卡培他滨维持治疗复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者的价值研究.pdf

实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3卡培他滨维持治疗复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者的价值研究白宾,秦双渊新乡医学院第一附属医院甲状腺乳腺外科袁河南 新乡 453100冤乳腺癌是目前危害全球女性健康的最常见的恶性肿瘤之一袁 发病率以每年 2%8%的速度增长袁且发病年龄逐渐趋于年轻化1遥 其中以三阴性乳腺癌在年轻女性中较为多见袁 以 ER尧PR尧Her-2表达均阴性袁 伴随 Ki-67 及基底细胞型标志物高表达为特征2遥 三阴性乳腺癌侵袭性强袁内分泌以及分子靶向治疗对其无效袁仅以化疗为主袁相比于其他亚型患者预后更差3遥 目前治疗复发转移性乳腺癌以延长生存期为主袁 但单纯优化现有的治疗方案难以更大程度延长患者生存期遥 因此袁维持治疗应运而生袁 该方法是对接受化疗方案治疗后无进展疾病的患者在二线治疗前一段时间内进行的治疗4遥 卡培他滨是一种对快速增殖的乳腺肿瘤细胞具有高度选择性的化疗药物袁 也是目前新兴的乳腺癌维持治疗药物遥 国内外均有研究表明卡培他滨在转移性乳腺癌中单药应用或者联合其他化疗方案应用均有效5-6袁但目前国内关于该药物的维持治疗效果研究尚少遥 本研究选取复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者作为受试者袁 通过分析肿瘤标志物尧 肿瘤转移浸润相关因子等指标变化探讨其治疗价值袁现报告如下遥1 资料与方法1.1 一般资料选择本院 2019 年 1 月至 2019 年12 月诊治的复发转移三阴性乳腺癌患者 132 例遥纳入标准院渊1冤符合三阴性乳腺癌诊断标准7袁且均存在复发转移现象曰渊2冤常规化疗方案有效曰渊3冤预期生命逸3 个月曰渊4冤患者知情同意遥 排除标准院渊1冤 既往存在卡培他滨用药史或者过敏史曰渊2冤合并严重感染或代谢性疾病尧恶性肿瘤者曰渊3冤治疗依从性差者曰渊4冤怀孕或哺乳女性遥 按非随机临床同期对照研究及患者自愿原则分为维持组渊67 例冤和对照组渊65 例冤遥 上述一般资料两组比较袁差异无统计学意义渊P跃0.05冤袁有可比性袁见表1遥本研究经医院伦理委员会批准遥1.2 方法 对照组患者给予多西他赛联合顺铂方案化疗袁维持组患者也接受相同方案化疗袁并于 6个周期后袁在化疗后第 21 d 开始维持治疗袁卡培他滨山东安信制药有限公司渊国药准字 H20123412冤口服袁2 次/d袁使用剂量为 1 000 mg/m2袁连用 2 周袁间隔 1 周袁每 3 周为一个周期遥 维持治疗 2 个周期后评估疗效遥1.3 观察指标 渊1冤疗效评估院根据 RECIST 实体瘤客观评价标准8遥其中完全缓解渊CR冤为所有肿瘤病摘要:目的 研究卡培他滨维持治疗复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者的价值遥 方法 选择本院 2019 年 1 月至 2019年 12 月诊治的 132 例复发转移三阴性乳腺癌患者作为研究对象袁 按非随机临床同期对照研究及患者自愿原则分为维持组渊67 例冤和对照组渊65 例冤袁其中对照组给予化疗袁维持组在化疗有效后给予卡培他滨维持治疗遥 比较两组患者治疗前后肿瘤标志物尧炎症因子水平变化和肿瘤转移浸润相关因子袁并评估疗效和安全性遥 结果 维持组患者客观缓解率显著高于对照组渊P约0.05冤曰治疗后两组肿瘤标志物水平均有所降低袁且维持组显著低于对照组渊P约0.05冤曰维持组患者治疗后免疫功能指标水平有所上升袁且高于对照组渊P约0.05冤曰治疗后两组肿瘤转移浸润相关因子水平均有所降低袁但维持组低于对照组渊P约0.05冤曰维持组患者出现血小板减少尧胃肠道反应尧肝功能损伤尧骨髓抑制以及手足综合征袁均为芋级及以下袁可耐受或经对症处理后好转遥结论 卡培他滨作为复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者的维持治疗药物袁可有效调节机体免疫应答袁抑制癌细胞生长袁从而提高治疗效果袁且具有毒性低尧安全耐受的优点遥关键词:卡培他滨曰复发转移曰三阴性乳腺癌曰化疗曰肿瘤标志物中图分类号：R737.9文献标识码：A文章编号：1674-1129(2023)03-0321-04DOI院10.3969/j.issn.1674-1129.2023.03.02020210963通讯作者：秦双 检验与临床 321窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3灶均消失袁 病理性淋巴结短直径减少至 10 mm 以下曰部分缓解渊PR冤为病灶直径之和比基线水平减少跃30%曰稳定渊SD冤为病灶减少程度介于 PR 和 PD之间曰疾病进展渊PD冤为病灶直径和相对增加至少20%袁直径和的绝对值增加至少 5 mm遥客观缓解率渊ORR冤=渊CR+PR冤*100%遥 渊2冤肿瘤标志物院于治疗前后抽取患者空腹外周血 4 mL袁室温静置 30 min袁以 3 000 r/min 的速度进行离心分离袁 采用酶联免疫吸附法渊ELISA冤检测肿瘤标志物水平袁包括糖链抗原 125渊CA125冤尧癌胚抗原渊CEA冤尧糖链抗原 199渊CA199冤和组织多肽特异性抗原渊TPS冤遥渊3冤免疫功能院 于治疗前后采用流式细胞仪检测患者自然杀伤渊NK冤细胞水平和 CD4+/CD8+值遥 渊4冤肿瘤转移浸润相关因子院 采用 ELISA 检测患者血管内皮生长因子渊VEGF-A冤和转化生长因子渊TGF-茁冤遥 渊5冤安全性院不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性袁前者包括贫血尧白细胞减少尧血小板减少曰后者包括恶心呕吐尧腹泻等遥1.4 统计学分析 SPSS 20.0 统计软件分析数据遥计数资料以 n渊%冤表示袁行 字2检验曰均经过正态分析及方差齐性检验袁数据均以 x依s 表示袁组间比较采用独立样本 t 检验袁 组内比较采用配对样本 t 检验曰P约0.05 为差异有统计学意义遥2 结果2.1 两组疗效比较 维持组患者客观缓解率显著高于对照组渊P约0.05冤遥 见表 2遥2.2 两组肿瘤标志物水平比较 治疗后两组肿瘤标志物水平均有所降低袁 且维持组显著低于对照组渊P约0.05冤遥 见表 3遥2.3 两组免疫功能水平比较 维持组患者治疗后免疫功能指标水平有所上升袁且高于对照组渊P约0.05冤遥见表 4遥2.4 两组肿瘤转移浸润相关因子水平比较 治疗后两组肿瘤转移浸润相关因子水平均有所降低袁一般资料维持组对照组t/字2P年龄（岁）月经状态转移部位数量复发转移化疗线数一线化疗疗程数转移部位绝经前绝经后22一线二线及以上骨转移肺转移肝转移51.4513.143136521553145.421.5218171450.2812.262837481747185.281.422217130.5290.1360.2550.8300.5460.7610.0110.0160.5980.7120.6140.3620.5860.3830.9180.899表 1 两组一般资料比较分组CRPRSDPDORR维持组对照组字2P0（0.00）0（0.00）22（32.84）11（16.92）35（52.24）31（47.69）10（14.93）23（35.38）22（32.84）11（16.92）4.4560.035表 2 两组疗效对比n（%）分组维持组对照组tP26.824.5725.975.310.9870.32618.433.82*21.784.61*4.5520.00132.225.5731.385.760.8520.39610.432.23*13.272.83*6.4140.00144.235.1243.854.960.4330.66636.784.62*40.284.93*4.2100.001101.8116.65100.2315.610.5620.57539.675.56*42.355.87*2.6940.008CA125（U/mL）治疗前治疗后CEA（ng/mL）治疗前治疗后CA199（kU/L）治疗前治疗后TPS（U/L）治疗前治疗后表 3 两组肿瘤标志物水平对比（xs）注院与同组治疗前比较袁*P约0.05遥322窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.317.625.23*15.783.44*2.3800.0191.330.481.260.370.9360.3511.550.59*1.340.49*2.2210.028分组维持组对照组tP15.583.3515.423.020.2880.774治疗后CD4+/CD8+治疗前治疗后NK 细胞水平（%）治疗前表 4 两组免疫功能对比（xs）注院与同组治疗前比较袁*P约0.05遥分组维持组对照组tP184.3819.16185.3218.370.2880.77475.5810.53*80.4212.19*2.4430.0161 764.11312.311 758.35309.650.1060.9151 316.57310.14*1 425.13303.68*2.0310.044VEGF-A（pg/mL）治疗前治疗后TGF-（ng/L）治疗前治疗后表 5 两组肿瘤转移浸润相关因子水平对比（xs）注院与同组治疗前比较袁*P约0.05遥项目级级级级血小板减少胃肠道反应肝功能损伤骨髓抑制手足综合征8（11.94）25（37.31）26（38.81）17（25.37）9（13.43）5（7.46）18（26.87）17（25.37）12（17.91）13（19.40）0（0.00）4（5.97）0（0.00）2（2.99）0（0.00）0（0.00）0（0.00）0（0.00）0（0.00）0（0.00）表 6 维持组不良反应n（%）但维持组低于对照组渊P约0.05冤遥 见表 5遥2.5 维持组不良反应 维持组患者出现血小板减少尧胃肠道反应尧肝功能损伤尧骨髓抑制以及手足综合征袁均为芋级及以下袁可耐受或经对症处理后好转袁未出现与治疗相关的死亡病例遥 见表 6遥3 讨论复发转移性乳腺癌的不可治愈性以及患者生存期的不断延长袁 使其治疗成为了一个漫长的过程袁维持化疗的关注度也逐渐升高遥 近年来袁肿瘤学家通过不同治疗方案尧 时间长度以及方法的维持化疗研究袁 大部分结果均表明维持化疗可延缓疾病进展遥 三阴性乳腺癌作为一种侵袭性和复发转移性均高尧 预后差的疾病袁 治疗方案也有所限制袁 复发转移性的三阴性乳腺癌患者往往已丧失手术治疗机会袁 且对药物不良反应的耐受性也较低遥 因此袁选择安全性高尧治疗效果好的维持治疗药物对于延长患者生存时间尧 提高生存质量至关重要遥卡培他滨是一种新型的肿瘤靶向药物袁 对于肿瘤细胞具有高度选择性袁经胃肠道吸收后袁通过三步酶反应代谢为氟尿嘧啶袁 拥有 5-Fu 的特点遥王双月9等人给予晚期乳腺癌患者卡培他滨维持治疗袁总有效率可达 19%曰而谢宁10等人也表明卡培他滨单药或联合化疗是治疗晚期乳腺癌的有效方案袁 在联合化疗有效后继续以卡培他滨单药使用可进一步增加患者治疗时间遥 另有多项研究表明在辅助化疗阶段使用卡培他滨可延长三阴性乳腺癌患者总生存期11-12遥 本研究将卡培他滨用于复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者维持治疗中袁结果表明维持组患者客观缓解率显著高于对照组袁与既往研究结果相一致袁进一步证实了该药物的有效性遥 分析其原因袁卡培他滨在肿瘤治疗中具有高度选择性袁 导致血液和肌肉中的内氟尿嘧啶水平高于肿瘤组织袁 进而达到靶向性杀伤肿瘤细胞的目的袁从而提高客观有效率遥 其具体机制为肿瘤细胞可将卡培他滨转化为 5-Fu袁并进一步代谢袁而代谢产物一方面可通过与 TS 酶形成三重复合物抑制胸腺苷酸的形成袁 从而减少胸腺嘧啶核苷三磷酸的合成袁进而对 DNA 合成产生影响袁抑制细胞分裂曰 另一方面可通过将代谢产物错误编入RNA 合成过程中袁从而干扰 RNA 的加工处理和蛋白质的合成13-14遥 为进一步说明卡培他滨对复发转移三阴性乳腺癌的治疗效果袁 本研究还针对治疗前后的肿瘤标志物尧VEGF-A 和 TGF-茁 水平进行比较分析袁 结果显示治疗后两组上述指标水平均有所降低袁且维持组显著低于对照组袁提示卡培他滨可有效降低机体肿瘤标志物水平袁 抑制癌细胞生长遥 其原因可能是卡培他滨经口服后袁可迅速在323窑窑实验与检验医学 2023 年 6 月第 41 卷第 3 期 Experimental and Laboratory Medicine,Jun.2023,Vol.41,No.3肝脏细胞组织中转化袁作用于癌细胞袁达到抑制癌细胞分裂尧新生血管形成以及杀灭癌细胞的作用遥孙亚华15等人研究也表明卡培他滨可降低乳腺癌患者血清肿瘤标志物袁与本研究结果相符遥 机体免疫功能失调是导致疾病进展的重要因素袁 恶性肿瘤患者免疫功能指标通常低于正常人袁 而化疗会进一步损害患者免疫功能16遥本研究结果显示维持组患者治疗后免疫功能指标水平有所上升袁 且高于对照组袁 提示卡培他滨可有效调节肿瘤患者体内的免疫应答过程袁发挥抗肿瘤作用遥 本研究中袁卡培他滨进行维持性治疗阶段袁 主要的不良反应为血小板减少尧胃肠道反应尧肝功能损伤尧骨髓抑制以及手足综合征等袁均为芋级及以下袁可耐受或经对症处理后好转袁 未出现与治疗相关的死亡病例遥 提示卡培他滨安全性较好袁其原因可能是卡培他滨主要通过胸苷磷酸化酶渊TP冤进行转化袁而正常组织中的 TP 活性显著低于肿瘤组织袁可降低正常组织中的药物浓度袁 从而减少药物的全身毒性作用遥 查阅相关文献袁发现不同研究中不良反应发生率相差较大17袁其差别主要体现在玉/域级发生率中袁可能是玉/域级不良反应表现较为吻合袁有时未能引起患者及研究者的注意而被忽略曰 也可能是不同人群对于药物的耐受性不同遥综上所述袁 卡培他滨作为复发转移三阴性乳腺癌化疗有效患者的维持治疗药物袁 可有效调节机体免疫应答袁抑制癌细胞生长袁从而提高治疗效果袁且具有毒性低尧安全耐受的优点遥 但本研究仍存在不足之处袁因研究时间有限袁尚未对远期生存时期尧 无进展生存期尧 生存率等远期疗效进行探究袁且本研究样本量较小袁受试者较为单一袁均为本院就诊患者袁 基于本研究初步研究结果提示卡培他滨用于维持治疗效果较好且安全性良好袁可尝试通过多中心尧 随机大样本研究进一步明确该治疗方案的疗效和安全性遥参考文献1蒋威华,李涌涛,张明帅,等.汉族与维吾尔族三阴性乳腺癌流行病学特征差异探讨J.安徽医科大学学报,2016,51(5):724-727.2李智勇,白雪.三阴性乳腺癌分子分型的研究进展J.新医学,2018,49(2):77-81.3孙莉,赵毅.三阴性乳腺癌治疗的研究进展J.现代肿瘤医学,2019,27(13):2420-2424.4许人元,王晓东.三阴性乳腺癌的治疗进展J.中国普外基础与临床杂志,2020,27(8):1033-1037.5孙俪,尹传红.卡培他滨或吉西他滨联合卡铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效及对Ki-67表达情况的影响J.癌症进展,2019,17(23):2777-2780.6Lluch A,Barrios CH,Torrecillas L,et al.Phase III Trial of Adju鄄vant Capecitabine After Standard Neo-/Adjuvant Chemotherapy inPatients With Early Triple-Negative Breast Cancer(GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01)J.J Clin Oncol,2020,38(3):203-213.7中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2017 年版)J.中国癌症杂志,2017,27(9):695-759.8Therasse P,Arbuck S G,Eisenhauer E A et a1援New guidelines to e鄄valuate the response totreatment in solid tumors援European Organi鄄zation for Research and Treatment of Cancer,National Cancer In鄄stitute of the United States袁National Cancer Institute of CanadaJ援J Natl Cancer Inst袁2000袁92(3)院205-216.9王双月,崔建东,张羽,等.卡培他滨节拍化疗在晚期三阴性乳腺癌维持治疗中的效果观察J.广西医学,2018,40(19):2289-2292.10谢宁,田璨,刘莉萍,等.含卡培他滨联合化疗方案序贯卡培他滨维持治疗转移性乳腺癌患者的疗效观察J.中国肿瘤临床与康复,2017,24(1):1-5.11张淼,宋敏,屈淑贤,等.多西他赛联合卡培他滨方案在新辅助化疗三阴乳腺癌与非三阴乳腺癌中的近期疗效观察J.解放军医药杂志,2015,27(3):55-57,62.12牛会坤,曲洋明,李美奇,等.新辅助化疗联合卡培他滨治疗乳腺癌疗效和不良反应的 Meta 分析J.吉林大学学报(医学版),2017,43(6):1171-1176.13吴静娜,李亮,黄喜文,等.复发转移三阴性乳腺癌卡培他滨维持治疗的临床观察J.安徽医药,2016,20(6):1181-1184.14罗海涛,邹静荷,古伟光,等.卡培他滨维持治疗对联合化疗有效的复发转移三阴乳腺癌的临床观察J.重庆医学,2015,44(24):3357-3359.15孙亚华,张延勇,李娜.卡培他滨治疗复发转移乳腺癌的效果及其对患者血清 CEA尧CA-199 水平的影响研究J.中国地方病防治杂志,2017,32(10):1169-1170.16周颖,常瑜,王一.三阴乳腺癌患者血清维生素 D 水平与 T 细胞免疫功能关系的研究J.现代检验医学杂志,2018,33(4):47-50.17杨卫兵,周波,杨卫东,等.卡培他滨维持治疗晚期乳腺癌的临床观察J.中国妇幼健康研究,2017,28(S2):90-91.(收稿日期 2021-08-23)责任编辑院温涛本文校对院程茂东324窑窑