非酒精性脂肪性肝病影响因素分析及列线图预测模型构建.pdf

右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4.319.非酒精性脂肪性肝病影响因素分析及列线图预测模型构建李三三,吴建军1,周钰博,王引弟1，吕珍，张明玉,祁生顺（1.甘肃中医药大学公共卫生学院，甘肃兰州7 30 10 1；2.甘肃中医药大学第四附属医院检验科,甘肃兰州7 30 0 6 0)【摘要】目的探究非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的影响因素,并建立列线图预测模型。方法回顾性分析2 0 2 1年1月至12 月在兰州市某医院健康体检中心进行常规健康体检的人群资料，按照诊断标准分为NAFLD组（2 43例）和非NAFLD组（37 2 例）。采用单因素和多因素logistic回归分析筛选NAFLD 的独立危险因素,联合独立危险因素构建列线图预测模型,模型的区分度通过受试者工作特征（ROC）曲线、ROC曲线下面积（AUC)和一致性指数（C-index)评价，模型的校准度通过Hosmer-Lemeshow检验和校准图评价。结果单因素分析显示，性别、超重、肥胖、吸烟、民族在NAFLD组和非NAFLD组间的差异有统计学意义（P0.05），NA FLD 组的白细胞（WBC）、白蛋白（ALB）、-谷氨酰转移酶（GGT）、肌酐（CREA）尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHOL）、葡萄糖（GLU）、谷丙转氨酶（A LT)高于非NAFLD组，而球蛋白（CLB）、高密度脂蛋白（HDL)低于非NAFLD组，差异均有统计学意义（P0.05）；多因素logistic回归分析显示，超重、肥胖、UA、CH O L、CLU、A LT 是NAFLD的独立危险因素，而HDL是独立保护因素，差异均有统计学意义（均P0.05）；R 0 C曲线评估模型区分度结果显示,AUC为0.8 5（9 5%CI:0.8190.880），敏感度为7 9.40%，特异度为7 9.6 0%，模型的C-index为0.8 55,校准曲线评估模型有效性结果显示=12.850,P=0.117。结论超重、肥胖、UA、CH O L、G LU、A LT 是NAFLD的危险因素，建立的列线图预测模型有较好的区分度及有效性,可作为医患双方对 NAFLD个性化评估的工具。【关键词】非酒精性脂肪性肝病；危险因素;列线图中图分类号：R575.5文献标志码：AD0I:10.3969/j.issn.1003-1383.2024.04.005Analysis of influencing factors of non-alcoholic fatty liver diseaseand construction of nomogram predictive modelLI Sansan,WU Jianjun,ZHOU Yubo,WANG Yindi,LYU Zhen,ZHANG Mingyu,QI Shengshun?(1.School of Public Health,Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730101,Gansu,China;2.Department of ClinicalLaboratory,the Fourth Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou 730101,Gansu,China)【A b s t r a c t O b j e c t i v e T o e x p l o r e t h e i n f l u e n c i n g f a c t o r s o f n o n-a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e (NA FLD),a n d t o e s t a b l i s hnomogram prediction model.Methods Retrospective analysis was carried out on the data of people who underwent routinehealth check-ups at health check-up centre of a hospital in Lanzhou from January to December 2021.These people were di-vided into NAFLD group(243 cases)and non-NAFLD group(372 cases)according to diagnostic criteria.Independent riskfactors for NAFLD were screened by single-factor and multi-factor logistic regression analysis,and the nomogram predictionmodel was constructed by combining independent risk factors.The discrimination of the model was evaluated by the receiveroperating characteristic(ROC)curve,the area under the curve(AUC)and C-index,and the calibration of the model was基金项目：国家自然科学基金（31330 2 0 1)第一作者简介：李三三，女，在读硕士研究生，研究方向：慢性病学。E-mail：1319 9 40 356 4 16 3.c o m通信作者：吴建军。E-mail:【本文引用格式 李三三,吴建军，周钰博，等.非酒精性脂肪性肝病影响因素分析及列线图预测模型构建 J.右江医学,2 0 2 4,52(4)：319-32 6.320evaluated by Hosmer-Lemeshow test and calibration graph.Results Univariate analysis showed that there were statisticallysignificant differences in gender,overweight,obesity,smoking,and ethnicity between the NAFLD group and the non-NAFLD group(P0.05).White blood cells(WBC),albumin（A LB),-g a mma-g l u t a my l t r a n s f e r a s e(G G T),c r e a t i n i n e(CREA),uric acid(UA),triglycerides(TG),total cholesterol（CH O L)a n d g l u c o s e （G LU),a l a n i n e a mi n o t r a n s f e r a s e(ALT)of the NAFLD group were higher than those of the non-NAFLD group,while globulin(GLB)and high-density lipo-protein(HDL)levels were lower in the non-NAFLD group,and the differences were statistically significant(P0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that overweight,obesity,UA,CHOL,GLU,and ALT were independent riskfactors for NAFLD,while HDL was an independent protective factor,and the differences were statistically significant(all P0.05).The discrimination results of the ROC curve evaluation model showed that AUC was 0.85(95%Cl:0.819-0.880),sensitivity was 79.40%,specificity was 79.60%,and the C-index of the model was 0.855.The results of calibra-tion curve evaluation model effectiveness showed that:X?=12.850,P=0.117.Conclusion Overweight,obesity,UA,CHOL,GLU and ALT are risk factors for NAFLD.The established nomogram predictive model has good discrimination andvalidity,and can be used as a tool for personalized assessment of NAFLD by both doctors and patients.Keywords non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD);risk factor;nomogram非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liverdisease,NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，目前也被逐渐认为是代谢综合征的肝脏疾病组成部分。近年来,随着人们生活方式和饮食习惯的改变,NAFLD发病率逐年升高,已经成为全球第一大慢性肝病。全球范围内患病率约为2 5.2%1，亚洲国家的患病率达29.6%2,NAFLD 作为糖尿病、慢性肾脏疾病、心脑血管疾病等多种慢性疾病的危险因素,已经严重威胁居民健康 3-5。因此,对 NAFLD进行及时治疗显得尤为重要,亦是目前临床研究的热点之一。列线图是一种广泛用于风险预测的工具,整合各种影响因素,用线段的长度表示各个影响因素对不良结局的影响权重,与其他代数计算复杂的模型相比,具有可视可读、直观、准确和可靠、临床实用性更强的优势,可以更好地提供个性化预测风险评估 6 ,现已被用于糖尿病 7 、直肠癌 8 、卵巢癌 9 、前列腺癌 10 等多种疾病的风险评估中。鉴于上述优点，本研究通过回顾性分析6 15例体检人群患NAFLD的影响因素，并建立列线图预测模型预测体检人群患NAFLD的可能性。1对象与方法1.1研究对象收集2 0 2 1年1月1日至12 月31日在兰州市某医院参与国家科技部重点项目“中国主要恶性肿瘤的危害因素检测及控制关键技术研究 的初级癌症预防智能健康管理数字平台（SHM-DP-PCP)标准化的电子模块调查问卷,并签署电子右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4知情同意书的6 15例体检人群。诊断标准：NAFLD的诊断主要依据非酒精性脂肪性肝病防治指南2018版 3，具体为：（1）无饮酒史或饮酒折含乙醇量 140 g/周（女性 18 岁,完成腹部超声检查、生化检测,调查问卷完整,签署知情同意书者。排除标准：有慢性肝病或肝硬化病史;癌症病史;乙肝、丙肝病毒阳性;药物摄入情况（药物包括降压药、降糖药、降脂药、糖皮质激素等）；怀孕或哺乳期女性；有胃肠手术或创伤史；伴有遗传因素。1.1.2非NAFLD组纳人标准：不符合NAFLD诊断标准，年龄 18 岁,完成腹部超声检查、生化检测，调查问卷完整,签署知情同意书者。排除标准：年龄18岁，未完成腹部超声检查、生化检测，无完整调查问卷，未签署知情同意书者。1.2方法1.2.1一般资料收集方法面对面填写“中国主要恶性肿瘤的危害因素检测及控制关键技术研究”调查问卷，收集体检人群基线资料（包括年龄、性别、民族、婚姻状况、教育程度），生活习惯（包括饮食口味、吸烟、饮酒等）；由经过统一培训的医务人员使用右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4标准化方案矫正过的全自动身高仪（HGM-KSF300)测量体重（kg）和身高（m）（深圳双佳医疗科技公司SK-X8),其体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)。1.2.2生化指标收集方法使用幽门螺杆菌（heli-cobacter pylori,Hp)测试仪(HUBT-20P)依托空腹4C尿素呼气试验(14C-UBT)进行测定,结果判定：14C 呼气检验值10 0 DPM/mmol时,Hp为阳性，14C呼气检验值 10 0 DPM/mmol 时,Hp为阴性 。采集禁食12 小时后的静脉新鲜血清,用全自动生化分析仪（东芝公司TBA-120FR）检测白细胞（WBC）、-谷氨酰转移酶（GGT）、肌酐（CREA）、尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHOL）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、葡萄糖（GLU）、总胆红素（T BIL）、谷丙转氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）、同型半胱氨酸(Hcy）。使用血细胞分析仪检测血常规白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、总蛋白（TP）。使用彩色多普勒超声诊断系统（深圳开立生物医疗科技股份有限公司S60Pro）进行腹部超声检查。1.3统计学方法运用Excel、SPSS2 3.0 对数据进行统计分析，用R4.2.3软件绘制列线图,用Graph-PadPrism8绘制森林图。计量资料经正态性检验服从正态分布,以均数标准差（xs)描述，组间比较采用t检验，不服从正态分布计量资料用中位数和上下四分位数M（P2 5，Pr s）】描述,组间比较采用Mann-WhitneyU检验,计数资料用相对数描述,组间比较采用?检验或Fisher精确检验，根据多元logis-tic 回归分析结果构建预测模型,通过一致性指数（C-i n d e x）、受试者工作特征（receiver operating char-acteristic,ROC）曲线及曲线下面积（area undercurve,AUC）评估列线图的区分性能，使用Hosmer-Lemeshow检验和校准曲线Bootstrap自抽样法评估列线图的一致性。检验水准:=0.05。2 结 果2.1一般资料比较者2 43例,非NAFLD患者37 2 例,性别、BMI、吸烟、民族在NAFLD组和非NAFLD组间的差异有统计学意义(P0.05）。见表1。2.2生化资料比较单因素分析结果显示,NAFLD321组的WBC、A LB、G G T、CR EA、U A、T G、CH O L、G LU、ALT高于非NAFLD组,而GLB、H D L低于非 NAFLD组,差异有统计学意义（P0.05)。见表2。2.3多因素logistic 回归分析将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多因素logistic 回归分析模型中,在分析前进行多重共线性诊断,将存在共线性诊断(VIF10 或共线性统计容差0.05）,Bo o t s t r a p 法重复抽样1000次进行验证，校准曲线的预测值与实际值吻合，且平均绝对误差为0.0 19，提示该模型具有良好的一致性(图 4)。322年龄(岁，士)性别 n(%)BMIn(%)吸烟 n(%)右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期表1两组一般资料比较变量NAFLD 组(n=243)43.07 8.63男193(79.42)女50(20.58)正常89(36.63)超重125(51.44)肥胖29(11.93)是98(40.33)145(59.67)Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4非 NAFLD组(n=372)43.368.18167(44.89)205(55.11)292(78.49)59(15.86)21(5.65)76(20.43)296(79.57)X/-0.61938.061110.64528.688P0.5360.0010.0010.001喜好荤食 n(%)喜好甜食 n(%)文化程度 n(%)婚姻状况 n(%)民族 n(%)0.355是242(99.59)否1(0.41)是242(99.59)否1(0.41)小学5(2.06)初中或高中116(47.74)本科92(37.86)本科以上30(12.34)未婚21(8.64)已婚211(86.83)离婚11(4.53)丧偶0汉族233(95.89)壮族2(0.82)满族1(0.41)回族5(2.06)蒙古族2(0.82)彝族01.000369(99.19)3(0.81)369(99.19)3(0.81)7(1.88)161(43.28)156(41.94)48(12.90)22(5.91)335(90.05)12(3.23)3(0.81)361(97.04)1(0.27)7(1.88)1(0.27)02(0.54)0.355-0.9913.98111.3201.0000.3210.2570.014右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4323表2 两组生化资料比较变量Hp感染 n(%)WBC10/L,M(P2s,Prs)TPg/L,M(P2s,Prs)J ALBg/L,M(P25,Prs)GLBg/L,M(P25,Prs)GGTU/L,M(P2s,Prs)CREA mol/L,M(P25,Prs)UA mol/L,M(P2s,Prs)TG mmol/L,M(P2s,Prs)CHOLmmol/L,M(P25,Prs)HDLmmol/L,M(P2s,Prs)LDL mmol/L,M(P2s,Prs)GLUmmol/L,M(P2s,Prs)TBIL mol/L,M(P2s,Prs)ALTU/L,M(P2s,Ps)BUNmmol/L,M(P25,Prs)Hcy mol/L,M(P2s,Prs)变量吸烟BMI肥胖超重民族壮族满族回族WBCALBGGTCREAUACHOLHDLGLUALTNAFLD 组(n=243)阴性143(58.80)阳性100(41.20)6.39(5.41,7.63)72.28(69.00,75.00)46.00(44.00,47.00)26.00(24.00,29.00)21.00(14.00,32.00)63.00(53.00,73.00)333(282.00,393.00)1.36(0.95,2.00)4.32(3.76,4.80)1.10(0.97,1.27)2.87(2.34,3.41)4.96(4.62,5.48)20.00(15.70,24.90)23.00(17.00,36.00)5.00(4.18,5.84)12.89(10.73,16.26)表3两组多因素logistic回归分析S.-0.560.360.340.261.580.241.490.371.731.51-1.541.161.441.290.090.070.050.0400-0.020.010.0100.520.15-3.440.650.190.070.010.01非 NAFLD 组(n=372)238(64.00)134(36.00)5.99(5.16,7.20)71.90(69.00,74.75)45.00(43.00,47.00)27.00(24.00,30.00)16.00(12.00,24.00)62.00(52.00,70.00)309.50(261.25,356.00)1.10(0.81,1.53)4.29(3.72,4.75)1.18(1.03,1.35)2.83(2.31,3.31)4.84(4.52,5.17)20.05(16.03,24.85)20.00(15.00,28.75)4.90(4.10,5.80)12.72(10.40,16.45)Waldx?OR2.420.5711.711.40650.4744.0716.101.311.741.242.031.400.101.7922.4112.5128.267.414.58X/t1.642-6.6720.999-4.070-2.05710.737-4.030-9.700-11.8292.299-9.186-1.733-7.298-0.318-9.850-0.575-1.45695%CI0.281 1.1570.844 2.3424.8293.033 7.6874.4392.143 9.1954.345.6240.2154.2021.0971.0510.9990.9861.0081.6730.0321.2101.012P0.2000.0010.3180.0010.0400.0010.0010.0010.0010.0220.0010.0830.0010.7500.0010.5650.145P0.1200.1910.0010.0010.0010.5020.293 108.0120.2520.022 2.1070.1870.336 52.6210.2660.966 1.2470.1550.968 1.141 0.2370.995 1.0040.7570.965 1.0070.1811.005 1.0110.0011.2582.2250.0010.009 0.1140.0011.055 1.3890.0061.001 1.0240.032324右江医学2 0 2 4年第52 卷第4期Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4变量性别（梦书类别女)吸烟（参特类别否）BMI（参类别正第）肥胖（参老类别:正）超重（巷考类别：正常）民族（参老类别汉族）壮族（参老类另汉族）满族（参老类别汉族）回族（梦老类别汉族）WBC(x10m)ALB(gL)GGT(UIL)CREA(md/L)UA(umo/L)CHOL(mmol/L)HDL(mmd/L)GLU(mmol/L)ALT(UL)0.0010.010.11101001,000OddsRatio(95%CD)图1NAFLD的多因素logistic回归森林图010Points肥胖BMI正常UA100CHOL23HDL3.5GLU2468101214161820ALT050100150200 250300350Total Points0LinearPredictorRisk1.0OR值0.5710.2811.1571.4060.844-2.3424.8293.0337.687H4.4395.6240.293108.0120.2150.0222.1074.2020.33652.6211.1210.9661.2471.0510.9681.1410.9990.9951.0040.9860.9651.0071.0081.0051.0111.6731.2582.2250.0320.0090.114.1.2101.0122030超重200300 4005006007006732.52040-80.001图2 NAFLD患病风险的列线图预测模型ROC曲线95%C12.1439.1951.0551.3891.0011.0244050977126080654 321。123450.010.050.10.20.30.40.50.60.7.0.8值0.1200.1910.0010.0010.2520.1870.2660.1550.2370.7570.1810.0010.0010.0010.0060.03260701.51001208011401600.90.950.99901000.51800.8%0.6数感度0.40.2Apparent8Bias-corectedldeal0.00.0图3列线图模型预测NAFLD患病风险的ROC曲线3 讨 论NAFLD是一个临床病理生理综合征，包括单纯的脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）,以及相关肝硬化和肝细胞癌，它是2 1世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题 12 ,NAFLD 的发病机制很复杂,许多因素如胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、内质网应激、脂肪酸、肠道内菌群与饮食结构等0.00.20.41-特异性0.20.60.80.41.0预测概率B=100o.retions,boot图4列线图预测模型的校准曲线均可影响 NAFLD 的发病机制 13-14,然而目前还没有理想的治疗 NASH的药物 15。本次研究选择不同人口学特征（性别、年龄、民族等）、生活习惯（吸烟、饮酒、饮食偏好等）、生化指标（GGT、A LT、H D L、LDL、CH O L、T G、G LU 等）可能对 NAFLD 患病有影响的多个因素进行分析，尝试从生活方式和饮食习惯方面提出预防脂肪肝的措施。该研究筛选出与NAFLD患病具有较大预测价值的影响因素有超重、肥胖、UA、CH O L、H D L、G LU、0.60.8Mean.absolute eror=0.019 n=6141.0右江医学 2 0 2 4 年第 52 卷第 4 期 Chinese Youjiang Medical Journal 2024,Vol.52 No.4ALT,其中HDL对 NAFLD 患病可能性的权重最大。超重和肥胖是NAFLD患病的危险因素。有研究发现,肥胖是NAFLD的一个常见且较为确定的危险因素,其腹型肥胖(中心型肥胖)更为明显。本研究由于调查的局限性,没有评估腹型肥胖,但本研究中超重和肥胖的相对危险度分别为4.8 2 9、4.439,进一步验证了超重和肥胖是NAFLD 的危险因素。有学者指出,BMI 和 NAFLD进展为肝硬化存在关联性,属于重要危险因素之一,在 NAFLD 患者中常见血脂代谢异常,尤其是高 TG 血症发病风险更高,当 TG水平超过1.7 mmol/L,NAFLD发生风险会提升3.4倍,HDL-C水平会明显减少。相应临床实验结果表明,在高脂血症患者中,NAFLD 的发病率在 2 0%92%之间,其中以合并高TG血症的占比最高,达64%,合并低 HDL-C 血症的占比为 30%42%16 因此,建议肥胖者可以尝试通过适当运动 17-18 ,控制碳水化合物的摄入【19 ，低糖低盐优质蛋白饮食的方式;高胆固醇血症者尝试通过进食功能性食品及药用植物的方式;HDL低者可通过尝试坚果、鸡蛋、茶叶、深海鱼的方式,达到治疗和改善NAFLD的作用。本研究结果显示，生化指标中的UA、CH O L、GLU、A LT 是NAFLD患病的独立危险因素,但HDL是保护因素,即HDL越高,NAFLD 患病的风险就越小。近年来的研究已发现血 UA与高血压、胰岛素抵抗、腹型肥胖和血脂异常密切关联,并且UA可能通过增加空腹胰岛素、血压、甘油三酯和降低 HDL水平而直接增加患 NAFLD 的风险,升高的 UA 可能在NAFLD的发病机制中起重要作用。UA诱导脂肪组织中促炎性内分泌失衡并作为促氧化剂,导致氧化应激 2 0 ,UA引起的氧化应激又可诱导三羧酸循环紊乱,导致脂肪合成增加和脂肪酸氧化受损 2 1-2 此外,尿酸还可诱导肝细胞内固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)的表达,进而促进脂质合成酶的表达及肝细胞脂肪堆积,尿酸通过激活肝细胞内的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性体的信号通路进一步诱发慢性炎症，促进NAFLD的发生 2 3-2 4。最后,建议高尿酸血症者可以通过低嘌呤饮食，减少牛、羊、猪、鱼等高嘌呤食物的摄人来降低尿酸,预防 NAFLD的发生。ALT是最广泛使用的肝脏炎症或肝细胞损伤的指标之一,且有学者认为ALT与IR密切相关,ALT在正常范围内的升高,代谢性疾病的发生风险可随之升高，也有研究发现，ALT的升高并不一定就能确定存在肝脏损伤,因为325.AST、A LP、G G T 也是肝脏损伤的标志，且 GGT是NAFLD引起氧化应激和肝细胞损伤的替代标志物 2 5。所以,本研究还需要进一步研究,要尽可能地采集相关指标,达到指标间的相互验证。本研究通过多因素logistic回归模型将筛选的BMI、U A、CH O L、H D L、G LU、A LT 进行整合，建立的NAFLD患病模型具有较好的预测效能,临床上可根据体检者各项生化指标的得分总和预测NAFLD患病的可能性,并进行相应干预措施。本研究的局限性：该研究为回顾性研究,且样本量相对局限,只进行了内部验证,因此研究结果可能存在一定的偏倚,后续应开展前瞻性、更大样本量的研究进一步验证。参考文献1HUANG D Q,EL-SERAG H B,LOOMBA R.Globalepidemiology of NAFLD-related HCC:trends,predic-tions,risk factors and preventionJ.Nat Rev Gastro-enterol Hepatol,2021,18(4):223-238.2LI J,ZoU B Y,YEO Y H,et al.Prevalence,inci-dence,and outcome of non-alcoholic fatty liver diseasein Asia,1999-2019:a systematic review and meta-anal-ysisJ.Lancet Gastroenterol Hepatol,2019,4(5):389-398.3TANG D M,KUMAR S.The 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