卡瑞利珠单抗致肾上腺皮质功能减退1例报道.pdf

通信作者,E-m a i l:9 4 2 7 5 2 5q q.c o m。案例分析卡瑞利珠单抗致肾上腺皮质功能减退1例报道熊 琳,黄麟杰,李 聪,刘慧敏(湖北医药学院附属国药东风总医院药学部,湖北 十堰 4 4 2 0 0 8)摘 要 该文报道1例肺腺癌患者接受卡瑞利珠单抗治疗后出现肾上腺皮质功能减退不良反应,经甲泼尼龙治疗后好转。对于使用免疫检查点抑制剂的患者,临床医生需要早期识别免疫相关不良反应,给予类固醇或免疫抑制剂等治疗来改善临床预后。因此需要注意免疫相关不良反应也会发生在免疫检查点抑制剂治疗停止之后。关键词 卡瑞利珠单抗;肾上腺皮质功能减退;药品不良反应D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.1 8.0 4 1中图法分类号:R 9 7 9.1+9文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)1 8-3 2 3 3-0 5文献标识码:B 癌症治疗领域正在迅速发展,开发针对特定蛋白质的免疫疗法和基因疗法的肿瘤治疗途径已经有了突飞猛进的进步。免疫检查点是免疫系统的保护分子,可以避免T细胞过度激活而导致健康组织受损,因而对维持机体的免疫耐受有重要作用。免疫检查点通常会抑制T细胞的功能,这样可以预防自身免疫,同样也为肿瘤细胞带来了益处。免疫检查点抑制剂(I C P i s)通过抑制免疫抑制分子和重新激活T细胞杀死肿瘤细胞来产生抗肿瘤作用。I C P i s可阻止T细胞的凋亡和下调,从而使得免疫系统可以杀死肿瘤细胞,这种独特的作用机制带来了重要的临床益处,同时也导致了一系列的不良反应,即免疫相关不良事件(i r A E s)1。目前,有3种常见的作用于免疫检查点的药物,包括作用于免疫应答起始阶段降低T细胞活化的细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(C T L A-4),作用于免疫应答效应阶段的程序性死亡受体-1(P D-1)和程序性死亡配体-1(P D-L 1)2 抑制剂。随着国内外上市的免疫检查点抑制剂品种的增多以及它们的适应证迅速增加,接受该类药物治疗的肿瘤患者也在逐渐增多,与此同时,免疫相关不良事件报道也在增加3-5。免疫检查点抑制剂导致的免疫相关不良事件可能影响所有器官,主要影响皮肤、胃肠道和内分泌系统6,内分泌不良反应为I C P i s比较常见的免疫相关不良反应(i r A E s)7。卡瑞利珠单抗为我国自主研发的人源化P D-1抑制剂,于2 0 1 9年正式批准上市,截至2 0 2 1年1 2月,卡瑞利珠单抗在五大瘤种中已经获批8个适应证,临床应用较为广泛8。目前,该药引起的不良反应相关报道较少。本文对1例应用卡瑞利珠单抗治疗肺腺癌后出现肾上腺皮质功能减退病历进行分析讨论,分析临床药师如何识别及处理I C P i s相关肾上腺皮质功能减退,以期为临床安全用药提供参考。1 临床资料1.1 一般资料 患者,男,5 8岁。2 0 1 1年1 1月1 8日在本院行“左上肺癌根治术”,病检结果:(左上肺)周围型中分化腺癌,部分为透明细胞性腺癌(肿瘤直径1.4 c m),支气管切缘未见癌浸润,肺门处淋巴结可见癌转移(2/9),术后行多西他赛、奈达铂联合化疗。2 0 1 3年6月股骨转移瘤。给予局部放射治疗及双磷酸盐(唑来膦酸)药物治疗。表皮生长因子受体(E G-F R)基因检测阴性,给予培美曲塞、奈达铂化疗。患者于2 0 1 6年5月4日行“胸腔镜下右肺中叶切除术”,术后病理诊断“右中肺低分化腺癌”,行培美曲塞、奈达铂方 案 化 疗。2 0 2 0年9月2 6日 给 予 培 美 曲 塞8 9 0 m g+奈达铂1 1 0 m g+卡瑞利珠单抗2 0 0 m g静脉滴注治疗,期间未出现免疫相关不良反应。2 0 2 0年1 0月1 0日开始行卡瑞利珠单抗2 0 0 m g每3周1次静脉滴注单药维持治疗。患者由于无明显诱因出现全身酸痛不适,伴头昏、头晕1 0 d,于2 0 2 1年1 2月8日至本院就诊。1.2 入院查体与诊断 入院后完善相关检查:体温3 6.5,脉搏1 0 9次/分,呼吸1 9次/分,血压1 0 1/6 2 mm H g(1 mm H g=0.1 3 3 k P a)。一般状态可,神志清,语言流利,双侧甲状腺未触及肿大,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音,心律齐,心尖区未闻及病理性杂音,双下肢无水肿。辅助检查:血常规、降钙素原、淀粉酶、电解质、肝功能、心肌酶、肌红肌钙蛋白、甲状腺功能(促甲状腺激素、三碘甲状原氨酸、游离三碘甲腺原氨酸、甲状腺素、游离甲状腺素)正常。肿瘤标志物(癌胚抗原、鳞状细胞癌相关抗原、非小细胞肺癌相关3323现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 8期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 8抗原、神经元特异性烯醇化酶、胃泌素释放胎前体):非小细胞肺癌相关抗原4.1 4 n g/m L,神经元特异性烯醇化酶2 0.7 1 g/L,余正常。肾功能:二氧化碳1 8 mm o l/L,尿素3.0 4 mm o l/L,肌酐9 8 m o l/L,胱抑素C 1.5 6 m g/L,肾小球滤过率5 4 m L/m i n,其余指标正常。全身骨显像(采集方式:全身平面采集;检查部位:全身骨骼;显像剂:9 9mT c-MD P;剂量:2 0 m C i):右侧股骨中段可见骨质代谢稍活跃灶,考虑为良性病变。皮质醇(早期8:0 0)为1.3 0 g/d L(参考范围:52 5 g/d L)。该患者入院诊断为(1)疼痛查因:肺癌骨转移?肾上腺皮质功能减退?(2)右中肺低分化腺癌术后右肺门淋巴结转移;(3)左上肺中分化腺癌术后(右股骨转移)期。1.3 诊疗过程 入院后,临床药师通过问诊发现,该患者由于肺腺癌使用过多西他赛、奈达铂、培美曲塞、卡瑞利珠单抗、双磷酸盐抗肿瘤治疗,用药史明确。患者肺癌术后曾有肿瘤骨转移病史,此次有全身疼痛不适,完善骨扫描未见骨转移灶,结合患者定期检查结果和入院其他检查结果,排除了该患者原发疾病进展的可能。查阅相关文献,除了用于肾上腺皮质癌靶向治疗的药物米托坦以外,其他的抗肿瘤药物较少引起肾上腺功能的损伤。偶尔会有接受干扰素、白细胞介素、醋酸甲地孕酮、氨基谷胱甘肽、苏拉明和靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂肿瘤患者出现肾上腺功能不全的诊断。其他经常用于癌症患者的药物可能会导致肾上腺功能不全,如皮质类固醇、阿片类药物。这些药物主要抑制促肾上腺皮质激素释放激素(C RH)或促肾上腺皮质激素(A C TH)的产生,导致继发性肾上腺皮质功能不全(S A I)或三发性肾上腺皮质功能减退(T A I)9。因此可以排除多西他赛、奈达铂、培美曲塞、双磷酸盐引起的肾上腺皮质功能减退。卡瑞利珠单抗药品说明书中不良反应描述中发生率1 0%的所有级别不良反应和发生率1%的3级及以上不良反应中内分泌系统i r A E s为甲状腺功能减退,未提及肾上腺皮质功能不全,目前发表的文献中无卡瑞利珠单抗致肾上腺皮质功能不全的相关报道。而其它免疫抑制剂(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等)药品说明书明确提示有内分泌系统i r A E s,且有相关病例报道1 0-1 1。鉴于该患者有明确的I C I s用药史,故临床药师认为肾上腺皮质功能减退病因不能排除卡瑞利珠单抗致i r A E s的可能。患者完善检查后,临床医生根据临床药师建议、肿瘤科会诊意见及患者检查结果,排除其他病因,确诊该患者肾上腺皮质功能减退为i r A E s,医嘱停用卡瑞利珠单抗。同时,临床药师查阅相关资料,建议进行糖皮质激素替代治疗。医师采纳临床药师的建议,2 0 2 1年1 2月1 0日给予甲泼尼龙8 0 m g静脉滴注冲击治疗,1 1-1 2日甲泼尼龙4 0 m g静脉滴注,每天2次,1 3-1 5日甲泼尼龙4 0 m g 静脉滴注,每天1次。1 2月1 5日患者出院,出院后口服甲泼尼龙片4 0 m g,每天1次。服用3 d后改为3 2 m g 口服,每天1次,以后每服用1周减2片(8 m g)。1 2月2 7日患者皮质醇(8 a m)2.5 8 g/d L,继续甲泼尼龙片4 m g口服,每天1次。2 0 2 2年2月2 3日 患 者 皮 质 醇(8 a m)5.2 4 g/d L,2 0 2 2年4月6日患者皮质醇(8 a m)9.7 6 g/d L。患者皮质醇恢复至正常水平,继续甲泼尼龙片4 m g 口服,每天1次,患者至今未再使用卡瑞利珠单抗。2 讨 论2.1 肾上腺皮质功能减退的确诊 一般情况下,当患 者 早 晨8:0 0空 腹 血 皮 质 醇3 g/d L(8 5 0 n m o l/L),则可确诊肾上腺皮质功能减退1 2。肾上腺皮质功能减退根据病因可分为原发性和继发性,通过测定A C TH可以来确定病因为原发性或继发性。早晨8:0 0皮质醇5 g/d L同时伴有血浆A C TH水平升高,则可以诊断为原发性肾上腺皮质功能减退。如果早晨8:0 0皮 质 醇 在51 8 g/d L,则 需 要 进 行A C TH激发试验,作为“隐藏”的肾上腺功能不全的第二诊断标准1,7,1 3。该患者入院查早晨8:0 0血皮质醇为1.3 0 g/d L,低于正常水平(小于3 g/d L),确诊为肾上腺皮质功能减退。患者出现全身酸痛、头昏、头晕、恶心、干呕等临床表现。血常规、降钙素原、淀粉酶、电解质、肝功能、心肌酶、肌红肌钙蛋白、甲状腺功能正常。肿瘤标志物5项(肺癌)、全身骨显像均未提示肿瘤进展,可除外感染、肿瘤进展导致上述症状及临床表现。因此考虑上述症状可能与肾上腺皮质功能减退有关1,7。该患者既往无使用糖皮质激素用药史,无下丘脑-垂体疾病史,肾上腺皮质功能减退考虑为药品不良反应所致。该患者由于其他原因未进行A C TH、A C TH兴奋试验、垂体磁共振成像(MR I)平扫检查、肾上腺C T检查,因此无法确定药物引起的皮质醇降低是原发性还是继发性肾上腺皮质功能减退。2.2 卡瑞利珠单抗与肾上腺皮质功能减退不良反应的关联性评价 I C P i s相关肾上腺皮质功能减退是较罕见的内分泌i r A E s,尚无明确的高危风险因素。已经证实的可诱导肾上腺皮质功能减退的免疫检查点抑制剂包括伊匹单抗、帕姆单抗和纳武单抗1 4-1 5。卡瑞利珠单抗为新上市的国产P D-1抑制剂,该药的不良反应相关报道较少。根据患者卡瑞利珠单抗用药史和该类药物免疫相关不良反应,相关临床症状表现,早晨8:0 0皮质醇为1.3 0 g/d L,排除由培美曲4323现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 8期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 8塞、奈达铂这两种抗肿瘤药物引起的不良反应,考虑可能是由卡瑞利珠单抗引起的免疫相关肾上腺皮质功能减退不良反应。根据诺氏药物不良反应评估量表,本例卡瑞利珠单抗导致肾上腺皮质功能减退不良反应的评分为7分,可能与其有关,即表明该例卡瑞利珠单抗引起的肾上腺皮质功能减退具有客观证据或定量检测结果支持,具体评分及得分理由见表1。表1 诺氏评估量表评分相关问题问题分值(分)是否未知得分理由1.该A D R先前是否有结论性报告1-卡瑞利珠单抗说明书中无,有相关文献报道其他I C P i s可能导致肾上腺皮质功能减退2.该A D R是否在使用可疑药物后发生2-给予卡瑞利珠单抗后出现肾上腺皮质功能减退(早晨8:0 0皮质醇浓度降低为1.3 0 g/d L)3.该A D R是否在停药或应用拮抗剂后有缓解1-停用卡瑞利珠单抗,给予甲泼尼龙治疗后肾上腺皮质功能好转(早八点皮质醇浓度从1.3 0 g/d L恢复至5.2 4 g/d L)4.该A D R是否在再次使用可疑药物后重复出现-0未继续使用5.是否存在其他因素能单独引起该A D R-2-排除由培美曲塞、奈达铂引起的不良反应6.该A D R是否在使用安慰剂后重复出现-0未使用安慰剂7.药物在血液或其他体液中是否达到毒性浓度-0未检测卡瑞利珠单抗在血液或其他体液中的浓度8.该A D R是否随剂量增加而加重或随剂量减少而缓解-0卡瑞利珠单抗给药剂量未改变9.患者是否曾暴露于同种或同类药物并出现过类似反应-0-未曾暴露于同种或同类药物并出现类似反应1 0.是否存在任何客观证据证实该反应1-患者早晨8:0 0血皮质醇浓度可视为该反应的客观证据 注:-表示无此项。2.3 卡瑞利珠单抗致肾上腺皮质功能减退的流行病学特征及发病机制 内分泌i r A E是I C P i s临床试验和上市后临床使用中报告的最常见的i r A E之一,总发病率约为1 0%1 6。这些不良反应包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎、原发性肾上腺功能不全、胰岛素缺乏性糖尿病、性腺功能减退、甲状旁腺功能减退、低钙血症和其他不太常见的不良反应1 7-1 8。目前,关于导致内分泌系统及其他器官的i r A E相关I C P i s毒性的原因和风险因素尚不清楚,对于内分泌腺的损害普遍取决于I C P i s的类型。C T L A-4导致的垂体炎发生率较高,多见于伊匹单抗治疗,甲状腺损伤是免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗中发生率最高的内分泌i r A E s,P D-1抑制剂治疗较为多见。内分泌i r A E s中较少见的糖尿病、较罕见的肾上腺皮质功能减退,多见于P D-1抑制剂治疗后出现7。肾上腺皮质功能减退是I C P i s药物的一个比较罕见的不良反应,肾上腺皮质功能减退是该类药物诱发自身免疫性肾上腺炎的结果。其潜在的病理生理机制尚不清楚,在发生该类不良反应的患者中有检测到抗肾上腺抗体,有病历出现肾上腺炎症的形态学表现,通过P E T-C T扫描检查均显示出与肾上腺自身免疫破坏类似的肾上腺高代谢状态。一项纳入3 8 项随机临床试验,包括7 5 5 1例患者的系统评价和荟萃分析文献报道,6 2个队列研究包含的5 8 3 1例患者中单一I C P i s导致 的肾上腺皮 质功能减退 的发生率 为0.7%,而联用I C P i s类药物发生率为4.2%,3级或以上发生率为0.2%1 6。一篇系统评价和荟萃分析文献分析包括来自 1 6 0 项试验的数据,涉及4 0 4 3 2例参与者,报道I C P i s相关肾上腺皮质功能不全的发生率为2.4 3%,严重病例发生率为0.1 5%,该文献未区分肾上腺皮质功能不全的原因。联合治疗导致的肾上腺皮质功能不全发生率更高,为4.0 5%,抗P D-1和抗P D-L 1导致的肾上腺皮 质功能不全 发生率分别为0.4 9%和0.4 3%1 9。一篇报道分析了来自世界卫生组织个案病例安全报告全球数据库中I C P i s相关的5 0 1 0 8例报告分析。自2 0 0 8年以来,已确定4 5 1例免疫抑制剂相关肾上腺皮质功能不全,其中明确的肾上腺皮质功能不全为1 0%,可能的肾上腺皮质功能不全为9 0%2 0。各种I C P i s相关的内分泌毒性出现的时间长短不一,通常出现时间较晚。因此,美国国立综合癌症网络(N C C N)指南建议在每次进行免疫检查点抑制剂治5323现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 8期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 8疗前或治疗期间每4周检查1次早晨皮质醇。此外,建议再进行61 2周的后续检查。如果皮质醇水平低或低于正常值,建议进行A C TH监测2 1。P D-1抑制剂单药导致的内分泌毒性出现的时间一般为使用该类药物治疗后1 02 4周,有报道称有些P D-1抑制剂相关内分泌毒性可能发生在用药后78周2 2,联合I C P i s治疗内分泌毒性平均发生时间在3个月左右。I C P i s相关的肾上腺皮质功能减退多于P D-1抑制剂单药治疗几个月后出现,C T L A-4抑制剂单独使用治疗肿瘤或者联合使用免疫检查点抑制剂治疗会使i r A E s提前出现7。从文献检索结果来看,I C P i s相关的肾上腺皮质功能减退从开始到发病中位时间为1 2 0 d,范围为65 7 6 d2 0。本例患者为P D-1抑制剂单药使用,皮质醇减少出现的时间(2 0 2 1年1 2月8日)距离第1次使用卡瑞利珠单抗(2 0 2 0年9月2 6日)约1 5.7 5个月(6 3周),该患者由卡瑞利珠单抗引起的皮质醇减少出现时间比文献报道中位时间长,在文献报道的I C P i s相关的肾上腺皮质功能减退发病时间范围内。2.4 卡瑞利珠单抗致肾上腺皮质功能减退治疗方案 美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准(C T C A E)5.0版将肾上腺皮质功能减退分为4个等级,根据患者病情分级及时调整抗肿瘤药物和内分泌药物替代治疗方案7,2 3。本例患者出现全身酸痛不适,伴头昏、头晕入院,考虑严重程度为3级(严重症状;日常活动受限;需住院治疗)。目前,关于I C P i s相关i r A E s的 毒 性 管 理 指 南 存 在 部 分 不 一 致,但 是i r A E s总体处理原则上基本一致,根据i r A E s级别分级处理。3级i r A E s出现时,应停止免疫抑制剂治疗,立即给予患者高剂量糖皮质激素(根据患者体重,每日给予泼 尼 松12 m g/k g或 甲 基 泼 尼 松 龙12 m g/k g),糖皮质激素的使用应逐渐减量至少持续46周。当患者症状或者实验室指标恢复到1级毒性反应或者以下时,可以恢复免疫抑制剂治疗,但是需要慎重1。本例患者出现全身酸痛不适,伴头昏、头晕入院,血常规、降钙素原、淀粉酶、电解质、肝功能、心肌酶、肌红肌钙蛋白、甲状腺正常。肿瘤标志 物5项(肺癌)、全身骨显像均未提示肿瘤进展。临床药师结合患者上述指标水平和文献资料判断患者建议选用糖皮质激素进行治疗(根据患者体重,每日给予泼尼松12 m g/k g或甲基泼尼松龙12 m g/k g)。医师采纳临床药师建议。该患者用药期间,临床药师密切监测患者全身酸痛不适、头昏、头晕改善情况、电解质变化情况,同时需要密切监测患者是否出现有糖皮质激素相关不良反应。免疫抑制剂相关肾上腺皮质功能减退需要长期激素替代治疗,目前临床观察的病例数较少,具体激素替代治疗需要多长时间,暂时没有定论,需要临床实践中长期随访疗效和追踪患者疾病的好转程度,因此患者的用药依从性对该类不良反应的治疗至关重要7。临床药师在治疗前详细地向患者及家属讲解免疫抑制剂相关肾上腺皮质功能减退的危险性、相关治疗方案,并强调患者需要长期激素替代治疗、定期复诊,根据检查结果调整糖皮质激素剂量。该患者若需恢复免疫抑制剂治疗,需要症状或者实验室指标恢复到1级毒性反应或者以下时谨慎使用。总之,肾上腺皮质功能不全虽然是一种罕见的内分泌i r A E,但如果不及早发现,它是一种潜在的严重疾病,具有显著的发病率和死亡率。因此应排除肾上腺转移。肾上腺功能不全的其他原因包括糖皮质激素突然停药和与垂体炎相关的中枢性肾上腺功能不全。多数临床试验未能将肾上腺功能减退的病因严格区分为原发性或继发性,因此免疫检查点抑制剂相关原发性肾上腺皮质功能不全的真实发病率可能低于相关报道。在免疫检查点抑制剂上市后的临床应用中,由于肾上腺皮质功能不全的发病比较隐匿,诊断原发性或继发性肾上腺皮质功能不全需要一定的检查支持,临床发生相关病例未报道等原因,使得真实世界中I C P i s相关肾上腺皮质功能不全报道率低。查阅中国知网、万方、维普、P u b M e d等数据库,虽有P D-1抑制剂致肾上腺皮质功能减退病例2 4-2 6,但数量较少。目前,未见卡瑞利珠单抗致肾上腺皮质功能减退病例报告,本文为首例报道。接受卡瑞利珠单抗治疗的患者应定期筛查和监测他们的皮质醇水平。在使用卡瑞利珠单抗治疗癌症时,最好咨询多学科的专家团队,包括肿瘤科、内分泌科、心内科等专科医生,为患者提供更好的医疗服务。参考文献1 周彩存,王洁,王宝成,等.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识(2 0 2 0年版)J.中国肺癌杂志,2 0 2 1,2 4(4):2 1 7-2 3 5.2F I F E B T,B L U E S TON E J A.C o n t r o l o f p e-r i p h e r a l T-c e l l t o l e r a 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m-m u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r r e g i m e n s:A s y s t e m-a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i sJ.J AMA O n-c o l,2 0 1 8,4(2):1 7 3-1 8 2.1 7CHANG L S,B A R R O S O-S OU S A R,TO-L AN E Y S M,e t a l.E n d o c r i n e t o x i c i t y o f c a n c-e r i mm u n o t h e r a p y t a r g e t i n g i mm u n e c h e c k-p o i n t sJ.E n d o c r R e v,2 0 1 9 4 0(1):1 7-6 5.1 8B A R NA B E I A,C A R P ANO S,CH I E F A R I A,e t a l.C a s e r e p o r t:i p i l i m u m a b-i n d u c e d p a n h y-p o p h y s i t i s:A n i n f r e q u e n t o c c u r r e n c e a n d l i t e r a-t u r e r e v i e wJ.F r o n t O n c o l,2 0 2 0,1 0:5 8 2 3 9 4.1 9L U J,L I L,L AN Y,e t a l.I mm u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r-a s s o c i a t e d p i t u i t a r y-a d r e n a l d y s f u n c-t i o n:A s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i sJ.C a n c e r M e d,2 0 1 9,8(1 8):7 5 0 3-7 5 1 5.2 0G R OUTH I E R V,L E B RUN-V I GN E S B,MO-E Y M,e t a l.I mm u n e c h e c k p o i n t i n h i b i t o r-a s-s o c i a t e d p r i m a r y a d r e n a l i n s u f f i c i e n c y:WHO v i g i B a s e r e p o r t a n a l y s i sJ.O n c o l o g i s t,2 0 2 0,2 5(8):6 9 6-7 0 1.2 1THOMP S ON J A,S CHN E I D E R B J,B R AH-ME R J,e t a l.M a n a g e m e n t o f i mm u n o t h e r a p y-r e l a t e d t o x i c i t i e s,v e r s i o n 1.2 0 1 9J.J N a t l C o m p r C a n c N e t w,2 0 1 9,1 7(3):2 5 5-2 8 9.2 2HAAN E N J B AG,C A R B ONN E L F,R O B E R T C,e t a l.M a n a g e m e n t o f t o x i c i t i e s f r o m i mm u-n o t h e r a p y:E S MO c l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e s f o r d i a g n o s i s,t r e a t m e n t a n d f o l l o w-u pJ.A n n O n c o l,2 0 1 7,2 8(S u p p l 4):i v 1 1 9-1 4 2.2 3吴永忠,吴绮楠,蒲丹岚,等.免疫检查点抑制剂主要内分泌不良反应急症处理中国专家共识J/O L.重庆医科大学学报,2 0 2 3,4 8(1):1-1 2.2 4付子仪,谢婷婷.信迪利单抗致免疫相关肾上腺皮质功能减退1例J.中国药物应用与监测,2 0 2 2,1 9(1):6 6-6 8.2 5孟德辉,王伟兰.帕博利珠单抗致原发性肾上腺功能减退1例及文献分析J.中国药物警戒,2 0 2 2,1 9(1):1 0 7-1 1 0.2 6龙玉成,周飞,杨兆军,等.替雷利珠单抗致继发性肾上腺皮质功能减退症1例J.中日友好医院学报,2 0 2 1,3 5(6):3 7 4.(收稿日期:2 0 2 3-0 2-0 3 修回日期:2 0 2 3-0 5-1 4)7323现代医药卫生2 0 2 3年9月第3 9卷第1 8期 J M o d M e d H e a l t h,S e p t e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.1 8