2型糖尿病性认知功能障碍脑结构MRI成像研究进展.pdf

DOI：10.19893/ki.ydyxb.2023-0292第 22 卷第 1 期2024 年 3 月延安大学学报（医学科学版）Journal of Yanan University(Medical Science Edition)Vol.22 No.1Mar.20242型糖尿病性认知功能障碍脑结构MRI成像研究进展景赟杭1，2，郭瑞2，常轲2，高慧1，梁家兴1，李优磊1，杨彦玲1*（1.延安大学医学院，陕西 延安 716000；2.延安大学附属医院，陕西 延安 716000）摘要：随着2型糖尿病患病人数的增加，2型糖尿病性认知功能障碍已成为当前关注的热点问题。2型糖尿病性认知功能障碍患者会出现不同程度的中枢神经系统损伤及脑结构的变化。本文对2型糖尿病性认知功能障碍患者的临床特征及相关MRI脑结构改变研究进展进行综述，以便指导临床上对该疾病早识别、预测及干预。关键词：2型糖尿病；认知功能；脑结构；磁共振成像中图分类号：R749.1；R445.2；R587.2 文献标识码：A 文章编号：1672-2639（2024）01-0088-05随着饮食结构及生活方式的变化，糖尿病已成为威胁人民生命健康安全的严重代谢性疾病，给国家及社会造成了沉重的医疗负担。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）2021 年数据统计，全球约5.37亿成年人（2079岁）患有糖尿病，其中 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）约占90%以上，我国成年糖尿病患病人数接近1.41亿，已成为全球患糖尿病最多的国家1。6070的2型糖尿病患者存在轻度或中度认知功能障碍2，2型糖尿病患者发生轻度认知障碍及痴呆的风险是非糖尿病患者的 2 倍，其中 60 岁以上患者中约有20%的人有进展为痴呆的风险3。T2DM性认知功能障碍已成为近年来研究的热点。对糖尿病患者进行及时干预可延缓或阻止轻度认知障碍向痴呆发展的进程。以往对T2DM性认知功能障碍的诊断主要依靠患者及家属主诉、病史、临床表现及神经精神心理学量表，严重依赖临床医师的主观判断，可能存在漏诊及误诊，极有可能错失干预及治疗的黄金期。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可清晰地显示脑组织的解剖结构及神经病理学特征 4，对T2DM性认知功能障碍进行诊断及治疗有重要意义。已有研究5表明T2DM性认知功能障碍患者存在MRI结构的异常改变。本文通过综述T2DM性认知功能障碍的临床特征及MRI脑结构变化的研究进展，以便对T2DM性认知功能障碍早期识别及治疗提供影像标志物，为相关机制研究提供新的思路。1T2DM性认知功能障碍的临床特征T2DM性认知功能障碍是指由T2DM引起不同程度的认知功能损害，主要表现为学习与记忆的受损、信息处理速度的减慢及执行功能的延迟，其神经病理学基础为神经退行性变及与其相应的神经化学与结构的异常6。根据临床严重程度分为认知减退、轻度认知功能障碍（mild cognitive impair-ment，MCI）与痴呆7。认知功能减退发生于临床前期，症状轻微且仅涉及一个认知域，患者通常自觉正常；MCI是一种处于正常老龄与痴呆之间的过渡状态8，认知能力下降较正常老龄人口明显，但是尚未达到痴呆的临床诊断标准，临床表现为学习记忆能力、感知运动、执行功能、复杂注意力或其他认知能力的下降，尤其以记忆力减退为著；痴呆患者早期主要为情景记忆力障碍，随着病情的不断恶化，其他认知域功能也呈进行性下降，病情可影响到患者的社会与职业活动，可伴有不同程度的人格、精神行为异常及谵妄等临床症状9。基金项目：陕西省科技厅项目社发公关项目（2019SF-041）作者简介：景赟杭（1984），男，陕西子长人，副主任医师，讲师。研究方向：神经系统疾病。通信作者：杨彦玲（1972），女，陕西延安人，硕士，教授。研究方向：神经损伤的修复与再生。E-mail：。882型糖尿病性认知功能障碍脑结构MRI成像研究进展2T2DM性认知功能障碍患者的脑结构MRIT2DM性认知功能障碍的发病机制具体尚不清楚，可能涉及胰岛素抵抗、氧化应激、高血糖、淀粉样蛋白沉积、神经炎症和晚期糖基化终产物的形成等机制10。T2DM性认知功能患者常见脑结构改变包括脑萎缩、脑白质病变、扩大的血管周围间隙、微出血和腔隙性梗死灶等11，其中主要改变为脑萎缩与脑白质病变。脑萎缩的表现为全脑或局部脑体积缩小、脑质量减轻、脑细胞减少和脑沟、脑池及脑裂增宽等，是由神经元的丢失、脑白质疏松、皮质下血管病变和皮质变薄等多个神经病理学因素共同作用的结果12。T2DM会加速脑萎缩，萎缩程度与糖尿病病程及血糖浓度呈正相关，T2DM性认知功能障碍患者出现脑萎缩的概率明显高于正常衰老的同龄人群13。Jing等14研究结果显示，与血糖正常者相比，T2DM性认知功能障碍患者的脑体积广泛减小与认知功能密切相关，认知功能受损与脑萎缩程度呈正相关，并且在糖尿病前期脑结构体积已经发生了明显的下降。脑白质病变（White matter lesions，WML）在磁共振T2加权成像（T2 weight imaging，T2WI）或在液体翻转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）中表现为脑室周围或皮层下的高信号影。WML发病机制尚不明确，组织学基础为弥漫性髓鞘稀疏、星形胶质细胞增生、海绵状细胞增生、轴突缺失15。对脑结构变化的MRI评估方式有视觉分级评分法和基于软件的自动分割法。视觉评分分级法主观性强，容易出现判读误差，越来越多的研究使用基于体素的形态学测量法与基于表面积的形态学测量的自动分割法评估脑体积的宏观变化。应用弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）或磁共振扩散峰度成像（diffusion kurtos isimaging，DKI）对脑组织的微观结构进行定量分析。2.1脑灰质结构的改变T2DM性认知功能障碍患者会出现全脑或特定脑区的灰质体积减小。有多项研究16显示T2DM性认知功能障碍患者的全脑体积、脑皮层厚度有不同程度的减少并与糖尿病病程、血糖浓度、胰岛素抵抗、糖化血红蛋白相关。T2DM性认知功能障碍患者的长时回忆能力、短时记忆能力、语言组织能力、逻辑思维能力、听觉语言学习能力、视觉图像学习能力、方向定位能力等认知能力均明显低于正常对照组17。姜华等18通过基于体素的脑MRI形态学研究发现T2DM伴或不伴认知功能障碍患者的脑总灰质体积均小于健康对照组，伴有认知功能障碍组脑灰质总体积缩小最为显著，脑灰质存在广泛损伤，其中伴有认知功能障碍组左侧颞中回及海马区脑萎缩较明显。海马体积大小与认知水平评分呈正相关，海马萎缩发生于痴呆的早期，与记忆、学习及执行功能相关，是患者由轻度认知功能障碍发展为痴呆过程中最有效的标志19。海马萎缩可作为T2DM性认知功能障患者脑区结构变化的早期影像学标志。T2DM型认知功能障碍患者海马萎缩常伴随基底节区、额叶、颞叶、枕叶及边缘系统等脑区的萎缩及全脑容量的减少，灰质体积与病程及血糖密切相关20-21。提示上述病变区域可能是T2DM性认知功能障碍的病理学基础，但发病机制尚不清楚。Milne等22对T2DM患者的研究发现，双侧海马发生不对称性萎缩，右侧海马较左侧海马体积萎缩明显。非对称性萎缩可能为2型糖尿病认知功能障碍的神经解剖病理学机制研究提供新的思路与方向。既往有应用 DKI序列探索轻度认知功能障碍患者皮层及深层灰质的研究发现患者的皮层及深部灰质微结构的损害与认知水平密切相关，DKI序列参数中平均扩散系数（mean diffusion，MD）升高，各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、轴向扩散峰度（axial kurtosis，AK）、平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）和径向扩散峰度（radial kurtosis，RK）均降低、其中DKI序列参数中的峰度指数具有较高的敏感性23。基于DKI序列对T2DM性认知功能障患者微结构损伤进行定量研究分析及关预后分析对探索T2DM性认知功能障的早期MRI参数变化与机制分析有一定的意义。Zhao等11研究发现存在认知障碍的非T2DM患者与存在认知障碍的T2DM患者的脑萎缩、灰质病变和皮层下血管周围间隙扩张指数存在显著差异。灰质病变和皮层下血管周围间隙扩张是指包括位于大脑皮层灰质病变（如陈旧梗死后软化灶、微出血等）和距离皮髓交界4 mm内近皮层的扩张血管周围间隙。由此推测，基于MRI的脑萎缩与灰质病变和皮层下血管周围间隙扩张指数可能为T2DM性认知功能障患者脑结构变化的潜在影像学标志物。脑萎缩，特别是灰质萎缩似乎是T2DM性认知功能障的主要驱动因素。基于DKI序列、MRI的脑萎缩及GM-SV指数可对T2DM性认知功能障患者89第 22 卷 延安大学学报（医学科学版）第 1 期早期诊断，在预后分析及相关机制研究中有一定应用前景。T2DM性认知功能障可能在血糖异常前期就发生脑灰质的损伤，随着糖尿病病程及血糖等代谢异常，脑灰质损伤逐渐加重，因而在糖尿病早期进行干预尤其重要。2.2脑白质结构改变认知功能障碍患者的认知功能评分与患者的脑白质结构损伤显著相关24。脑白质损伤MRI影像中主要表现为白质高信号与脑萎缩。脑白质萎缩主要发生于额叶及颞叶，与视空间结构、规划及记忆速度等下降相关25。白质高信号在 T2WI 与FLAIR序列中表现为侧脑室周围或皮层下点状、斑片状或大片状的白质区域高信号。白质结构改变可能反映了正常白质对血流动力学改变的病理学变化。脑白质结构的MRI宏观分析主要依据测量白质体积来评估白质萎缩程度，通过WMH体积或半定量视觉分级（最常见的是 Fazekas 视觉分级和 Schelten分级）来评估WMH的严重程度。有研究26表明，WMH 体积与全脑认知能力下降呈正相关，WMH 的 Fazekas视觉评分等级与整个大脑功能较低或特定区域认知能力缺陷有关，T2DM性认知功能障碍患者的脑白质高信号较正常对照组体积增大，数量增多，认知功能评分与糖尿病病程、脑白质高信号体积及数量相关。WML病变的自动或半自动分析可预测认知障碍。T2DM性认知功能障碍患者存在多个脑区白质体积的减少，白质萎缩可与白质高信号同时存在，白质高信号有可能促进脑萎缩的进展。有研究27表明额叶的WML与执行功能障碍有关，颞叶的WML与记忆障碍有关。左侧背外侧前额叶皮层中的WML与工作记忆任务中的性能下降有关。脑白质高信号可作为T2DM性认知功能障碍患者的早期神经影像学标志物。薛慧等28研究显示，脑白质高信号与T2DM患者认知功能损害呈显著正相关，糖化血红蛋白、糖尿病病程、年龄及高血压等是脑白质高信号的主要危险因素。脑白质微观结构的变化主要依靠DTI序列进行分析。DTI序列可通过常用参数各向异性（FA）、平均弥散系数（MD）量化分析水分子沿轴突或神经纤维束髓鞘的运动受限情况来检测白质微结构纤维束的完整性，分析研究中枢神经系统的轴突结构特征。分数各向异性（FA）反映水分子在各个方向上运动的限制，平均扩散率（MD）衡量水分子整体扩散速度。FA与MD是认知功能评分和执行功能结果的敏感指标，FA值的降低和（或）MD值的升高表明白质结构的完整性丧失，可反映脱髓鞘或轴突膜的损伤29。T2DM性认知功能障碍患者的白质微结构的破坏程度与认知功能的下降呈正相关，主要表现为记忆、语言、处理速度及执行功能等认知域的减低为著30。Liang等31研究发现糖尿病前期患者的胼胝体右侧部分，右上纵束和左上纵束的FA值降低，提示这些区域可能是最先发生损伤的部位。这些区域白质微结构损伤可能是T2DM患者认知异常与情绪调节功能障碍的病理解剖学基础 32。多项研究29-32显示，T2DM性认知功能障碍的FA值显著减少，MD值增大，随着病情的不断加重，脑白质微结构破坏逐渐严重，白质完整性显著受伤，损伤部位主要见于 T2DM 患者的扣带回、钩束、上下纵束、海马、胼胝体以及外囊和内囊。亦有学者应用DTI序列对T2DM患者构建脑结构网络并进行拓扑连接分析显示，高血糖与白质连接减少及白质网络结构组织减弱有关33。Xiong等34研究发现，T2DM性认知功能障碍患者的前额叶、颞叶与枕叶的节点效率显著降低，节点效率减低与病情严重程度及认知功能减低程度呈显著相关，提示这些区域节点效率降低可能是预测T2DM性认知功能障碍的早期影像学标志物。3小结与展望T2DM性认知功能障碍目前已成为备受关注的热点健康问题，对其诊断主要依赖临床表现及心理认知评估量表。认知水平与脑结构变化密切相关，基于MRI成像的脑萎缩、GM-SV指数、WML可早期识别与预测T2DM性认知功能障碍，可作为该病早期诊断的影像学标志物。MRI成像的DKI与DTI序列及其参数分析可反映脑微观结构损伤程度，对该病的早期诊断与病情预测具有重要价值和应用前景。现有研究主要涉及脑萎缩（包括灰质及白质的萎缩）、白质高信号及脑网络结构的异常方面。T2DM性认知功能障碍的病变早期特定影像学标志物仍不够明确，病变的严重程度及位置分布与认知功能障碍的特征关系及机制仍需深入探讨。参考文献：1 International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atla，10th edition EB/OL.（2021）2022-08-10.https：/diabetesatlas.org.902型糖尿病性认知功能障碍脑结构MRI成像研究进展2 寇婕，赵海峰糖尿病大脑葡萄糖代谢紊乱介导认知功能障碍的研究进展 J 现代预防医学，2023，50（3）：531-5343 CHORNENKYY Y，WANG W X，WEI A，et alAlzheimers disease and type 2 diabetes mellitus are distinct diseases with potential overlapping metabolic dysfunction upstream of observed cognitive declineJBrain Pathology，2019，29（1）：3-174 PASSIAK B S，LIU D D，KRESGE H A，et alPerivascular spaces contribute 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