胶质淋巴转运MRI研究进展.pdf

基金项目国家自然科学基金面上项目().第一作者陈心怡(),女,江苏盐城人,在读本科.研究方向:脑脊液流动的磁共振成像.E m a i l:q q c o m 通信作者王琳辉,苏州大学苏州医学院基础医学与生物科学学院生理学与神经生物学系,.E m a i l:w a n g l i n h u i s u d a e d u c n 收稿日期 修回日期 综述R e s e a r c hp r o g r e s s e so fMR I i ng l y m p h a t i c t r a n s p o r tCHENX i n y i,L UY a n l i,G U IQ i a n,WANGL i n h u i(D e p a r t m e n t o fP h y s i o l o g ya n dN e u r o b i o l o g y,S c h o o l o fB i o l o g y&B a s i cM e d i c a lS c i e n c e s,S u z h o uM e d i c a lC o l l e g eo fS o o c h o wU n i v e r s i t y,S u z h o u ,C h i n a;D e p a r t m e n t o fR a d i o l o g y,D e p a r t m e n t o fN e u r o l o g y,S u z h o uH o s p i t a lA f f i l i a t e dt oN a n j i n gM e d i c a lU n i v e r s i t yS u z h o uM u n i c i p a lH o s p i t a l,S u z h o u ,C h i n a)A b s t r a c tT h eg l y m p h a t i cs y s t e m(G S)h a sb e e nd e s c r i b e da so n et h a tf a c i l i t a t e st h ee x c h a n g eb e t w e e nc e r e b r o s p i n a lf l u i da n d i n t e r s t i t i a l f l u i dd e p e n d i n go nt h ea q u a p o r i n (AQ P)w a t e rc h a n n e l se x p r e s s e di na s t r o c y t i ce n d f e e t,w h i c hm a i n l yp l a y i n gr o l e i nt r a n s p o r t i n gn u t r i e n t sa n dr e m o v i n gw a s t e i nt h eb r a i n MR I c a nd i r e c t l y,r a p i d l ya n dn o n i n v a s i v e l ys h o wt h e f l o wo f c e r e b r o s p i n a l f l u i d,b e i n gu s e d t os t u d yG S T h e r e s e a r c hp r o g r e s s e so fMR I f o rG Sw e r e r e v i e w e d i n t h i sa r t i c l e K e y w o r d s g l y m p h a t i cs y s t e m;m a g n e t i cr e s o n a n c e i m a g i n g;c e r e b r o s p i n a l f l u i d;a q u a p o r i n s;c o n t r a s tm e d i aD O I:/j i s s n 胶质淋巴转运MR I研究进展陈心怡,卢艳丽,桂千,王琳辉苏州大学苏州医学院基础医学与生物科学学院生理学与神经生物学系,江苏 苏州 ;南京医科大学附属苏州医院(苏州市立医院)影像科,神经内科,江苏 苏州 摘要胶质淋巴系统(G S)是由星形胶质细胞终足上的水孔蛋白(AQ P)介导的脑脊液和脑组织液交换流动系统,主要作用在于运输营养和清除脑内废物等.MR I能直接、迅速、无创显示脑脊液流动,可用于研究G S.本文就MR I研究G S进展进行综述.关键词胶质淋巴系统;磁共振成像;脑脊液;水孔蛋白质类;对比剂 中图分类号R ;R 文献标识码A 文章编号 ()胶质淋巴系统(g l y m p h a t i c s y s t e m,G S)这一概念由N e d e r g a a r d等于 年提出,认为血管周隙可构成类似于外周淋巴管的网络,脑脊液(c e r e b r o s p i n a l f l u i d,C S F)经动脉周隙被引流入脑实质,与间质液(i n t e r s t i t i a lf l u i d,I S F)进行交换后经静脉周隙流出;这一过程由星形胶质细胞终足上的水孔蛋白(a q u a p o r i n,A Q P)介导,动脉搏动和呼吸是G S转运的主要驱动力.G S具有运输营养和清除废物等作用,其功能受损或与多种神经系统疾病,如帕金森病(P a r k i n s o nd i s e a s e,P D)、阿尔茨 海 默 病(A l z h e i m e r sd i s e a s e,A D)、脑 小 血 管 病(c e r e b r a l s m a l lv e s s e ld i s e a s e s,C S V D)、创伤性脑损伤(t r a u m a t i cb r a i ni n j u r y,T B I)和糖尿病等相关,但目前对于G S具体转运模式和调节机制尚无定论.借助影像学方法直观显示C S F流动可用于检测G S功能.MR I可直接、迅速、无创显示C S F流动.本文对MR I研究G S进展进行综述.增强MR I传统增强MR I依赖外源性对比剂,如临床常用的中国医学影像技术 年第 卷第期C h i nJM e dI m a g i n gT e c h n o l,V o l ,N o钆对比剂(G a d o l i n i u m b a s e dc o n t r a s t a g e n t,G B C A),但存在安全隐患.近年来,新兴对比剂H O逐渐用于临床,并展现出更高的安全性.鞘内注射G B C A鞘内注射G B C A是最早用于G S研究的方法.I L I F F等于大鼠鞘内注射小分子 量 钆 喷 酸 葡 胺(G a d o l i n i u m d i e t h y l e n et r i a m i n ep e n t a a c e t i c a c i d,G d D T P A)和大分子量G d螯合物行动态增强MR I,发现其可清晰显示大、小分子对比剂在脑内的分布差异.R I NG S T A D等对特发性正常压 力脑积水(i d i o p a t h i cn o r m a lp r e s s u r eh y d r o c e p h a l u s,i N P H)患者予以鞘内注射G B C A,结果显示患者G S清除功能受损,提示鞘内注射对比剂行增强MR I对于评估G S功能具有良好应用前景.由于钆属于重金属,具有毒性且易于沉积,鞘内注射G B C A的安全性值得关注.一项前瞻性研究表明,对人体小剂量鞘内注射G B C A后几无不良反应,但鞘内给予大剂量G B C A可引起严重钆性脑病伴无意识癫痫发作等甚至死亡.静脉注射G B C A目前临床常通过静脉注射G B C A行增强MR I,可用于评估G S功能.T AOKA等于静脉注射G B C A后行增强MR I观察大鼠脑实质和脑室内C S F流动,发现静脉注射钆二胺后第四脑室信号强度瞬间增强;且清晨注射组(睡眠状态,G S功能增强)脑内钆浓度明显低于傍晚注射组(清醒状态,G S功能减弱),提示静脉注射的钆二胺可进入C S F和脑组织,且G S参与其在脑内的分布和清除过程.经静脉注射G B C A后向C S F转运的过程已在临床研究中得到进一步证实.研究报道,即使是健康人,接受静脉注射G B C A后,G B C A也将进入C S F;经静脉注射钆后约h,重T 加权三维液体衰减反转恢复序列图像中可见钆转移到脑基底部的C S F和血管周隙,间接表明经静脉注射后钆剂可通过C S F进入大脑,利用静脉注射钆可能实现对G S的功能示踪.我国现已获批上市的G B C A剂型主要包括G d D T P A、钆双胺和钆布醇等,均可在人体内蓄积,且线性G B C A蓄积更严重,钆潴留于肾脏可致肾源性系统性纤维化.亦有研究 认为G B C A分子量较大,影响其脑内分布,导致成像精确度下降;而由静脉进入C S F的G B C A浓度过低,常规T W I无法显示.无论是鞘内或静脉注射G B C A行增强MR I均有所不足,需加以进一步探索和改进.H O介导MR I 水分子中主要存在种稳定的氧同位素,即 O、O和 O,其中仅 O具有奇数电子,无放射性但有个四极核,能以之实现MR I可视化.H O介导MR I有直接法和间接法.O的低旋磁比和低自然丰度使其用于直接成像时空间分辨率较低,效果不理想;间接法则可借助四极核对H信号的影响而间接检测H O,且四极核的存在可缩短键合氢核的T 弛豫时间.已有研究者 尝试以间接法评估啮齿类动物的C S F流动,如I GA R A S H I等 分别对水孔蛋白(a q u a p o r i n,AQ P)/鼠和AQ P /鼠经静脉注射H O,并以T W I间接观察C S F流动,发现AQ P /鼠脑室中H O的流动情况与野生型鼠类似,而AQ P /鼠H O在第三脑室中的渗透交换显著减弱,提示血液 I S F C S F交换主要依赖于星形胶质细胞血管终足的AQ P,而非在脉络丛上皮中表达的AQ P.尽管AQ P 或与多种神经系统疾病相关,但目前尚无技术能直接检测其动态功能.作为能通过AQ P 的外源性示踪剂,H O为动力学分析AQ P 提供了可能 的 方 法 和 思 路.A L S HUHR I等 通 过 对 比H O与G B C A的示踪效果,发现H O能更迅速地穿透脑实质,不易在蛛网膜下腔和脑室内积聚;且水孔蛋白具有选择通过性,G d D T P A分子不能进入细胞,示踪时仅能局限于胞外空间,而H O则可自由通过AQ P 进出细胞进而实现精准成像.无对比剂MR I依赖外源性对比剂的MR I需进行鞘内或静脉注射,对比剂蓄积可能损伤机体.无对比剂MR I则可将自身的C S F等作为内源性示踪剂,具有无创优势,更易为患者接受.血 管 周 隙 水 弥 散 张 量 成 像(d i f f u s i o nt e n s o ri m a g ea n a l y s i sa l o n gt h ep e r i v a s c u l a rs p a c e,D T I A L P S)年,T AOKA等 开发了一种非侵入性MR I技术 D T I A L P S,用于评估G S功能;其原理在于深髓静脉周隙的液体扩散情况可反映侧脑室附近脑实质中的C S F运动,通过测定皮质纤维(x轴)、联合纤维(y轴)及投射纤维(z轴)的扩散率,可评估深髓静脉周隙液体扩散,并量化为D T I A L P S指数(即A L P S i n d e x).目前D T I A L P S已用于研究P D、A D和C S V D等神经系统疾病的G S功能 .一项A D研究 结果显示,A D患者A L P S i n d e x与其简易精神状态检查(m i n im e n t a l s t a t ee x a m i n a t i o n,MM S E)量表评分呈显著负相关.MA等 探索A L P S与P D病程的相关性,对 例不同分期P D患者采集MR I,中国医学影像技术 年第 卷第期C h i nJM e dI m a g i n gT e c h n o l,V o l ,N o发现P D患者A L P S i n d e x降低,且晚 期尤为明 显.年,S HE N等 发现P D患者脑基底核区A L P S i n d e x降低,H o e h n Y a h r分级级者下降更明显,且与血管周隙增加显著相关.上述发现提示A L P S i n d e x可用于表征G S功能,且有望作为判断A D、P D病程的影像学指标.以D T I A L P S技术检测G S功能需同时依赖弥散张量成像(d i f f u s i o nt e n s o r i m a g i n g,D T I)和磁敏感加权成像(s u s c e p t i b i l i t y w e i g h t e di m a g i n g,SW I)两种技术,甚为繁琐.年,Z HA N G等 对上述方法加以改进,提出修正后的扩散指数即m A L P S i n d e x,该指数仅依赖D T I而毋须S W I,后者主要用于定位小静脉,而多数患者深髓静脉部位相同,故仅需提前建立标准脑模板,以测定特定方向的扩散情况;通过对比m A L P S i n d e x、A L P S i n d e x与 传 统MR I,发 现m A L P S i n d e x、A L P S i n d e x均能很好地反映G S清除功能,且m A L P S i n d e x较A L P S i n d e x更为稳定、操作更加便捷;此外,该研究还发现C S V D患者脑白质高信号(w h i t em a t t e rh y p e r i n t e n s i t y,WMH)、腔隙性梗死、脑微出血、血管周隙 扩 大(e n l a r g e d p e r i v a s c u l a rs p a c e s,E P V S)均 与m A L P S i n d e x相关,表明G S清除功能下降可能对于C S V D发生、发展具有重要作用.D T I A L P S为无创成像方法,无需鞘内注射对比剂,且能避免传统经鞘内给药后多次扫描对结果的影响,相比对比剂增强MR I具有较高的安全性及便捷性.但D T I A L P S只能对脑室局部液体流动进行成像,而不能显示全脑C S F流动情况.相位对比(p h a s ec o n t r a s t,P C)法P C MR I 系以自旋相移程度反映液体流动情况,包括四维P C和二维P C.四维P C由二维P C发展而来,已用于观察C S F转运,可将C S F运动的时空速度分布量化为矢量图像.年,CHR I S T E N等 以该法检测比格犬的C S F转运,发现R O I内C S F呈双向交换流动.T AK I Z AWA等 利用四维P C发现,健康侧脑室三角区中,脉络丛周围的C S F运动不明显,且流速和加速度均低于其他区域;由此推测,C S F动力源可能并非在于脉络丛,而是源于丘脑对脑室系统的挤压作用.其他无对比剂MR I 时空标记反转脉冲(t i m e s p a t i a l l a b e l i n gi n v e r s i o np u l s e,T i m e S L I P)MR I是通过对脑内R O I应用反转脉冲以显示C S F运动的新技术,利用磁化C S F示踪,可观察正常生理状态下的G S转运.该方法能标记中枢神经系统不同位置及体积的C S F,且数据采集时间较短(m i n);其局限性在于仅于 m s的T 内才能观察到对比度良好的C S F,且由于选定部分为二维脉冲所标记,使用T i m e S L I P时,必须使标记部分的C S F垂直于流动方向,才能获得清晰的运动轮廓.动脉自旋标记(a r t e r i a l s p i nl a b e l i n g,A S L)技术最初用于测定脑血流量,通过磁化的动脉血液成像与对照图像减影,可实现定量检测.在A S L基础上,有学者 提出多回波A S L(M u l t i T EA S L)技术并尝试以之评估AQ P 功能.由于磁化血液时流入的标记分子仅占静态组织信号的约,A S L信噪比较低.作为一种非侵入性成像技术,化学交换饱和转移(c h e m i c a l e x c h a n g es a t u r a t i o nt r a n s f e r,C E S T)越来越受到关注.该技术通过对代谢物的质子进行信号饱和,再将饱和信号传递给自由水质子,借助水信号的降低程度间接成像,可用于检测极微量化合物.年,有 学 者 采 用 动 态 葡 萄 糖 增 强MR技 术 证 实C E S T可用于评估G S功能.目前将C E S T用于研究C S F流动成像的报道较少,还需进一步实验.小结与展望针对G S转运的研究方兴未艾,有关C S F和I S F交换的具体方式及G S转运的动力学等仍存在诸多不足和争议,需借助更先进的影像学方法进一步探索.相比荧光成像和P E T等,MR I实用性强,可实现实时动态G S成 像,具 有 广 阔 应 用 前 景.既 往 多 采 用G B C A行 增强MR I,具有一 定潜在 风 险.近 年G SMR I的发展和突破主要集中在两个方面,其一为选择更加安全的示踪剂如H O;另外则是开发非侵入性成像方法,如D T I A L P S技术,为该领域未来研究奠定坚实基础,但目前尚无任何MR I方法能实现全脑G S流动无创成像,亦缺乏直接检测AQ P 动态功能的技术手段,有待继续深入研发.参考文献 I L I F FJJ WAN G M L I A O Y e ta l 敭Ap a r a v a s c u l a rp a t h w a yf a c i l i t a t e s C S F f l o w t h r o u g h t h e b r a i n p a r e n c h y m a a n d t h ec l e a r a n c eo fi n t e r s t i t i a ls o l u t e s i n c l u d i n ga m y l o i d J 敭S c iT r a n s lM e d r a 敭 王琳辉 王紫兰 陈文悦 等敭胶质淋巴系统 概念、功能和研究进展 J 敭生理学报 敭 I L I F FJJ L E EH YU M e ta l 敭 B r a i n w i d ep a t h w a yf o rw a s t ec l e a r a n c ec a p t u r e db yc o n t r a s t e n h a n c e d MR I J 敭 JC l i nI n v e s t 敭 R I N G S TA DG VA T N EHO LS A S E I D E P K敭G l y m p h a t i cMR Ii ni d i o p a t h i cn o r m a lp r e s s u r eh y d r o c e p h a l u s J 敭B r a i n 中国医学影像技术 年第 卷第期C h i nJM e dI m a g i n gT e c h n o l,V o l ,N o 敭 E D E K L E V C S HA L V O R S E N M L V L AN D G e ta l 敭I n t r a t h e c a lu s e o f g a d o b u t r o lf o r g l y m p h a t i c MR i m a g i n g P r o s p e c t i v es a f e t y s t u d y o f p a t i e n t s J 敭 A J N R Am JN e u r o r a d i o l 敭 R E E V E S C GA L AN G E P A D A L I A R e ta l 敭I n t r a t h e c a li n j e c t i o no fg a d o b u t r o l At a l eo f c a u t i o n J 敭 JP a i nP a l l i a tC a r eP h a r m a c o t h e r 敭 T A O KA T J O S T G F R E N Z E L T e ta l 敭I m p a c to ft h eg l y m p h a t i cs y s t e mo nt h ek i n e t i ca n dd i s t r i b u t i o no fg a d o d i a m i d ei nt h er a tb r a i n O b s e r v a t i o n sb yd y n a m i c MR Ia n de f f e c to fc i r c a d i a nr h y t h mo nt i s s u eg a d o l i n i u mc o n c e n t r a t i o n s J 敭 I n v e s tR a d i o l 敭 NA GANAWAS S U Z UK IK YAMA Z AK I M e ta l 敭S e r i a ls c a n s i nh e a l t h yv o l u n t e e r sf o l l o w i n gi n t r a v e n o u sa d m i n i s t r a t i o no fg a d o t e r i d o l T i m ec o u r s eo fc o n t r a s te n h a n c e m e n ti nv a r i o u sc r a n i a l f l u i ds p a c e s J 敭M a g nR e s o nM e dS c i 敭 孙艳 郭小超 黄勇 等敭 MR钆对比剂全身性不良反应的研究 例 连 续 病 例 分 析 J 敭放 射 学 实 践 敭 A L S HUHR I M S GA L L A GHE R L WO R K L M e ta l 敭D i r e c t i m a g i n go fg l y m p h a t i ct r a n s p o r tu s i n g H O MR I J 敭J C I I n s i g h t e 敭 I GA R A S H IH T S U J I T A M KWE EIL e ta l 敭W a t e r i n f l u xi n t oc e r e b r o s p i n a lf l u i di sp r i m a r i l yc o n t r o l l e db ya q u a p o r i n n o tb y a q u a p o r i n O J J V C P E MR I s t u d yi n k n o c k o u tm i c e J 敭N e u r o r e p o r t 敭 TA O KAT MA S UT AN IY KAWA IH 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r k i n s o n sD i s 敭 池润民 汪登斌敭磁共振相位对比法成像研究进展 J 敭放射学实践 敭 C HR I S T E N M A S C HWE I Z E R G O R GA SD R I C HT E R H e ta l 敭Q u a n t i f i c a t i o n o fc e r e b r o s p i n a lf l u i df l o w i n d o g sb yc a r d i a c g a t e dp h a s e c o n t r a s tm a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g J 敭 JV e t I n t e r nM e d 敭 T AK I Z AWAK MA T S UMA E M HAYA S H IN e ta l 敭T h ec h o r o i dp l e x u so ft h el a t e r a lv e n t r i c l ea st h eo r i g i n o fC S Fp u l s a t i o n i sq u e s t i o n a b l e J 敭N e u r o lM e dC h i r T o k y o 敭 李栋学 徐超 曾宪春 等敭动脉自旋标记技术定量分析阿尔茨海默病不同阶段脑血流量 J 敭中国医学影像技术 敭 OHE N EY HA R R I S ONIF NAHAVAN D IP e ta l 敭N o n i n v a s i v eMR Io fb r a i nc l e a r a n c ep a t h w a y su s i n g m u l t i p l ee c h ot i m e a r t e r i a l s p i n l a b e l l i n g A n a q u a p o r i n s t u d y J 敭N e u r o i m a g e 敭 C HE NY D A IZ F ANR e t a l 敭 G l y m p h a t i c s y s t e mv i s u a l i z e db y c h e m i c a l e x c h a n g e s a t u r 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