口腔颌面部肿瘤放射性治疗后下颌骨发生放射性骨坏死的危险因素研究.pdf

37上海医药 2023年 第44卷 第17期（9月上）药物临床口腔颌面部肿瘤放射性治疗后下颌骨发生放射性骨坏死的危险因素研究王恪钢（新乡市中心医院口腔科 河南新乡 453000）摘 要 目的：明确下颌骨放射性骨坏死（ORN）发病的危险因素，为预防及临床治疗该病提供参考依据。方法：选取已完成放射治疗的口腔颌面头颈肿瘤患者 353 例，记录患者的基本信息、放疗情况、ORN 发病时间等信息，分析ORN 发病与可能的影响因素之间的关系。结果：共 67 例（19.0%）患者出现下颌骨 ORN，平均发病时间为放疗结束后的（33.325.2）月；未出现下颌骨 ORN 的患者有 286 例（81.0%），放疗后平均随访时间为（43.326.8）月。共有 9项变量（累计吸烟时长、放疗方式、放射剂量、放疗前下颌骨手术术式、放疗次数、肿瘤累及下颌骨、吸烟史、放疗前下颌骨手术史、2 型糖尿病）与下颌骨 ORN 的发病具相关性（P 0.05）。结论：上述 9 项因素与下颌骨 ORN 发病相关，可作为 ORN 疾病预防与病因学研究的参考依据。关键词 放射性骨坏死 放射治疗 口腔颌面部肿瘤 下颌骨 危险因素中图分类号：R739.8;R730.55 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)17-0037-05引用本文 王恪钢.口腔颌面部肿瘤放射性治疗后下颌骨发生放射性骨坏死的危险因素研究 J.上海医药,2023,44(17):37-41.Risk factors of mandibular osteoradionecrosis after radiotherapyfor oral and maxillofacial malignant tumorsWANG Kegang（Department of Stomatology,Xinxiang Central Hospital,Xinxiang 453000,China）ABSTRACT Objective:To identify the risk factors of mandibular osteoradionecrosis(ORN),and to provide reference for the prevention and clinical treatment of this disease.Methods:Three hundred and fifty-three patients with oral and maxillofacial malignant tumors who had completed radiation therapy were selected,and the basic information of the patients,radiation therapy,and the time of onset of ORN were recorded to analyze the relationship between the onset of ORN and the possible influencing factors.Results:A total of 67(19.0%)patients developed mandibular ORN,with a mean onset time of(33.325.2)months after completion of radiotherapy;286(81.0%)patients did not develop mandibular ORN,with a mean follow-up time of(43.326.8)months after radiotherapy.A total of 9 variables(cumulative smoking duration,radiotherapy modality,radiation dose,pre-radiotherapy mandibular surgery procedure,number of radiotherapy sessions,tumor involvement of the mandible,smoking history,history of pre-radiotherapy mandibular surgery,and type 2 diabetes mellitus)were correlated with the development of mandibular ORN(P0.05).Conclusion:The nine factors above mentioned were correlated with the development of mandibular ORN,which can be used as reference for the study of prevention and etiology of ORN disease.KEY WORDS osteoradionecrosis;radiotherapy;oral and maxillofacial tumors;mandible;risk factor下颌骨放射性骨坏死（osteoradionecrosis,ORN）是口腔颌面部头颈肿瘤进行放射治疗后发生的严重、长期的并发症。ORN 常以慢性坏死及感染为主要特征，临床常表现为局部红肿、疼痛、张口受限、吞咽困难、语言障碍、面部软组织瘘管溢脓不愈、死骨暴露，严重者甚至病理性骨折1。ORN 的发病率范围较大，文献报道的发病率自 2.0%至 37.5%不等2-3。随着医疗技术的发展作者简介：王恪钢，主治医师。研究方向：颌面外科头颈良恶性肿瘤诊疗38上海医药 2023年 第44卷 第17期（9月上）药物临床以及学界对 ORN 的认知和重视，针对 ORN 患者的管理策略较前已有改善，但由于 ORN 难以治愈，该病依然会对患者的生活造成较大的影响和负担。本研究的主要目的是确定和评估影响 ORN 发病的因素，为口腔颌面部肿瘤患者的放射治疗方案优化提供思路，同时也为能辅助临床识别 ORN 高危患者，及早采取适当措施进行干预，从而避免 ORN 的发生提供参考。1 对象与方法1.1 研究对象纳入 2020 年 8 月2022 年 8 月期间就诊于我院口腔颌面肿瘤科，接受并已完成放射治疗的口腔颌面-头颈肿瘤患者。共入组患者 353 例，收集所有入组患者的临床资料及随访信息。本研究经我院伦理委员会批准，已向患者告知本研究的详细信息。1.2 纳入与排除标准纳入标准：年龄 18 75 岁者；符合口腔颌面-头颈肿瘤诊断标准，且经病理学检查证实为原发性口腔颌面-头颈肿瘤者；已完成放射治疗者；所有患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：合并免疫功能缺陷、自身免疫性疾病、心血管系统异常、中枢神经系统疾病等；无法配合研究者；存在研究者认为不宜参加本研究的其他因素者。1.3 方法收集患者的人口学资料（包括患者的年龄、性别），个人生活习惯（如吸烟史、累计吸烟时长、饮酒史），肿瘤相关情况（如原发肿瘤位置、肿瘤是否累及下颌骨、病理类型、肿瘤分期），放疗相关情况（如放疗部位、放疗方式、放射剂量、放疗次数），其他治疗情况（如是否接受过放疗前下颌骨手术、放疗前下颌骨手术术式），全身系统性情况（如患有高血压、高脂血症、2 型糖尿病、骨质疏松）及用药情况（如应用糖皮质激素、双膦酸盐类药物）。依据患者病史、临床表现及影像学（口腔全景片、CT 或 MRI）检查结果，对下颌骨 ORN 进行诊断。诊断的主要依据有以下几方面：有放射治疗史；存在骨质外露伴随黏膜或皮肤损伤；无骨质外露但影像学上存在骨质改变或破坏；局部无肿瘤复发；组织病理学发现 ORN 的典型表现，例如骨破坏严重，层板骨结构模糊或断裂，骨细胞大部分消失，形成死骨。1.4 观察指标每 3 个月对患者进行门诊或电话随访。随访的主要终点为出现下颌骨 ORN，并记录从放疗结束时起至出现ORN 的时间。对于未出现 ORN 的患者，以最后一次患者随访时间为随访终点计算。若患者失访，应在随访记录中注明。对应随访信息按最后一次随访时间进行记录。1.5 统计学分析采用 SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。首先，对选择出的 21 项变量进行单因素分析。计量资料以sx 表示，采用 t 检验；计数资料以 n（%）表示，采用 2检验。P 0.05 提示差异具有统计学意义。其次，采用多元 Cox 比例风险回归模型，分析下颌骨 ORN 与可能的影响因素之间的关系，计算相应风险比（hazard ratio,HR）和 95%置 信 区 间（confidence interval,CI）。Cox 模型建立的变量选择基于前文的单变量分析。只有在单因素分析中 P 0.20 的变量才会被纳入多变量分析模型，以简化模型，避免过度拟合。在 Cox 回归分析中，使用逐步向前似然比筛选法为多变量模型选择协变量。在多变量模型中只保留了具有显著性的协变量。统计学显著性水平定为 0.05。2 结果2.1 随访情况本研究共纳入患者 353 例，共 67 例（19.0%）患者在随访过程中出现下颌骨 ORN，平均发病时间为放疗结束后的（33.325.2）月；未出现 ORN 的患者有 286 例（81.0%），放疗后平均随访时间为（43.326.8）月。2.2 下颌骨放射性坏死与各项变量的相关性分析在进行下颌骨放射性坏死的单因素相关性分析的 21项变量中，共有 14 项与下颌骨放射性坏死显著相关（表1，P 0.05），包括患者性别、吸烟史、累计吸烟时长、原发肿瘤位置、肿瘤累及下颌骨、病理类型、放疗部位、放疗方式、放射剂量、放疗次数、放疗前下颌骨手术、高血压、高脂血症和 2 型糖尿病；其余 7 项影响因素与下颌骨放射性坏死发生无明显相关性（表 1，P 0.05），包括患者的饮酒史、肿瘤分期、放疗前下颌骨手术术式、骨质疏松、应用糖皮质激素或双膦酸盐类药物。39上海医药 2023年 第44卷 第17期（9月上）药物临床表1 下颌骨放射性坏死与各项变量的相关性分析影响因素总体情况（n 353）发生 ORN（n 67）未发生 ORN（n 286）2/t 值P 值年龄（sx，岁）62.512.564.63.361.910.2t 1.2860.205性别 n（%）2 5.4050.020男286（81.0）61（21.3）225（78.7）女67（19.0）6（9.0）61（91.0）吸烟史 n（%）2 7.1220.008无37（10.5）1（2.7）36（97.3）有316（89.5）66（20.9）250（79.1）累计吸烟时长（sx，年）33.921.635.420.3 31.619.6t 3.465 0.001饮酒史 n（%）2 0.0150.902无51（14.4）10（19.6）41（80.4）有302（85.6）57（18.9）245（81.1）原发肿瘤位置 n（%）2 21.841 0.001口腔、口咽218（61.8）45（20.6）173（79.4）咽喉、喉部18（5.1）10（55.6）8（44.4）唾液腺117（33.1）12（10.3）105（89.7）肿瘤累及下颌骨 n（%）2 16.737 0.001无303（85.8）47（15.5）256（84.5）有50（14.2）20（40.0）30（60.0）病理类型 n（%）2 17.296 0.001鳞状细胞癌205（58.1）51（24.9）154（75.1）腺源性恶性肿瘤134（38.0）11（8.2）123（91.8）其他14（4.0）5（35.7）9（64.3）肿瘤分期 n（%）2 2.6220.45441（11.6）7（17.1）34（82.9）128（36.3）21（16.4）107（83.6）113（32.0）27（23.9）86（76.1）71（20.1）12（16.9）59（83.1）放疗部位 n（%）2 9.6150.002口腔颌面部132（37.4）14（10.6）118（89.4）口腔颌面颈部221（62.6）53（24.0）168（76.0）放疗方式 n（%）2 6.5750.037常规放疗47（13.3）3（6.4）44（93.6）调强放疗289（81.9）62（21.5）227（78.5）适形放疗17（4.8）2（11.8）15（88.2）放射剂量（sx，Gy）64.16.365.95.262.96.7t 13.406 0.001放疗次数 n（%）2 86.887 0.0011 次279（79.0）25（9.0）254（91.0）1 次74（21.0）42（56.8）32（43.2）放疗前下颌骨手术 n（%）2 54.438 0.001无251（71.1）23（9.2）228（90.8）有102（28.9）44（43.1）58（56.9）下颌骨手术术式 n（%）2 3.330.189下颌骨边缘切除43（12.2）23（53.5）20（46.5）下颌骨节段切除38（10.9）13（34.2）25（65.8）下颌骨劈开21（5.9）8（38.1）13（61.9）40上海医药 2023年 第44卷 第17期（9月上）药物临床2.3 下颌骨放射性骨坏死与筛选因素的多元 Cox 回归分析对单变量分析中 P 0.20 的变量进行下一步分析，共有 17 个变量被纳入 Cox 分析模型。其中，累计吸烟时长、放疗方式、放射剂量、放疗前下颌骨手术术式、放疗次数、肿瘤累及下颌骨、吸烟史、放疗前下颌骨手术、2 型糖尿病等 9 项筛选因素与下颌骨 ORN 的发病呈显著相关（表 2，P 0.05）；性别、高脂血症、肿瘤病理类型、放疗部位、应用糖皮质激素、高血压、应用双膦酸盐类药物、原发肿瘤位置等 8 项筛选因素与下颌骨 ORN发病的相关性不显著（表 2，P 0.05）。3 讨论本研究对接受过放射性治疗的口腔颌面部肿瘤患者进行数据收集和分析后，发现吸烟（吸烟史、累计吸烟时长）、放疗（方式、放射剂量、次数）、放疗前下颌骨手术（手术史、术式）、肿瘤累及下颌骨及 2 型糖尿病与下颌骨 ORN 的发病密切相关。有吸烟史且吸烟累计时间越长，放射剂量越大、接受放疗的次数越多，放疗前接受下颌骨边缘切除，肿瘤累及下颌骨，且患有 2 型糖尿病的患者，ORN 的发病概率较高。多项研究也表明，吸烟可增加下颌骨 ORN 的发病风险4-5。吸烟可使牙龈下的菌群种类变多，通过改变龈下菌群的构成，从而使吸烟者的口腔卫生状况较不吸烟者更差，增加了口腔疾病的发生概率6。接受了放射治疗后的骨质对细菌的抵抗力下降7，而吸烟导致口腔内表2 下颌骨放射性骨坏死与筛选因素的多元Cox回归分析影响因素HRP 值95%CI累计吸烟时长1.101 0.0011.0761.128放疗方式1.971 0.0011.3942.787放射剂量2.513 0.0011.6003.947放疗前下颌骨手术术式1.161 0.0011.111 1.213放疗次数2.5490.0011.4994.335肿瘤累及下颌骨2.0540.0101.1843.564吸烟史2.8100.0221.1646.784放疗前下颌骨手术2.2480.0151.1704.3202 型糖尿病2.0200.0121.1703.488性别0.9830.9590.5141.881高脂血症0.9690.8660.6721.396肿瘤病理类型1.2500.5240.6292.486放疗部位1.6470.1850.7883.443应用糖皮质激素1.5710.1800.811 3.043高血压1.5840.1540.8412.984应用双膦酸盐类药物2.4370.0750.9146.503原发肿瘤位置2.0030.0630.9624.170影响因素总体情况（n 353）发生 ORN（n 67）未发生 ORN（n 286）2/t 值P 值高血压 n（%）2 8.0410.005无207（58.6）29（14.0）178（86.0）有146（41.4）38（26.0）108（74.0）高脂血症 n（%）2 8.3740.004无198（56.1)27（13.6）171（86.4）有155（43.9）40（25.8）115（74.2）2 型糖尿病 n（%）2 36.493 0.001无290（82.2）38（13.1）252（86.9）有63（17.8）29（46.0）34（54.0）骨质疏松 n（%）2 0.4650.495无313（88.7）61（19.5）252（80.5）有40（11.3）6（15.0）34（85.0）应用糖皮质激素 n（%）2 3.6010.058无257（72.8）55（21.4）202（78.6）有96（27.2）12（12.5）84（87.5）应用双膦酸盐类药物 n（%）2 3.450.063无329（93.2）59（17.9）270（82.1）有24（6.8）8（33.3）16（66.7）表1（续）41上海医药 2023年 第44卷 第17期（9月上）药物临床细菌增多，使得细菌从牙龈及口腔到达对下颌骨造成破坏，从而使 ORN 发生的概率增加。放射线是由放射性元素产生的高能射线，可使目标范围内的细胞结构崩坏，使细胞无法自行复制或修复损伤。借助放射线的特点对肿瘤细胞进行照射，可抑制癌细胞的生长和增殖。在射线照射范围内的正常细胞也因此无法正常生长，造成 ORN8。同时，辐射效应具有累积性，因此患者接受的放射剂量越高、进行的放疗次数越多越容易出现 ORN9-10。本研究结果显示，放射剂量与接受放疗的次数均为 ORN 的显著相关变量（P 0.05），与既往文献报道一致。放疗前下颌骨手术与 ORN 的发病相关11-12，且下颌骨边缘切除更易导致下颌骨 ORN13。这可能是由于边缘切除术相对于其他术式，增加了组织瓣修复重建的步骤，更有利于组织血液循环的修复；同时，组织瓣修复重建可更多地遮蔽下颌骨，减少射线暴露，从而降低ORN 发病概率。糖尿病也是增加 ORN 的发病风险的因素之一14，据文献报道，60.1%的 ORN 患者同时存在糖尿病，且糖尿病是期放射性颌骨坏死（osteoradionecrosis of the jaw,ORNJ）的独立预测因子15。这可能与糖尿病患者的伤口愈合延迟有关，由于糖尿病患者存在微循环障碍和红细胞功能障碍，进而引起局部血供不足、组织缺氧、伤口愈合困难，最终导致 ORNJ 风险提高16。本研究是基于单一机构的研究，样本量较小。这可能导致分析结果出现偏差，因此还需要通过多中心、大样本量的临床研究进一步验证和确认影响口腔颌面部肿瘤放疗后下颌骨 ORN 的危险因素。同时，这些影响因素对 ORN 产生影响的机制还有待进一步探索，以期为放疗方案的优化提供指导，也为 ORN 的预防和治疗提供参考依据。参考文献1 何悦,李晓光.放射性颌骨坏死的防治 J.口腔疾病防治,2019,27(3):143-152.2 Mallya SM,Tetradis S.Imaging of radiation-and medication-related osteonecrosisJ.Radiol Clin North Am,2018,56(1):77-89.3 Nabil S,Samman N.Risk factors for osteoradionecrosis after head and neck radiation:a systematic reviewJ.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,2012,113(1):54-69.4 Kubota H,Miyawaki D,Mukumoto N,et al.Risk factors for osteoradionecrosis of the jaw in patients with head and neck squamous cell carcinomaJ.Radiat Oncol,2021,16(1):1.5 Contrera KJ,Chinn SB,Weber RS,et al.Outcomes after definitive surgery for mandibular osteoradionecrosisJ.Head Neck,2022,44(6):1313-1323.6 Moon JH,Lee JH,Lee JY.Subgingival microbiome in smokers and non-smokers in Korean chronic periodontitis patientsJ.Mol Oral Microbiol,2015,30(3):227-241.7 Stre G,Eribe ER,Olsen I.DNA-DNA hybridization demonstrates multiple bacteria in osteoradionecrosisJ.Int J Oral Maxillofac 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