高龄不孕女性行拮抗剂方案与微刺激方案体外受精-胚胎移植的临床结局比较.pdf

64 医药前沿 2024年1月 第14卷第2期 临床医学高龄不孕女性行拮抗剂方案与微刺激方案体外受精-胚胎 移植的临床结局比较王 祁（徐州市妇幼保健院辅助生殖中心 江苏 徐州 221000）【摘要】目的：比较高龄不孕女性行拮抗剂方案与微刺激方案体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的妊娠结局。方法：回顾性分析 2021 年 112 月在徐州市妇幼保健院接受 IVF-ET 的 70 例高龄不孕女性的临床资料，根据其促排卵方案不同，分为甲组（35 例）与乙组（35 例）。甲组予以拮抗剂方案，乙组予以微刺激方案，比较两组的排卵效果、激素水平及临床结局。结果：甲组注射用重组人促卵泡激素（Gn）使用时间、Gn 用量、获卵数、优质胚胎数多于乙组，人绒毛膜促性腺激素（hCG）日雌二醇（E2）、孕酮（P）水平高于乙组，促黄体素（LH）水平低于乙组，差异有统计学意义（P 0.05）。甲组周期取消率低于乙组，差异有统计学意义（P 0.05）。甲组与乙组的临床妊娠率、异位妊娠率比较，差异无统计学意义（P 0.05）。结论：高龄不孕女性行 IVF-ET 时，拮抗剂方案与微刺激方案促排卵均可取得较好的临床妊娠结局，拮抗剂方案的周期取消率低，获卵数及优质胚胎数更多，微刺激方案的 Gn 用量更少，两者各有优势及特点，临床需根据高龄不孕女性的个体差异选择适宜的促排卵方案。【关键词】高龄；体外受精-胚胎移植；促排卵；拮抗剂方案；微刺激方案【中图分类号】R711【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）02-0064-03女性年龄是影响生育能力的一个重要因素，年龄 35 岁的女性实现合理的临床妊娠仍然是生殖医学讨论的重点。随着我国女性生育年龄的推迟及二孩、三孩生育政策的更新，高龄女性的再生育需求增加。但由于高龄女性卵巢常处于低反应状态，卵泡数量减少，卵子质量下降，导致自然受孕率明显降低1。辅助生殖技术是帮助高龄不孕女性成功妊娠的有效手段。近年来，越来越多的高龄不孕女性期望通过辅助生殖技术治疗来满足生育需求2。体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）是常用的高龄女性助孕技术，而如何获得更多优质卵子及胚胎是妊娠成功的关键，选择适宜的促排卵方案，能够提高高龄女性的 IVF-ET 成功率3。目前，拮抗剂方案与微刺激方案是 IVF-ET 中常见的促排卵方案。魏秀英等4研究显示，针对卵巢储备功能低下的高龄患者分别采用拮抗剂方案与微刺激方案，结果表明拮抗剂方案在临床疗效及卫生经济学方面均更佳。但张慧芳等5对卵巢低反应患者分别实施拮抗剂方案与微刺激方案促排卵，发现拮抗剂方案在促进卵泡发育方面更具优势。现阶段，临床关于选择何种促排卵方案仍存在较大争议，两种方案孰优孰劣尚未形成统一共识。鉴于此，本研究比较行拮抗剂方案与微刺激方案 IVF-ET 的高龄不孕女性的临床结局，以期选择更适合高龄不孕女性的促排卵方案，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析 2021 年 112 月在徐州市妇幼保健院行 IVF-ET 的 70 例高龄不孕女性的临床资料，根据其促排卵方案不同，分为甲组（35 例）与乙组（35 例）。甲 组 年 龄 38 42 岁，平 均（39.690.92）岁；不孕 时 间 2 11 年，平 均（5.811.74）年；身 体 质量指数（body mass index,BMI）18 25 kg/m2，平均（22.341.89）kg/m2；基础卵泡刺激素（follicle stimulating hormone,FSH）（7.621.41）mIU/mL，基础雌二醇（estradiol,E2）（46.496.75）pg/mL，基础黄体生成素（luteinizing hormone,LH）（4.520.68）mIU/mL。乙组年龄 38 43 岁，平均（39.750.89）岁；不孕时 间 2 13 年，平 均（5.771.92）年；BMI 18 26 kg/m2，平 均（22.461.94）kg/m2；基 础 FSH（7.671.26）mIU/mL，基础 E2（46.826.36）pg/mL，基础 LH（4.600.73）mIU/mL。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P 0.05），具有可比性。本研究符合赫尔辛基宣言要求。纳入标准：（1）年龄 35 岁；（2）符合不孕症诊断指南6中不孕症的相关诊断标准，且为女性原因造成的不孕症；（3）具有生育意愿，自愿接受 IVF-ET；（4）符合 IVF-ET 指征及国家计划生育政策；（5）夫妻双方均完善相关检查，排除治疗禁忌证；（6）病历资料完整；（7）夫妻双方均知晓治疗过程及风险，签订知情同意书。排除标准：（1）伴卵巢肿瘤；（2）伴子宫内膜息肉、子宫肌腺病、子宫肌瘤、子宫畸形、多囊卵巢综合征等疾病；（3）伴严重器质性病变；（4）伴内分泌系统疾病；（5）夫妻双方或一方存在染色体异常；（6）伴遗传性疾病；（7）药物过敏或未按规范治疗、中断用药。医药前沿 2024年1月 第14卷第2期 临床医学 651.2 方法甲组实施拮抗剂方案，于月经周期第 2 3 天，予以注射用重组人促卵泡激素（gonadotropins,Gn）（Industria Farmaceutica Serono S.p.A.，注册证号 S20030021，规格：5.5 g 75 IU）皮下注射，剂量为 150 300 IU/d，持续给药 4 d，根据 LH、E2水平及卵泡发育情况动态调整Gn 用量，当 LH 10 mIU/mL 或 E2 500 pg/mL 或卵泡直径 12 mm 时，予以醋酸加尼瑞克注射液（正大天晴药业，国药准字 H20183025，规格：0.25 mg）皮下注射，剂量为 0.25 0.50 mg，动态监测其 LH、E2水平及卵泡发育情况，当存在 1 个卵泡直径 18 mm 时，予以注射用人绒毛膜促性腺激素（chorionic gonadotrophin for injection,hCG）（马鞍山丰原制药有限公司，国药准字 H34023586，规格：2 000 IU）肌内注射 2 000 IU 和注射促性腺激素释放激素激动剂（德国凌瑞制药有限公司，国药准字 HJ20160237，规格：0.1 mg）皮下注射 0.2 mg扳机，36 h 后，行经阴道超声引导下穿刺取卵术，行全胚冷冻。根据患者自身情况，选择子宫内膜准备方案，行解冻胚胎移植，移植后 28 d 进行超声检查，见孕囊为临床妊娠。乙组实施微刺激方案，于月经周期第 2 3 天，予以枸橼酸氯米芬片（MEDOCHEMIE LTD，国药准字H20140688，规格：50 mg）口服，剂量为50150 mg/d，同时予以注射用尿促卵泡素（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字 H20052130，规格：75 IU）肌肉注射，剂量为75300 IU/d，动态监测其LH、E2水平及卵泡发育情况，当存在 1 个卵泡直径 18 mm 时，予以 hCG 肌内注射10 000 IU扳机，36 h后，行经阴道超声引导下穿刺取卵术，行全胚冷冻。根据患者自身情况，选择子宫内膜准备方案，行解冻胚胎移植，移植后 28 d 进行超声检查，见孕囊为临床妊娠。1.3 观察指标（1）记录并比较两组的 Gn 使用时间、Gn 用量、获卵数、优质胚胎数（参照中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南7对胚胎质量进行评价，根据碎片占有率、均匀程度、透明度等划分为 A、B、C、D 个等级，其中A、B 级胚胎为优质胚胎）。（2）在两组患者 hCG 日，采集晨起空腹静脉血，离心处理后分离血清，采用全自动生化分析仪（贝克曼库尔特公司，AU-5800 型）检测性激素指标，包括 E2、LH、孕酮（progesterone,P）水平。（3）记录并比较两组的周期取消率（周期取消率=取消周期数/总周期数 100%）、临床妊娠率、异位妊娠率。1.4 统计学方法所有数据均使用 SPSS 26.0 统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料采用均数 标准差（x s）表示，采用 t 检验。计数资料用频数和百分比（%）表示，采用2检验。P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组高龄不孕女性促排卵相关指标比较甲组 Gn 使用时间、Gn 用量、获卵数、优质胚胎数多于乙组，hCG日E2、P水平高于乙组，LH水平低于乙组，差异有统计学意义（P 0.05），见表 1。表 1 两组高龄不孕女性促排卵相关指标比较（x s）组别例数Gn 使用时间/dGn 用量/IU获卵数/个优质胚胎数/个hCG 日 LH/（mIUmL1）hCG 日 E2/（pgmL1）hCG 日 P/（nmolL1）甲组3510.252.172 018.42347.396.880.792.920.456.221.472 326.38261.554.670.29乙组358.581.861 376.26319.814.690.532.070.388.072.341 961.71233.633.920.17tP3.4570.0018.046 0.00113.619 0.0018.538 0.0013.961 0.0016.152 0.00113.199 0.0012.2 两组高龄不孕女性临床结局比较甲组周期取消率低于乙组，差异有统计学意义（P0.05）。甲组与乙组的临床妊娠率、异位妊娠率比较，差异无统计学意义（P 0.05），见表 2。表 2 两组高龄不孕女性妊娠结局比较 n（%）组别例数周期取消临床妊娠异位妊娠甲组乙组35355（14.29）13（37.14）15（50.00）11（50.00）0（0.00）1（4.55）2P4.7860.0290.0001.0001.3900.238注：临床妊娠率与异位妊娠率的计算均排除周期取消者。3 讨论女性不孕是临床常见的生殖系统疾病，在高龄女性群体中高发，且随着女性生育观念的改变，其生育时间在不断延后6。年龄是影响女性生育能力的重要因素之一，随着女性年龄不断增大，其卵巢储备功能逐渐减退，卵子发育潜能较差，均可能导致自然受孕率下降7。目前，针对高龄不孕女性的助孕治疗，仍然是辅助生殖领域的巨大挑战。现阶段，临床提倡根据高龄不孕女性的内分泌特征及卵巢储备功能，对其开展个体化治疗，并可采取其他辅助生育技术来提高高龄不孕女性的临床妊娠成功率，满足其生育需求。IVF-ET 技术能够帮助部分高龄66 医药前沿 2024年1月 第14卷第2期 临床医学不孕女性成功妊娠，但其临床妊娠率仍然较低，而控制性促排卵是 IVF-ET 治疗过程中的关键环节，直接影响妊娠结局8。目前，可供选择的促排卵方案较多，以拮抗剂方案与微刺激方案最为常见，对高龄女性而言，选择何种促排卵方案最佳是一大难题，一直是辅助生殖领域的研究热点9。胚胎发育一直是高龄不孕女性辅助生殖治疗中面临的突出问题，也是其成功妊娠的关键所在。辅助生殖治疗的主要目标是通过安全、有效的促排卵方案，募集合适的卵母细胞，为移植提供更多可用的优质胚胎。拮抗剂方案是通过抑制 LH 生成达到促排卵目的；微刺激方案则是通过模拟人体生理环境，使用低剂量促排卵药物及 Gn，促进卵泡发育，具有药效快、疗程短、用药少、治疗成本低、相对简便易行等优点，能够减少卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS）等并发症发生，安全性较高。微刺激方案是通过最小剂量的促排卵药物对卵巢进行轻微刺激，在高龄不孕女性的IVF-ET治疗中存在一定价值，更接近自然妊娠，对卵巢的刺激也更小，具有操作简单、患者就医依从性高、周期短等优点。两种方案各有优势和局限性，对于高龄不孕女性而言，选择何种促排卵方案还需要进一步验证与探索。本研究结果显示，甲组与乙组的临床妊娠率、异位妊娠率比较，差异无统计学意义（P 0.05），提示拮抗剂方案与微刺激方案均可取得较好的临床结局，与邹亚林等10的研究结果相似。本研究结果表示，甲组Gn 使用时间、Gn 用量、获卵数、优质胚胎数多于乙组，hCG日E2、P水平高于乙组，LH水平低于乙组（P0.05），与郑娟等11的研究结果相似，说明与微刺激方案相比，拮抗剂方案的周期取消率更低，可获卵数、优质胚胎数明显更多。但微刺激方案无降调节过程，不会对内源性 Gn 产生抑制作用，Gn 用量更少，促排卵时间更短，且发生 OHSS 等并发症的风险较低。分析原因可能是，拮抗剂方案能够在卵泡生长中晚期，通过使用促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin-releasing hormone antagonist,GnRH-ant）抑制早发 LH 峰值，避免在卵泡生长早期，对内源性 FSH、LH 产生抑制作用，有利于在早期募集阶段促进卵泡发育，并可以在最大程度上增加卵巢对 Gn 反应，保持垂体反应性，抑制 GnRH 点火作用，避免卵泡生长早期 LH 过度分泌与释放，从而影响卵子与胚胎质量，可以让卵泡发育更接近自然状态。虽然在对高龄不孕女性 IVF-ET 治疗中采用微刺激方案也可获得较好的妊娠结局，但是氯米芬具有拮抗雌激素作用，会对子宫内膜腺体生长发育产生明显抑制作用，导致患者子宫内膜容受性降低，影响新鲜周期移植率，需要进行冷冻胚胎移植，同时该方案未进行充分垂体降调节，会导致未成熟卵泡闭锁，排卵前卵泡黄素化，降低卵子质量。综上所述，高龄不孕女性行 IVF-ET 时，拮抗剂方案与微刺激方案均可取得较好的妊娠结局，拮抗剂方案的周期取消率低，获卵数及优质胚胎数更多，微刺激方案的 Gn 用量更少，两者各有优势及特点，临床需根据高龄不孕女性的个体差异性选择适宜的促排卵方案。【参考文献】1 张杰平，张翠莲 高龄不孕女性助孕的研究进展J 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