二氟苯合成工艺的研究进展.pdf

年 月云南化工 第 卷第 期 ，：二氟苯合成工艺的研究进展李自龙，田强，徐鹏飞，张德胜，祝丽君（云南云天化股份有限公司研发中心，云南昆明 ）摘要：系统总结了邻、间、对二氟苯在医药、农药、能源和电子领域的应用，阐明了邻、间、对二氟苯合成的重要意义。接着，综述了合成邻、间、对二氟苯的 种制备工艺路线，并对 种工艺路线进行比较得出最佳的工艺路线。最后，对芳香族氟化物的合成工艺和发展方向进行了展望。关键词：邻间对二氟苯；合成工艺；氟化反应中图分类号：文献标识码：文章编号：（），（，）：，：，；芳香族氟化物是一类含有芳香环和氟原子的有机化合物，在医药、农药、能源和电子等领域有着重要的应用 。在医药领域中，芳香族氟化物常被用作药物分子上的修饰基团，可以显著提高药物的生物利用度和药效，降低药物的代谢速率和副作用 。在农药领域，我国已经开发出了一些含有芳香族氟化物结构的新型农药，如杀虫剂氟虫腈、杀菌剂氟吡呋喃、除草剂氟嘧磺隆等。这些农药具有较高的生物活性和较低的毒性，是我国农药产业发展的重要方向 。在能源和电子领域中，芳香族氟化物可以作为电介质和光学材料，具有较高的绝缘性和光学透明度，因此被广泛应用于光电传感器、液晶显示器、太阳能电池等高科技产业中 。目前，在国内外许多公司已建成专业化生产氟化物工厂，而邻、间、对二氟苯产品正是其重要的中间体，本文就邻、间、对二氟苯合成及其应用技术发展作一简单概述。邻、间、对二氟苯均为无色液体或淡黄色液体，分子式为，相对分子质量为 ，号分别为邻二氟苯（）、间二氟苯（）、对二氟苯（）。在医药领域，邻二氟苯是合成氟喹诺酮抗菌剂环丙沙星和替卡格雷的重要中间体 ；间二氟苯是合成二氟水杨酸、氟康唑、特马沙星和依诺沙星的重要中间体 ；对二氟苯是合成氟哌啶醇、达罗呱丁苯、三氟哌啶醇和五氟利多的重要中间体 。在农药领域，邻二氟苯是合成含氟苯基杀虫剂的重要中间体，间二氟苯主要用于制备三唑类杀菌剂氟硅唑、氟环唑、氟苯嘧啶醇，吡唑类杀虫剂氟虫腈、氟啶脒和吡啶类除草剂氟嘧磺隆、氟嘧磺胺等的重要中间体 。在液晶领域，邻二氟苯可合成一系列侧向邻二氟取代的负介电各向异性液晶；在高性能锂金属电池领域，邻二氟苯可作为一种良好的稀释剂 。各种功能化合物结构见图 。邻、间、对二氟苯的主要合成方法包括卤素交换氟化法、重氮化氟化法和催化氟化或特殊氟化剂氟化法。其中最主流的合成方法是 重氮化氟化法，该方法又分为釜式反应和连续流管式反应装置，其反应步骤为：以芳香胺为原料进行重氮化反应生成芳香烃重氮盐，再与氟硼酸反应生成氟硼酸重氮盐，最后通过加热分解得到所需的产品，也可将得到的芳香烃重氮盐在含氟路易斯酸的存在下，用光照的方法使重氮盐分解，得到所需的产品。邻、间、对二氟苯的合成 釜式 反应 年 等首次开始研究 ，二氟苯的制备方法，即第一步制备干燥的氟硼酸盐，第二步加热控制分解得到芳香族氟化物、三氟化硼和氮气。年 等采用 提出的方法制备间二氟苯，收率达到 。自那时起，反应被提出并用于芳香族氟化物的制备 。经过几十年不断的工艺路线优化和改进，反应逐渐成为了合成邻、间、对二氟苯的主要方法。具体来说就是芳香重氮盐与氟硼酸反应生成不溶性的重氮氟硼酸盐或者将芳胺直接用亚销酸钠和氟硼酸进行重氮化，在加热或光照时分解放出氮气和剧毒性三氟化硼气体并产生芳香氟化物的反应。根据原料不同，制备邻、间、对二氟苯的工艺路线又包含不同的工艺路线，以邻氯硝基苯和邻苯二胺为原料制备邻二氟苯，间氟苯胺、，二氟苯胺、间苯二胺为原料制备间二氟苯，对苯二胺为原料制备对二氟苯的合成路线如图 所示。年 月云南化工 第 卷第 期 ，FFOHOHO!FNNHNSFFNNNHOHOOOHLFFHONNNNNN!NOFOHONHN(!FONClOH!FNHNONOFD48FONOHFFF!FFFFClNOHFF!NNNSiFF!-NNNCH2ClF!(ClOHNNF!8FNNNFOCOOHFFO!NNNH2NFOCOOHFFA!图 各种功能含氟芳香化合物NH2NaNO2,HClHBF4N2BF4200 FC34NH2N2BF4FNH2NaNO2,HFN2FheatFFFFC33N0 FFNH2NaNO2,HClFFN2ClFFH3PO2C35FNH2NaNO2,HClFN2BF4FheatC36FHBF4NaNO2,HFheatHFC37NH2N2FFNH2N2FFNH2NH2NaNO2,HClHBF4N2BF4N2BF4200 FFC32NH2FNaNO2,HClHBF4N2BF4F140-160 FFC31图 反应制备邻、间、对二氟苯图中，路线是 年谷晓丽等 设计的合成邻二氟苯的工艺路线，该路线的反应过程为：以邻氯硝基苯为原料，经过一步卤素置换氟化反应得到邻氟硝基苯，邻氟硝基苯经过一步硝基的氢气镍还原氨化反应得到能够进行 反应的原料邻氟苯胺。最后，邻氟苯胺在酸性环境下与氟硼酸生成氟硼酸重氮盐并于 下分解得到邻二氟苯。直到 年，余志群等 发明了一种双重重氮化制备邻二氟苯的方法，该方法采用管式设备制备进行，反应过程为：直接利用能够进行 反应的原料邻苯二胺，在酸性条件下与氟硼酸进行双重重氮化生成双氟硼酸重氮盐，最后于 下分解得到邻二氟苯。路线 和 是以间氟苯胺和间苯二胺为原料合成间二氟苯的工艺路线，该路线的反应过程是与邻二氟苯制备的路线 和路线 相近，在这里不作详细概述 。以 ，二氟苯胺为原料制备间二氟苯的工艺路线如路线 所示 ，其反应过程为：首先是重氮盐的制备，接着将制备得到的重氮盐在磷酸溶液中水解去除重氮盐，最终得到目标化合物间二氟苯。路线 和路线 是以对氟苯胺和对苯二胺为原料合成对二氟苯的工艺路线，该路线同样与邻、间二氟苯的制备方法相近，仅反应的原料不同 。虽然该方法是制备氟化物的主要方法，但是仍然存在一些不足，比如：重氮氟硼酸盐热不稳定，不利于重氮氟硼酸盐的干燥；制备重氮盐过程中搅拌存在死循环区域；热分解过程中产生大量三氟化硼有剧毒气体；大量重氮盐热解过程中受热不均匀，导致有一些原料被包裹未发生反应，收率降低；制备重氮盐过程中使用氢氟酸的时候对反应容器要求比较严格。此外，影响该反应过程的因素还有亚硝酸盐的用量、反应温度、无机酸的用量、芳香胺的碱性等。过量的亚硝酸钠和无机酸会抑制芳香伯氨的自身耦合反应，过量的亚硝酸会促进自身耦合反应；芳香胺的碱性越强，越易于生成重氮盐；由于较高温度下重氮盐极易分解，因此，重氮化反应的温度一般控制在 ，但是对于放热剧烈的二元或多元伯氨的双重或多重重氮化反应，对于温度要求极其严格，一般要求 ，对于较稳定的重氮盐和在管道中进行的重氮化反应，可以在 年 月云南化工 第 卷第 期 ，较高温度下进行。以上条件控制不当可能会导致一些副产物的生成，生成的主要副产物如图 所示。OHRNNOHRRRRNNNH2RR图 反应主要副产物 管式连续流 反应连续流动化学是当代化学十大先进技术之一，在制药和精细化学实验室及工业化生产中得到了越来越多的应用 。其发展和流行的主要原因之一，是能够显著提高间歇反应的安全性，改善反应试剂的混合和热量的传递，提高了反应结果的可重复性，避免危险或有毒中间体的分离，容易放大和自动化集成程度高，使得越来越多的研究人员和企业进入这一领域 。重氮化氟化反应由于其瞬时放热较多，产物极易分解而被归类为较危险的化学反应。若采用传统的釜式反应装置，需要消耗大量的冰来抵消产生的反应热和机械搅拌产生的热量，同时生成的重氮盐也需要长时间在低温储藏，导致耗能多、浪费大、产品质量不稳定、收率波动大，而管道连续流反应恰好能够解决以上釜式反应带来的问题。因此，管道连续流反应被广泛应用到 反应用于邻、间、对而氟苯的合成，其反应式如图 所示，常规的反应过程如图 所示。图 间二氟苯的管式反应过程示例 等 以邻氟苯胺为原料采用 内径的管式反应器进行 连续流反应制备邻二氟苯，其重氮化反应温度为 ，四氟硼酸、盐酸和邻氟苯胺的摩尔流量比为 ，重氮盐分解温度为 ，两步停留时间分别为 和 ，最终将邻二氟苯的收率从釜式反应的 提升到了 ，纯度为 ，其充分发挥了连续流设备高比表面积，传热和传质速率均较高的优势，提高了反应的收率和成功率。等 以间苯二胺为原料开发了一种安全、高产的间二氟苯连续流双重重氮化工艺，该工艺既降低了酸的用量，同时也降低了副产物的生成；此外，该反应加入了二氯甲烷进一步稀释了反应热效应的形成，与传统釜式反应相比，反应温度从 提高到 ，反应时间从 缩短到 ，盐酸的用量从 倍当量减少到 倍当量，同时收率也从 提高到 。卤素交换反应卤素交换反应是采用金属卤化物（比如氟化钾、氟化银）处理邻、间、对二卤苯，通过 亲核取代反应引入氟基团的反应。该方法虽然路线短，但存在氟化试剂用量大、反应温度高且反应时间长、选择性低等明显不足 。年，朱学栋等 以间二氯苯为原料制备间二氟苯，合成路线如图 所示，首先通过一步硝化反应引入吸电子基团硝基活化氯原子，接着以氟化钾为氟化试剂在 溶剂中将两个氯原子取代，得到 ，二氟硝基苯，最后将硝基还原得到间二氟苯。该反应属于双原子氟代反应，反应较复杂，因而反应过程中的影响因素较多，适宜的非质子性溶剂与催化剂四甲基氯化铵的用量、氟化剂氟化钾的用量、反应温度和时间等是提高反应收率的关键。ClClHNO3ClClNO2KFFFNO2EFF图 卤素交换反应合成间二氟苯 氟气氟化反应氟气氟化反应是常用的在有机物中引入氟原子的方法。年，等 直接用 质量分数的氟气 氮气混合气体进行氟化反应制备邻二氟苯，仅有 的产率，其反应式如图 合成路线 所示。年，何建明等人 公开发明了一项用氟气氟化反应制备邻二氟苯的专利，其反应路线如图 合成路线 所示，该方法是以 （三甲基硅）苯基三氟甲磺酸酯为原料，首先在氟化钾作用下生成苯炔，然后直接通入氟气进行氟化反应制得产物邻二氟苯。该方法虽然是一种制备邻二氟苯的新方法，但是其原料成本较高，中间体苯炔很活泼、保存不方便，因此该方法的可行性较低，不适用于工业生产。总的来说，氟气氟化反应通常毒性很大，价格昂贵，而且使用起来往往很危险，这阻止了它们在氟芳烃的商业生产中使用。SiOSOOFFFKFF2FFF10%F2/N2CFCl3-CF3SO3HFFF+FC39C38图 氟气氟化反应制备邻二氟苯 其他氟化试剂氟化反应 年，等 合成了一种可再生的名 年 月云南化工 第 卷第 期 ，义成分为 的氟化铜铝，其对芳香族化合物的直接氧化氟化反应和氯芳烃的氟脱氯反应表现出优异的反应活性，其合成路线如图 所示。ClFAl2CuF8500 FFF+FF+FF+图 合成芳香族氟化物该方法相对于 反应和涉及重氮离子化学的相关过程或在特殊情况下芳香族氯与氟的卤代交换重氮法的原子经济性差，会产生大量的废物，其主要优点表现为：安全，该工艺设计避免了使用重氮离子合成时可能遇到的失控反应的可能性；浪费小、成本低，新工艺几乎没有浪费，非常环保。总结与展望本文介绍了合成邻、间、对二氟苯的 种可行的工艺路线：氟化反应法、卤素交换反应、氟气氟化反应和其他氟化剂氟化法，对各工艺路线的总结评价如表 所示。工艺路线特点 氟化反应收率高，可选择多种反应原料（芳胺），重氮盐中间体热不稳定，大规模热解重氮盐会存在爆炸风险卤素交换反应氟化剂用量大、反应时间长、温度高、选择性低，不同异构体难分离，相转移催化剂价格昂贵氟气氟化反应成本高、毒性大、产率低，产物包括多种同分异构体，产物不易分离，不适用于工业生产其他氟化剂氟化法新型氟化剂的制备困难，能耗高，安全、环保、浪费少、成本低、收率低，产物存在多种异构体、难分离综上所述，目前工业上主要采用 氟化反应合成法来制得邻、间、对二氟苯，相较于其它 种工艺路线，其工艺路线较为成熟，但大规模釜式反应生产仍存在较多问题：重氮盐中间体的热不稳定性，干燥温度不宜控制、反应物料混合不均匀，反应不充分、热解过程中会产生大量三氟化硼有毒蒸汽，尾气处理麻烦、热分解不可控，导致较多的副产品产生。随着科技的进步，氟化管式连续流反应相较于釜式反应表现出较多的优越性，显著提高釜式反应的安全性、改善反应试剂的混合和热量的传递、提高了反应结果的可重复性、避免危险或有毒中间体的分离，解决了釜式反应存在的大部分问题，而且降低成本、提高产率，这些都使得管式连续流反应成为未来 氟化反应制备芳香族氟化物的重要趋势。当然，未来的路还很长，在一代代科研人员的努力下，随着新型氟化试剂的研发，更高收率和选择性、更低能耗、安全、环保的氟化试剂将被研发并用于芳香族氟化物的制备。参考文献：陈明炎，毛崇智，王飞，等 ，二氟苯的合成工艺研究进展 有机氟工业，（）：谷晓丽，范春雷，李华 邻二氟苯的制备 辽宁化工，（）：尹凯 主要含氟农药中间体及市场前景 世界农药，（）：胡刚，唐洪，徐寿颐 邻二氟苯衍生反应的研究 清华大学学报（自然科学版），（）：张跃臻，桑奎明，赵立强 间二氟苯的合成进展 有机氟工业，（）：张路，姜小明 利用改进的席曼反应法制备对二氟苯的研究 有机氟工业，（）：乔丽杰，徐东梅，赵立强 ，二氟苯的合成进展 有机氟工业，（）：余志群，刘继明，苏为科 一种管式双重氮化反应制备二氟苯的方法：童刚 连续流双重氮化工艺研究及其在间二氟苯合成中的应用 杭州：浙江工业大学，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：朱学栋，朱学凤 间二氟苯的合成研究 曲阜师范大学学报（自然科学版），（）：，：，（）：何建明，裴文 一种邻二氟苯的合成方法：，（），收稿日期：作者简介：李自龙（），男，云南红河人，硕士，助理研究员，现主要从事医药农药中间体工艺研发。