪的作用。2.4肠道菌群代谢物短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）是目前研究最深入和最广泛的肠道菌群代谢物，可以调节大脑情绪、认知和行为。SCFA主要由丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐组成，能够穿过血脑屏障32，可以通过诱导神经递质等神经活性化合物的合成来发酵多糖33。研究发现它们在神经和精神疾病中发挥作用，例如焦虑和抑郁34以及阿尔茨海默氏症痴呆35。SCFA可以通过影响小胶质细胞的形态和功能来影响神经炎症，从而潜在地影响精神疾病的情绪、认知和病理生理学36-37；SCFA与结肠细胞上受体相互作用，通过诱导肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽1和直肠黏膜酪肽（peptide tyrosine tyrosine，PYY）等胃肠激素38，促进经体循环或迷走神经途径间接向大脑发出信号，影响外周神经通讯并作用于中枢从而影响情绪39；SCFA还可以激活游离脂肪酸受体或抑制组蛋白去乙酰化酶，与肠上皮细胞以及包括单核细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞局部相互作用，影响肠黏膜免疫和屏障功能37。总之，SCFA与这些肠-脑通路的相互作用可以直接或间接地调节与神经功能以及和情绪相关的过程。3总结与展望肠道菌群在肠-脑轴相互作用中的作用已基本得到认可40，越来越多的研究关注于微生态制剂、抗生素、粪便移植等治疗，研究强调了肠道菌群可能参与一系列疾病，以及它对中枢神经系统水平的行为和情绪的影响，部分显示出较好的疗效，但大样本、高质量的临床研究尚少，仍有待进一步探索。然而，尽管最近的机制见解为未来的研究提供了一个研究方向，但仍然缺乏对其相互作用的深入理解，需要进一步研究。除了将微生物组作为治疗靶点之外，我们还需要更加努力地挖掘其代谢物用于特定药物研究，或者考虑根据每个人不同的肠道菌群状态制定个性化的饮食结构。参考文献：1 SIMPSON C A，DIAZ-ARTECHE C，ELIBY D，et alThe gut microbiota in anxiety and depression-A systematic review J Clinical Psychology Review，2021，83：1019432 王青燕，高慧，何盟泽，等.肠道菌群影响脊髓损伤后焦虑情绪的研究进展 J.微生物学通报，2023，50（12）：5563-5573.3 高慧，贾宁，梁家兴，等肠道菌群在脊髓损伤后胃肠道炎症反应中的研究进展 J 微生物学通报，2023，50（2）：709-7184 MIYAUCHI E，SHIMOKAWA C，STEIMLE A，et alThe 110肠道菌群与焦虑发病机制的研究impact of the gut microbiome on extra-intestinal autoimmune diseases J.Nature Reviews Immunology，2023，23：9-235 BREIT S，KUPFERBERG A，ROGLER G，et alVagus nerve as modulator of the brain-gut axis in psychiatric and inflammatory disorders J Frontiers in Psychiatry，2018，9：446 CLAUDINO DOS SANTOS J C，LIMA M P P，BRITO G A C，et alRole of enteric glia and microbiota-gut-brain axis in parkinson disease pathogenesisJ Ageing Research Reviews，2023，84：1018127 LACH G，SCHELLEKENS H，DINAN T G，et alAnxiety，depression，and the microbiome：A role for gut peptides J Neurotherapeutics，2018，15（1）：36-598 YUAN X M，CHEN B Q，DUAN Z L，et alDepression and anxiety in patients with active ulcerative colitis：Crosstalk of gut microbiota，metabolomics and proteomics J.Gut Microbes，2021，13（1）：19877799 FANG Y，ZHANG J D，ZHU S W，et al Berberine ameliorates ovariectomy-induced anxiety-like behaviors by enrichment in equol generating gut microbiota J Pharmacological Research，2021，165：10543910 WONG M L，INSERRA A，LEWIS M D，et alInflammasome signaling affects anxiety-and depressive-like behavior and gut microbiome compositionJ.Molecular Psychiatry，2016，21（6）：797-80511 LUKI I，GETSELTER D，ZIV O，et alAntidepressants affect gut microbiota and Ruminococcus flavefaciens is able to abolish their effects on depressive-like behaviorJTranslational Psychiatry，2019，9：13312 刘莉基于菌-肠-脑轴的肠肽与焦虑抑郁关系的研究进展J中华全科医学，2022，20（8）：1388-1391+139913 SONALI S，RAY B，AHMED TOUSIF H，et alMechanistic insights into the link between gut dysbiosis and major depression：An extensive reviewJ Cells，2022，11（8）：136214 BUROKAS A，ARBOLEYA S，MOLONEY R D，et alTargeting the microbiota-gut-brain axis：Prebiotics have anxiolytic and antidepressant-like effects and reverse the impact of chronic stress in mice J Biological Psychiatry，2017，82（7）：472-48715 MAEHATA H，KOBAYASHI Y，MITSUYAMA E，et alHeat-killed Lactobacillus helveticus strain MCC1848 confers resilience to anxiety or depression-like symptoms caused by subchronic social defeat stress in miceJ Bioscience，Biotechnology，and Biochemistry，2019，83（7）：1239-124716 BERCIK P，VERDU E F，FOSTER J A，et al Chronic gastrointestinal inflammation induces anxiety-like behavior and alters central nervous system biochemistry in mice J Gastroenterology，2010，139（6）：2102-2112.e117 PEIRCE J M，ALVIA KThe role of inflammation and the gut microbiome in depression and anxiety J Journal of Neuroscience Research，2019，97（10）：1223-124118 GOTO YEpithelial cells as a transmitter of signals from commensal bacteria and host immune cells J Frontiers in Immunology，2019，10：205719 SMITH C J，EMGE J R，BERZINS K，et al Probiotics normalize the gut-brain-microbiota axis in immunodeficient mice J American Journal of PhysiologyGastrointestinal and Liver Physiology，2014，307（8）：G793-G80220 YAO H，ZHANG D L，YU H，et al Gut microbiota regulates chronic ethanol exposure-induced depressive-like behavior through hippocampal NLRP3-mediated neuroinflammationJ.Molecular Psychiatry，2023，28：919-93021 YUAN B，LU X J，WU Q Gut microbiota and acute central nervous system injury：A new target for therapeutic interventionJ Frontiers in Immunology，2021，12：80079622 GUO Y X，CHEN X F，GONG P，et alAdvances in the mechanisms of polysaccharides in alleviating depression and its complicationsJ Phytomedicine：International Journal of Phytotherapy and Phytopharmacology，2023，109：15456623 SWAAB D F，BAO A M，LUCASSEN P J The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration J Ageing Research Reviews，2005，4（2）：141-19424 LIU R T，ROWAN-NASH A D，SHEEHAN A E，et alReductions in anti-inflammatory gut bacteria are associated with depression in a sample of young adultsJBrain，Behavior，and Immunity，2020，88：308-32425 SUDO N，CHIDA Y，AIBA Y J，et alPostnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in miceJ The Journal of Physiology，2004，558（Pt 1）：263-27526 BESECKER E M，BLANKE E N，DEITER G M，et alGastric vagal afferent neuropathy following experimental spinal cord injuryJ Experimental Neurology，2020，323：11309227 BROWNING K N，TRAVAGLI R ACharacterization of the in vitro effects of 5-hydroxytryptamine（5-HT）on identified neurones of the rat dorsal motor nucleus of the vagus（DMV）J British Journal of Pharmacology，1999，128（6）：1307-131528 GOEHLER L E，GAYKEMA R P A，OPITZ N，et alActiva111第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期tion in vagal afferents and central autonomic pathways：Early responses to intestinal infection with Campylobacter jejuni J.Brain，Behavior，and Immunity，2005，19（4）：334-34429 LIU Y P，SANDERSON D，MIAN M F，et alLoss of vagal integrity disrupts immune components of the microbiota-gut-brain axis and inhibits the effect of Lactobacillus rhamnosus on behavior and the corticosterone stress responseJNeuropharmacology，2021，195：10868230 WANG S M，ISHIMA T，ZHANG J C，et alIngestion of Lactobacillus intestinalis and Lactobacillus reuteri causes depression-and anhedonia-like phenotypes in antibiotic-treated mice via the vagus nerve J Journal of Neuroinflammation，2020，17（1）：24131 ZHANG J C，MA L，CHANG L J，et alA key role of the subdiaphragmatic vagus nerve in the depression-like phenotype and abnormal composition of gut microbiota in mice after lipopolysaccharide administration J.Translational Psychiatry，2020，10：18632 HALL D A，VOIGT R M，CANTU-JUNGLES T M，et alAn open label，non-randomized study assessing a prebiotic fiber intervention in a small cohort of Parkinsons disease participants J Nature Communications，2023，14：92633 SEETHALER B，NGUYEN N K，BASRAI M，et alShort-chain fatty acids are key mediators of the favorable effects of the Mediterranean diet on intestinal barrier integrity：Data from the randomized controlled LIBRE trial J The American Journal of Clinical Nutrition，2022，116（4）：928-94234 RAMAN M，VISHNUBHOTLA R，RAMAY H R，et alIsha yoga practices，vegan diet，and participation in Samyama meditation retreat：Impact on the gut microbiome&metabolome-anon-randomized trialJBMC Complementary Medicine and Therapies，2023，23（1）：10735 ARRONA CARDOZA P，SPILLANE M B，MORALES MARROQUIN EAlzheimers disease and gut microbiota：Does trimethylamine N-oxide（TMAO）play a role？JNutrition Reviews，2022，80（2）：271-28136 SINGHAL G，BAUNE B T Microglia：An interface between the loss of neuroplasticity and depressionJFrontiers in Cellular Neuroscience，2017，11：27037 JACH M E，SEREFKO A，SZOPA A，et alThe role of probiotics and their metabolites in the treatment of depression J Molecules，2023，28（7）：321338 KIM RPsychobiotics：Are they the future intervention for managing depression and anxiety？A literature review J Explore，2023，19（5）：669-68039 LIMA-OJEDA J M，RUPPRECHT R，BAGHAI T CGut microbiota and depression：Pathophysiology of depression：Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and microbiota-gut-brain axisJ Der Nervenarzt，2020，91（12）：1108-111440 LIU L S，HUH J R，SHAH KMicrobiota and the gut-brain-axis：Implications for new therapeutic design in the CNS J EBioMedicine，2022，77：103908收稿日期 2023-11-25；责任编辑 刘敏丽112