跨尺度数字心脏模型在遗传性心脏病中的应用.pdf

第1 2卷 第3期2023年9月数学建模及其应用M a t h e m a t i c a l M o d e l i n g a n d I t s A p p l i c a t i o n sV o l.1 2 N o.3S e p t.2 0 2 3热点与前沿跨尺度数字心脏模型在遗传性心脏病中的应用王 战,张树刚,魏志强(中国海洋大学 计算机科学与技术学院,山东 青岛 2 6 6 4 0 4)摘 要:遗传性心脏病是由基因突变引起的心脏疾病,是恶性心律失常和心源性猝死的重要诱因.传统生物医学研究方法往往只能从分子或细胞水平研究基因突变引起的微观心脏电生理功能改变,难以全面探究心脏疾病的发生机制和治疗方案.跨尺度数字心脏模型是一种将离子通道、细胞、组织和器官水平的信息整合起来的心脏计算模型.借助数字心脏模型,可在微观层次拟合复现实验观测,并在宏观层次模拟心脏的电生理活动和机械运动、推演疾病发生过程,从而更好地理解遗传性心脏病的发病机制和心律失常的机制.本文介绍了跨尺度心脏模型在长Q T综合征、短Q T综合征、B r u g a d a综合征这三种典型遗传性心脏病中的应用.关键词:数字心脏;数字孪生;计算机仿真;生物系统仿真;遗传性心脏病中图分类号:O 2 9 文献标志码:A 文章编号:2 0 9 5-3 0 7 0(2 0 2 3)0 3-0 0 0 1-1 4 D O I:1 0.1 9 9 4 3/j.2 0 9 5-3 0 7 0.j mm i a.2 0 2 3.0 3.0 1收稿日期:2 0 2 3-0 7-1 5基金项目:青岛市自然科学基金(2 3-2-1-1 1 5-z y y d-j c h);中央高校基本科研业务费专项资金项目(2 0 2 3 1 3 0 3 4);山东省博士后创新人才支持计划(S D B X 2 0 2 0 0 0 3);国家自然科学基金(6 2 3 0 6 2 9 3)通讯作者:张树刚,E-m a i l:z s g o u c.e d u.c n引用格式:王战,张树刚,魏志强.跨尺度数字心脏模型在遗传性心脏病中的应用J.数学建模及其应用,2 0 2 3,1 2(3):1-1 4+3 2.WAN G Z H,Z HAN G S H G,WE I Z H Q.M u l t i-s c a l e d i g i t a l h e a r t m o d e l i n g i n i n h e r i t e d h e a r t d i s e a s e(i n C h i n e s e)J.M a t h e m a t i c a l M o d e l i n g a n d I t s A p p l i c a t i o n s,2 0 2 3,1 2(3):1-1 4+3 2.0 引言据国家心血管病中心发布的最新 中国心血管健康与疾病报告2 0 2 21,我国心血管病患病人数高达3.3亿.在农村和城市居民疾病死亡构成比中,心血管疾病分别占比4 8.0 0%和4 5.8 6%,其高致死率已成为威胁我国人民生命健康的头号杀手,远高于肿瘤等其他恶性疾病.而在心血管疾病的众多诱发因素中,遗传变异是重要原因之一,可诱发室性心动过速,甚至造成心源性猝死等极为严重的后果.然而,该因素常常被病人及其家属忽视,这是因为除少数突变外,突变基因携带者一般不表现出先天性、器质性的心脏结构或功能缺陷,病人往往在一定年龄后才逐渐出现心脏电生理功能等方面的异常,且多数在出现心跳骤停、昏厥时才被发现,给病人带来巨大生命隐患.由于我国人口基数庞大,遗传性心脏病的临床表现十分复杂,常呈家族聚集性发病,依靠常规手段难以全面诊疗.使用传统的手段检测治疗周期长、效率低,并且需要人工检测和分析,这无疑增加了人力和物力.而随着大规模生物系统建模仿真、计算机三维重建及可视化等技术的大力发展,以跨尺度数字心脏模型为代表的新一代智能计算模型逐渐成为探究心脏疾病发病机制、辅助心脏病诊断与治疗的重要手段之一.将数字心脏应用于遗传性心脏病研究(图1),能够帮助研究人员更好地了解疾病的发生、发展机制,对于药物筛选、治疗方案确定等亦具有重要参考价值.本文将就跨尺度数字心脏模型发展历程、面向遗传性心脏病的病理模型研究进展以及本领域未来发展方向进行综述.1热点与前沿跨尺度数字心脏模型在遗传性心脏病中的应用2 0 2 3年9月图1 多尺度数字心脏模型对遗传性心脏病的模拟仿真(彩图见封三)1 跨尺度数字心脏模型的发展历程心脏系统是一种天然的具有大规模、多尺度、多模态特性的复杂“巨系统”.心脏含有近百亿个细胞2,每个细胞的细胞膜上均分布着十余种离子通道控制钠、钾、钙等离子进出细胞,而这些细胞又依次组成了纤维、组织、器官,共同完成电生理功能、机械性收缩舒张功能、血流动力学功能等.传统生物实验手段难以应对这类复杂巨系统,掣肘生命科学发展,因而催生了数字心脏模型的出现.经过数十年研究,数字心脏模型已由最初的单细胞、单尺度、单模态模型(N o b l e等人3于1 9 9 8年发布的改进的豚鼠心肌细胞模型)发展为大规模、多尺度、多模态的跨尺度数字心脏模型4-5.数字心脏模型的构建可分为心脏解剖结构(可视化)模型构建和心脏生理功能模型构建两大方面.心脏解剖结构模型主要是通过三维可视化建模技术来还原真实心脏的形态和结构;而生理功能模型则是指依托非线性系统建模仿真等技术进一步模拟心脏的生理功能和病理变化等.以下对这两类模型分别开展介绍.1.1 心脏解剖结构模型心脏解剖结构模型是指借助计算机三维重建技术,从心脏医学影像数据中重构出高精细度的、具有真实解剖结构的三维可视化数字模型6-8.主流的心脏医学图像主要由计算机断层扫描(c o m p u t e r t o m o g r a p h y,C T)和核磁共振成像(m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,MR I)影像技术获取,利用图像处理与分割算法提取心脏结构的轮廓和边界,之后基于图像处理和分割结果使用三维重建算法,根据二维图像中的像素强度、边缘检测或特定的几何形状重新将二维图像转换为心脏解剖结构三维模型.心脏解剖结构模型包含了窦房结、左右心房、希氏束、浦肯野纤维网、左右心室等与心脏生理功能密切相关的解剖结构.心脏解剖结构模型已在临床医学中应用.如S h a d d e n等人9通过虚拟心脏模拟技术,研究血流动力学中的器官和组织之间的相互作用;W i e r z b i c k i等人1 0通过基于非线性配准技术构建的动态心脏模型,提高了心脏手术的质量和效果;G l a t a r d等人1 1通过计算机图形学和物理学技术构建一种可以生成可视化心脏模型的多模态医学仿真的虚拟成像平台;B a r r e t o等人1 2使用三维超声心脏成像技术对胎儿的心脏构建数字心脏器官模型,并判断胎儿心脏的健康程度.早些年构建的心脏解剖结构模型对于手术方案的制定和手术效果的提高起到了较好的作用,然而,由于开发相应的数字心脏需要专业的技术支持和复杂的计算过程,这无疑增加了模型构建的难度,构建的模型在精度方面受到一定的限制,并且由于医学影像的复杂性和多样性,模型的准确性方面也受到限制.近些年随着计算机技术的不断提升,各学科之间相互交叉,利用先进的计算机技术构建的模型在精度和准确度上得到了提高,如B r u n等人1 3利用混合现实技术将全息图像投影到手术场景中,帮助医生更好地理解患者的解剖结构和病变情况,规划手术方案;S h i等人1 4利用C T影像和MR I图像数据进行3 D建模和打印,为患者手术方案的制定提供便利;T r e t t e r等人1 5利用虚拟解剖技术分析活体心脏解剖学,避免了传统解2第1 2卷 第3期数学建模及其应用V o l.1 2 N o.3 S e p t.2 0 2 3剖学 中 可 能 存 在 的 风 险 和 限 制;U u s等 人1 6使 用 心 血 管 磁 共 振 成 像(c a r d i o v a s c u l a r m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,CMR)创建详细的胎儿心脏3 D图谱,针对先天性主动脉弓异常;B r i d a等人1 7采用虚拟成像技术研究成人先天性心脏病的房间隔缺损;G o l e m a t i等人1 8采用高分辨率超声成像技术精准地评估心脏血管的结构和病变;L a s s o等人1 9基于3 D S l i c e r平台开发了一个专门用于心脏图像处理和分析的模块,用于处理心脏图像数据并进行分割、配准、可视化和量化等操作.1.2 心脏生理功能模型心脏约由百亿个心肌细胞组成2,这些细胞逐层形成了纤维、组织和器官的天然跨尺度结构,而每个细胞又包含离子通道、肌丝等亚细胞微结构,这些微结构是心脏发挥电生理功能、机械功能的基础.本节以心脏的电生理功能为例,按照离子通道、心肌细胞、纤维及组织、器官的逻辑顺序,介绍跨尺度数字心脏的电生理功能模型的完整构建过程.如今,从亚细胞级到组织级、器官级的多个尺度的数字心脏模型已经建立了数百个,并应用在心脏生理和病例的各项研究中2 0-2 5.1.2.1 离子通道模型目前仍在使用的离子通道模型主要是基于H o d g k i n-H u x l e y(HH)模型和马尔可夫模型.H o d g k i n-H u x l e y(HH)模型是由英国生理学家H o d g k i n和H u x l e y在1 9 6 0年发表的一种经典的神经元动力模型.在HH模型中,离子通道是由多个门控来调节的,每个门控有两种状态:开放、关闭.当该通道的所有门控均为开放状态时,离子就可以通过该通道;相反,如果该通道的一个门处于关闭状态,离子就不能通过该通道2 6.假定一个离子通道对应m种不同的门控变量xi,而每个xi对应n i个子单元,则该通道电导可以用公式(1)表示:gx=gx-mi=1xn ii.(1)每个门控均可计算出取值范围为0,1 之间的一个数值,代表该门控处于开放状态的概率.另外,门控时刻处于动态变化中,其时间依赖性可计算为:dx/dt=x(Vm)(1-x)-x(Vm)x,(2)其中:Vm为跨膜电位;x(Vm)和x(Vm)为膜电位依赖的比率常数,该常数取决于当前的膜电位Vm.在完成电导计算后,电流模型可通过欧姆定律计算:Ix=gx(Vm-Ex),(3)其中:Ix为通道离子电流;gx是通道电导;Ex是平衡电位.马尔可夫模型通过将心脏的电信号状态定义为马尔科夫链的状态,利用马尔可夫模型来预测心脏的电信号变化.马尔可夫模型可以分为离散和连续两种类型.在离散马尔可夫模型中,状态和状态转移都是离散的,适用于描述心脏电信号的离散状态变化.在连续马尔可夫模型中,状态和状态转移都是连续的,适用于描述心脏电信号的连续变化.C h e n等人2 7利用马尔可夫模型重新构建的钠离子通道来用于心脏电生理模拟;B o n d a r e n k o等人2 8使用马尔可夫模型来代表离子通道的分子结构和功能;A d e n i r a n等人2 9使用马尔可夫模型的IK s模型来对短QT综合征进行建模研究.马尔可夫模型相对于HH模型显著的优势在于其采用离子通道状态间的随机转移代替门控变量来描述离子通道开放程度,该模型摒弃了HH模型中各个门控相互独立的假设,而是更为细化地通过调整转移概率系数来刻画各个状态间的依赖关系,因此马尔可夫模型相对于HH模型所描述的心脏生理活动更贴近生理实际、仿真结果更为精确.另一方面,由于马尔可夫模型的状态变量较多,需要更多的实验数据用于参数估计,这导致马尔可夫模型的仿真计算成本显著提高;并且相比HH模型而言,马尔可夫模型对离子通道门控的间接描述致使其与实验数据之间的关联不够直观,拟合过程较为繁琐.因此,在开展仿真实验时,具体选择哪种模型也要取决于研究目的和需求3 0.1.2.2 心肌细胞模型细胞模型的构建是利用计算机模拟和数字建模技术,对单个细胞的离子通道、离子流动、膜电位3热点与前沿跨尺度数字心脏模型在遗传性心脏病中的应用2 0 2 3年9月的变化等过程进行模拟,分析细胞的生理过程,理解细胞的功能、疾病的发病机制和药物治疗的效果及副作用.N o b l e在HH模型的基础上开发了N o b l e模型,该模型是第一个基于离子电流实验记录的心脏动作电位和起搏器节律的数字模型3 1,之后L u o和R u d y在N o b l e模型的基础上增加了更多的离子通道数据,构建了L u o-R u d y模型;此后T u s s c h e r等人3 2重新考虑主要的离子通道电流,提出了全新的人类心室细胞模型(T u s s c h e r-N o b l e-N o b l e-P a n f i l o v,T NN P 0 6),该模型在电生理特性上更符合真实的细胞活动.1)N e r n s t方程离子通道可以控制离子在细胞内外之间的运输,从而影响细胞的电位和兴奋性,而N e r n s t 方程正是用于计算离子通道的电位依赖性,反映电化学反应平衡和浓度之间关系,也即某离子的平衡电位3 3.假设细胞内外在初始阶段保持平衡,但由于细胞内外存在浓度差,离子通过细胞膜跨膜运输,导致细胞内外失去原有的平衡状态,产生了一个电场,这个电场又会对细胞内外离子的跨膜运输产生阻止运输的反作用,当平衡时会出现一个电势差E,表示为:E=R TzsFSeSi ,(4)其中:zs是该粒子的电荷数;Si和Se分别代表该离子在细胞内和细胞外的浓度;R是普适气体常数;T是绝对温度;F是法拉第常数.2)细胞膜电路模型HH模型主要由离子通道和膜电容组成,用于模拟神经元膜电位变化的过程.模型基本为神经元膜上有多种离子通道,其中钠离子通道和钾离子通道是两种最重要的通道.离子通道开放和关闭状态受到膜电位的调控,可以通过改变离子通道的电生理参数和细胞内外的离子浓度等而影响离子通道的开通和关闭,公式为:dVm/dt=-(Ii o n+Is t i m)/Cm,(5)其中:Vm是跨膜电位;t是时间;Ii o n是离子电流总和;Is t i m是刺激电流;Cm是跨膜电容.1.2.3 一维纤维及二维组织模型在心肌细胞模型构建基础上,可进一步将多个细胞耦合,形成同质性或异质性的一维纤维和二维组织模型.在细胞级建模中,无需考虑细胞之间动作点位传导,而在组织级建模中,则需要纳入细胞间连接的影响.另外,由于细胞与细胞之间存在间隙,因此动作电位的传导是离散的.如果细胞之间的耦合很强,那么可以忽略组织中的超微结构,动作电位的传导将视为连续的3 4.在一维纤维模型中,心脏组织被建模为一条线段,其中每个点代表一个心肌细胞.细胞之间的传导通过细胞间连接和离子通道来实现.在一维纤维模型中,细胞膜电位的传导可以通过求解细胞膜电位的偏微分方程来实现:Vm/t=-(Ii o n+Is t i m)/Cm+?(D?Vm),(6)其中:Vm是跨膜电位;t是时间;?是空间梯度算子;Ii o n是离子电流总和;Is t i m是刺激电流;Cm是跨膜电容;D代表扩散张量,在一维纤维模型中退化为标量.一维纤维模型已能够初步用于计算伪心电图、时域易感性等,但仍然无法模拟病理性螺旋波的动力学行为,因此可进一步构建二维心肌组织模型.在二维组织模型中,心脏组织建模为一个平面,每个点代表一个心肌细胞.与一维纤维模型不同,二维组织模型中动作电位的传导需考虑各向异性的影响,即不同方向的传导扩散系数不同.这组扩散系数以一个22的扩散张量D表示,其中对角线元素表示沿着心肌纤维方向的电传导速度,非对角线元素表示横向电传导速度.其计算如下:Vm/t=-(Ii o n+Is t i m)/Cm+D(2Vm/x2+2Vm/y2).(7)纤维和组织级模型是联系单细胞模型和器官模型的桥梁,该层次研究大多采用理想几何结构,应用于电兴奋的传导特性、病理性螺旋波的物理特性的探究中,如Q u等人3 5从多个角度讨论了心脏交替性的应用,通过动物模型和计算机数字建模等方法深入研究心脏交替性的机制和影响因素;H u a n g等人3 6通过建模的方法在多个层面下研究在缺乏传导速度恢复的情况下,空间不一致的复极交替现4第1 2卷 第3期数学建模及其应用V o l.1 2 N o.3 S e p t.2 0 2 3象;P r a v d i n等人3 7通过数字心脏研究螺旋波的曲折模式和周期长度的空间分布;K u k l i n等人3 8通过数值模拟探究如何通过改变外部刺激来调节心脏螺旋波的行为,以及这种调控对心脏电活动的影响;M u l i m a n i等人3 9通过数字模型来研究心脏组织在螺旋波的电生理参数,探究不同电生理参数对螺旋波频率的影响.1.2.4 器官模型一维纤维和二维组织模型采用的理想几何结构模型忽略了心脏真实解剖结构可能带来的影响,K o t a d i a等人4 0通过实验发现真实解剖结构会对螺旋波行为等病理行为造成影响.前文中已介绍通过三维重建可重构出可视化数字心脏模型.对于该可视化几何模型,可通过空间离散化方法将模型切分为若干精细网格,每个网格大致对应一个细胞大小,而后可将细胞模型按照解剖结构区域对应的细胞类型嵌入相应的细胞模型,如心房区域嵌入心房细胞模型、心室区域嵌入心室细胞模型等.这些细胞模型作为基本计算单元,可进一步通过反应扩散方程组织在一起,完成对整个真实心脏器官模型电生理行为的计算.反应扩散方程中最为关键的是扩散系数的计算,该组系数决定了细胞间耦合强弱以及心电传导速率.与二维组织模型相似,三维模型中也需考虑各向异性,一般用一个33的扩散张量D表示.在该张量中,一般可认为对角线元素表征了沿着心肌纤维方向的电传导速度,非对角线元素表征了横向电传导速度.扩散张量表示如下:D=Dx xDx yDx zDy xDy yDy zDz xDz yDz z .(8)器官级心脏模型需要在纤维级和组织级模型的基础上结合解剖学精确模拟心脏的结构组织和心脏的点活动传导,其构建不仅需要精细的心脏集合数据作为载体,还需要进行大规模的计算.B i等人4 1从细胞水平到整个心室水平多个尺度构建大鼠数字心脏模型,通过多尺度计算模型研究大鼠心室的功能和电生理特性,并利用并行计算技术提高计算效率和模型的准确性;C o l m a n等人4 2提出了一种多尺度数字心脏建模方法,可以从细胞水平到器官水平模拟,同时该方法还模拟了随机钙动力学过程,通过将亚细胞模型与组织器官水平模型相结合,可以更全面地描述心脏电活动的动力学特性.通过器官级心脏模型可以观察疾病对心脏个别部位功能的影响,M a t t e o等人4 3在器官层面下使用数字模型探究缺血性心肌病患者的窦性心律和心律失常对心室功能的影响,为心率失常患者的治疗提供了新的见解.1.3 模型正确性验证数字心脏与临床实际观测结果可通过与各个尺度的多种实测指标进行比对验证.例如,在离子通道层次,可通过膜片钳实验中获取的电流-电压(I-V)曲线、稳态激活和失活曲线等展开验证;在细胞层次,可通过动作电位时长(a c t i o n p o t e n t i a l d u r a t i o n,A P D)验证细胞电生理行为仿真是否准确,关键指标包括动作电位复极至2 0%、5 0%和9 0%时(A P D 2 0、A P D 5 0、A P D 9 0)的时长;在纤维层面上,通过判断电流的传导速度来确定模型的正确性;在组织层面,可依据模型是否能够复现某些关键病理现象(如螺旋折返波)开展定性验证;最后,在器官层面,通过模型生成的伪心电图与真实临床心电图对比,可实现最终验证.2 面向遗传性心脏病的跨尺度数字心脏病理模型研究进展目前已经发现大约有4 0 0个基因与遗传性心脏病有关,然而大约有6 0%的遗传性心脏病无法解释4 4,这可能与多种因素有关 携带相同基因的个体会出现不同的疾病表现,或者携带相同基因的个体可能没有表现出疾病.由于受到个体差异、样本规模、实验伦理等因素的影响,常规生物医学实验难以阐明突变基因的致病机制.因此,数字心脏模型凭借其可重复、成本低、效率高等优势,成为应对上述困境的有力工具.目前,数字心脏模型已在针对遗传疾病的遗传突变模拟、药物筛选、个体化治疗和基因编辑等方面取得广泛应用4 5-4 7,常见的遗传类心律失常疾病有长QT综合征、短QT综合5热点与前沿跨尺度数字心脏模型在遗传性心脏病中的应用2 0 2 3年9月征、B r u g a d a综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(C P VT)、致心律失常性右室心肌病(A P V C)等.本节以长QT综合征、短QT综合征和B r u g a d a综合征为主,介绍相关领域进展情况.2.1 面向长Q T综合征的数字心脏病理模型长QT综合征主要是由离子通道基因突变引起的,影响心肌细胞动作电位复极过程,导致心肌细胞复极时间延长,易发生心律失常.长QT综合征具有威胁生命的风险,是过早心源性猝死的主要原因之一.长QT综合征一般表现为心电图上QT间期延长,从而出现晕厥、心悸、心绞痛等症状.然而在众多的长QT综合征患者中,基因型和细胞电生理学之间的详细关系还是尚不明确的4 8-5 3.面对长QT综合征的多种类型,采用计算机建模构建的多尺度长QT综合征数字心脏提供了有用的心律失常潜在机制5 4,如:M i l l e r对OH a r a-R u d y模型(O R d)参数进行修改,针对L QT 3建立多尺度数字心脏模型,通过数学模型来模拟离子通道异质性对心肌细胞动作电位的影响,从而研究L QT 3的不完全穿透性,深入了解为什么部分突变患者未患病5 5;O n o等人5 6通过建模的方法讨论L QT 2(K C NH 2)的钾离子通道基因突变,为患者提供新的治疗思路和方法;Z h a n g等人5 7对8种基础心脏模型进行修改,讨论QT间期延长引起早搏的机制,还介绍了QT间期延长引起早搏的诊断方法和治疗方法;V i s w a n a t h a n和R u d y5 8在L u o-R u d y d y n a m i c(L R d)模型的基础上探究长QT综合征中不同因素对早期后除极的影响,同时还讨论了不同药物对早期后除极的影响;R o d e n等人5 9对L u o-R u d y模型中部分电流的参数进行修改,使用计算机模型预测突变对心脏电生理的影响;H e n r y和R a p p e l6 0通过建立长QT综合征病理模型分析长QT综合征对再入激发的影响;L i u等人6 1使用兔模型在多尺度下探究长QT综合征中T波交替与室性心律失常发生的机制;S a m p s o n等人6 2使用HH模型建立了长QT综合征单细胞模型,并在单细胞模型上模拟和探究了不同药物对单细胞模型生理学的影响;M a n n等人6 3通过使用全局优化方法优化了心室肌细胞电生理模型,并模拟了长QT综合征的临床表型;K e m p等人6 4通过数值模拟描述了h E R G R 5 6 Q突变的长QT综合征的电生理特性,并探索了R P R 2 6 0 2 4 3作为该变体的靶向救援策略的潜力;L i u等人6 5-6 6针对长QT综合征导致心率失常的常见机制进行数字建模,将之前的观点与新的概念进行整合重新审视R-o n-T现象和折返激活的启动机制;R i v a u d等人6 7通过构建长QT综合征数字模型探究复极化梯度的形成机制;C h e r r y模拟了长QT综合征在器官层面的病理现象5 2;A k i k o等人6 8使用O R d模型模拟了长QT综合征,并通过计算分析七氟醚在长QT综合征中的影响.表1 长Q T综合征的数字心脏模型基因突变型蛋白质影响的离子电流数字心脏模型K C NQ 1P 5 3 5 TKv1.7IK sS a t i s h等人6 9K C NQ 1G 2 2 9 DKv1.7IK sZ h o u等人7 0K C NH 2W 4 1 0 RKv1 1.1IK rG u等人7 1K C NH 2L 5 3 2 PKv1.7IK rH e i k h m a k h t i a r等人7 2S C N 5 AV 4 1 1MN av1.5IN a C a n o等人7 3S C N 5 AI 1 7 6 8 VN av1.5IN a F l a i m等人7 4S C N 5 AY 1 9 7 5 CN av1.5INaM i l l e r等人5 5K C N E 1D 8 5 NKv1.7IK s G r a n d i等人7 5K C N J 2V 2 2 7 FKi r2.1IK 1 V e g a等人7 6C A C NA 1 CR 8 5 8 HC av1.2IC a LB a i等人7 7目前已经针对长QT综合征不同类型构建了多个数字心脏模型,为病理机制的探究和治疗方案的制定提供了有效途径,如表1所示.2.2 面向短Q T综合征的数字心脏病理模型短QT综合征是一种罕见的遗传性心律失常疾病,一般由单基因突变导致的离子通道功能异常引起,临床中主要表现为心电图QT间期缩短.目前已经发现多个与短QT综合征相关的基因,如K C NH 2、K C NQ 1、K C N J 2等.作为一种罕见且高危的恶性疾病,短QT综合征病例相对较为匮乏,因此对其发病机制的研究面临严重阻碍7 8-8 3.通过建立动物疾病模型可在一定程度上缓解疾病器官模型匮乏的问题,然而,由于实验动物与人类心脏在细胞动作电位、组织传导特性、心律生理范围等方面的固有差异,动物模型难以完全取代人类心脏进行短QT综合征发病机制和治疗方案研究.借助数字建模技术可以有效研究疾病的发病机制.针对生物学实验得到的数据8 4,目前数字心脏6第1 2卷 第3期数学建模及其应用V o l.1 2 N o.3 S e p t.2 0 2 3模型技术在短QT综合征的应用方面已经取得了一定的进展(表2),一些研究已经建立了短QT综合征患者的数字心脏模型,如首个S QT 1的数字心脏模型是B r u g a d a等人构建的8 5,其主要探究的是短QT综合征中两种不同错义突变对h E R G离子通道的影响;之后B E l l o c q等人8 6报道了S QT 2的突变对离子通道的影响,并通过数字建模的方式构建了S QT 2病理模型探究短QT综合征的发病机制;P r i o r i等人8 7构建了S QT 3病理模型,分析各类基因突变的结果;A n t z e l e v i t c h等人8 8通过观察患者的基因序列,发现了与L型钙电流关联的S QT 4分型,并模拟了该突变下的离子通道功能缺失对心脏电生理的影响.只在细胞层面下进行电生理实验仅仅分析个别患者的基因系列得到的结论,模型构建的数据不具有广泛性模型的准确性,应用场景也受到一定的限制.对此,张恒贵教授的团队对T NN P 0 6模型进行修改,通过计算机数字模型在多个层面下探究短QT综合征患者的心脏复极过程8 9,后来该团队成员又对C o u r t e m a n c h e-R a f a e l-N a t t e l(C R N)模型进行修改,纳入S QT 3突变变量,开发C o l m a n-Z h a n g(C Z)模型进行S QT 3分型的计算机数字模拟9 0;A d e n i r a n等人9 1从多个层面构建K C NQ 1基因突变型数字模型,分析了K C NQ 1基因突变对离子通道的电流密度、激活和失活特性以及通道动力学的影响;D e o等人9 2在多尺度下进行了不同水平的数字心脏模拟,表明E 2 9 9 V突变缩短动作电位持续时间和QT间期;Z h a n g等人9 3通过计算模拟特定突变对C A C NA 2 D 1基因及其蛋白质产物的影响,深入了解它是如何改变蛋白质的功能和结构,从而可能导致短QT综合征的发展;H a n c o x等人9 4集中讨论了关于钾离子通道基因突变导致短QT综合征患者的促心律失常作用,并在多尺度的模型下研究这些突变的潜在机制;Z h u等人9 5利用心脏器官样体三维技术来模拟短QT综合征,并用于短QT综合征的药物筛选;H e i k h m a k j t i a r等人9 6利用计算机仿真模拟了器官层面下的短QT综合征病理表征.此外,数字心脏模型也可用于研究抗心律失常药物对不同基因型的短QT综合征的治疗作用.药物建模的主流方法包括离子通道阻断模型和马尔可夫模型等,前者主要通过拟合药物半抑制浓度值来刻画药物浓度依赖关系,后者则通过在已有的离子通道模型基础上增加药物绑定状态(b i n d i n g s t a t e)来对药物作用建模.这两种方法均可将药物与靶标离子通道进行耦合,进而集成至数字心脏模型中并跨尺度仿真推演药物药效.目前,已有研究探讨了丙吡胺、奎尼丁、普罗帕酮等药物的QT间期延长表2 短Q T综合征数字心脏模型基因突变蛋白质影响的离子电流数字心脏模型K C NH 2T 6 1 8 IKv1 1.1IK rZ h a n g等人1 0 3K C NQ 1V 1 4 1 MKv7.1IK sL e e等人1 0 2K C N J 2E 2 9 9 VKi r2.1IK 1J e o n g等人1 0 4C A C NA 1 CA 3 9 VC av1.2IC a LA n t z e l e v i t c h等人8 8C A C NA 2 D 1S 7 5 5 TC av1.2IC a L Z h a n g等人9 3S C N 5 AY 1 9 7 5 CN av1.5IN aF a n等人8 3效果,并开展了多项数字心脏仿真实验,如表2所示.如L u o等人9 7-1 0 1通过数字心脏模型探究奎尼丁、丙吡胺、胺碘酮等药物对短QT综合征的药理治疗效果,奎尼丁对K C N J 2 D 1 7 2 N突变的S QT 3表现出相较于其他药物更好的治疗效果;L e e等人1 0 2通过对患者基因序列研究建立了短QT综合征的病理模型,并利用该模型仿真了胺碘酮、索他洛尔、奎尼丁等药物的治疗效果,仿真结果发现奎尼丁的治疗效果最优;Z h a n g等人1 0 3在多个计算机数字心脏模型下探讨关于奎尼丁和索他洛尔对于K C NH 2类型的短QT综合征的药物治疗效果.2.3 面向B r u g a d a综合征的数字心脏病理模型P e d r o B r u g a d a和J o s e p B r u g a d a于1 9 9 2年首次描述了这种危及生命的遗传性的心律失常疾病 B r u g a d a综合征1 0 5.B r u g a d a综合征和其他综合征如长QT综合征、短QT综合征具有导致离子通道电流异常的相同特征,所导致的去极化或复极化异常会引发心源性猝死.患者通常表现出室性心动过速或心动过缓的症状1 0 6-1 0 9.由于B r u g a d a综合征患者数据难以获取,对于B r u g a d a综合征的研究受到了阻碍.最初认为B r u g a d a综合征主要与钠离子通道的S C N 5 A基因突变相关,但随着对B r u g a d a疾病的不断深入了解,研究人员目前已经发现了S C N 5 A基因外的其他1 8个基因突变与B r u g a d a综合征相关1 1 0.由于人体组织实验研究的局限性,利用计算机数字建模可以摆脱生物实验中样本来源缺乏、实验周期长等问7热点与前沿跨尺度数字心脏模型在遗传性心脏病中的应用2 0 2 3年9月表3 B r u g a d a综合征数字心脏模型基因突变蛋白质影响的离子电流数字心脏模型S C N 5 AG 7 5 2 RN av1.5IN aP o t e t等人1 2 3S C N 5 AL 1 7 8 6 QN av1.5IN aK a n t e r s等人1 2 4S C N 1 BA 1 9 7 VN av1.5IN aW a n g等人1 2 5G P D 1 LR 1 8 9 XN av1.5IN aH u a n g等人1 2 6HC N 4E 1 6 1 KN av1.5IN aS m i t s等人1 2 7题.对此,开发了诸多数字心脏模 型(表3)来研究B r u g a d a综合征的发病机制,如R y z h i i和W e i1 1 1借助于先进的全心脏模型(W e i-H a r u m i模型),在整个心脏水平下模拟B r u g a d a综合征的电生 理 信 息;H o o g e n d i j k等 人1 1 2在T NN P 0 6模型中修改B r u g a d a综合征的参数,对B r u g a d a综合征进行了病理模拟;B u e n o-O r o v i o等人1 1 3通过理论分析和构建数字模型讨论了B r u g a d a综合征中离子通道缺陷导致心肌细胞在复极过程中出现异常,并针对这一问题提出了一些相关的治疗方案;B i a s i等人1 1 4在正常心肌细胞模型基础上进一步纳入了B r u g a d a病理重构参数,使得该细胞模型不仅可以模拟正常细胞,也可以模拟B r u g a d a综合征病理细胞的微观电生理行为,并基于仿真结果探讨了两种细胞功能差异;T s u m o t o等人1 1 5认为B r u g a d a综合征是由心肌细胞中钠离子通道功能缺失导致的,并通过数字建模的方法验证基因突变导致钠离子通道功能表达减少会导致患者出现致命性心律失常;X i a等人1 1 6在L u o-R u d y模型的基础上模拟了非典型B r u g a d a综合征的发病过程和电生理特征.目前的模型大都是针对于B r u g a d a综合征的折返性心律失常数值进行模拟,并且模型的精度以及维度问题仍然是待解决的重要问题.针对上述问题,S c a c c h i等人1 1 7在考虑了模型构建的精度等问题后结合T u s s c h e r模型并使用G P U并行计算对B r u g a d a综合征进行了三维数值模拟,讨论了在3 D模型下B r u g a d a综合征的电生理特征.由此可以看出,目前根据以往的生物实验数据使用数字心脏来演示B r u g a d a综合征的电生理活动已经逐渐成熟,并且广泛应用于疾病的病理机制探究和治疗方案完善.在关于B r u g a d a综合征的药物效果探究中,已经发现了普卡因安、利多卡因、美托洛尔、阿罗洛尔等药物可以有效地减少心律失常的发生1 1 8.多个实验都发现氟卡尼可通过改变瞬态向外电流(I t o)来抬高S T段,改善B r u g a d a综合征的 电生 理 特 性1 1 9-1 2 1;M o r i t a等 人1 2 2使 用 组 织 模 型 讨 论 了B r u g a d a综合征的基因型与表型之间的关系,并通过模型讨论了维拉帕米药物对于钙离子通道的作用.可以看出利用计算机数字心脏模型可以大大加快药物针对疾病治疗效果的研究进展,并且可以进行多个实验来检验针对疾病的最佳药物.3 未来展望经过数十年发展,数字心脏已发展为具有超高分、跨尺度、多模态等特点的精细化模型,无论是仿真精度还是准确性均已显著改善,且建模多样性方面不仅包括针对人体心脏的模型,也包括鼠4 1、兔1 2 8、犬1 2 9等多个常用实验动物的心脏模型,对于节省生物实验成本、推动内在机理认知等起到重要作用.而聚焦遗传性心脏疾病方面,数字心脏作为一种重要原型工具,也已被逐步应用于诸多疾病机制探究中,并获得生物医学和临床医学领域认可.未来,该领域将在以下方面继续延拓.首先是超高精度数字心脏的大规模并行计算及优化问题.全心脏器官级模型约有近百亿细胞计算单元,而每个计算单元又需要上百个微分方程共同表征并在极小时空精度下实现求解,这使得数字心脏电生理求解需要利用大量计算资源来保证结果准确性,如何实现对模型的大规模并行计算及优化,是未来需解决的问