肝肺综合征.doc

. 肝肺综合征肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是由各种急慢性肝病并发的肺脏血管扩张和动脉氧合作用异常引起的低氧血症。实质上是原发性肝病、肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征。一般情况下将中至重度的低氧血症(PaO29.33kPa)列入肝肺综合征范畴，是由于慢性肝病引起的肝脏分解的扩血管物质的异常升高造成肺内动-静脉分流、通气/血流比例失调、门静脉-肺静脉分流、原发性肺动脉高压等病理生理改变。症状体征由于肝肺综合征是由原发性肝病引起的肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征，故其临床表现以原发肝病及肺部病变为主要临床特点。1.原发肝病的临床表现各种肝病均可发生肝肺综合征，但以慢性肝病最为常见，尤其是各种原因引起的肝硬化如隐源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化、坏死后肝硬化及胆汁性肝硬化等。多数病人(约占80%)以各种肝病的临床表现而就诊，而此时尚缺乏呼吸系统症状。其各种肝病的临床表现由于病因、病程及肝细胞功能损害程度及并发症不同而又有很大差别，其中最常见的临床表现有肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能异常等，但与肝肺综合征之间并无明显相关性。部分临床上肝病相当稳定的患者也可出现肺功能进行性减退的临床表现。有资料显示如在慢性肝病、肝硬化患者出现蜘蛛痣则提示可能有肺血管床的异常改变。甚至有人认为具有蜘蛛痣体征者，全身及肺血管扩张明显，气体交换障碍严重，提示其可能为肺血管扩张的表皮标记。2.肺功能障碍的临床表现由于本病患者无原发性心肺疾病。多数(80%90%)患者是在各种肝病的基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发绀、呼吸困难、杵状指(趾)、直立性缺氧、仰卧呼吸(platypnea)等。其中，进行性呼吸困难是肝肺综合征最常见的肺部症状，Binay等认为发绀是惟一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是本征最具特征性的表现。肺部检查一般无明显阳性体征。少数患者(约16%20%)可在无各种肝病的临床表现时以运动性呼吸困难为主诉就诊，临床应予以重视，以防误诊。国内高志等曾报道2例肝肺综合征患者以发绀、活动后心慌、气短为主诉就诊的病例，发现同时伴有肝硬化临床表现(如肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大、腹水)，利于本病诊断。如肝病患者同时合并其他肺部疾患(如慢支、肺气肿及肺炎、胸腔积液等)可与肝肺综合征同时并存，则可出现明显的呼吸道症状，应注意鉴别。有资料研究表明：肝肺综合征患者从最初出现呼吸困难到明确诊断平均需要27年的时间，也有约18%的患者在肝病诊断明确时即已出现呼吸困难。(1)直立性缺氧(orthodeoxidation)：患者由仰卧位改为站立位时PaO2降低10%。(2)仰卧呼吸(platypnea)：患者由仰卧位改为站立位时出现心慌、胸闷、气短症状，患者回复仰卧位状态上述症状改善。据Krowka报道，约80%90%的肝肺综合征出现上述两项表现，是由于肝肺综合征患者肺部血管扩张主要分布于中、下肺野，当患者从仰卧位到站立位时，在重力的作用下，中下肺血流增加，加重了低氧血症引起的。虽然上述两项表现不是肝肺综合征所特有，但提示了患者肺内血管系统有明显异常。如各种肝病患者出现上述两项表现，应行进一步检查以便确认。用药治疗由于肝肺综合征发病的基础为原有肝脏疾患，其发生的频率及其严重程度多数与患者肝细胞功能相关，但也有在慢性肝病较稳定、肝功能正常的情况下发生肝肺综合征者。且肝功能失代偿后出现的胸、腹水和肺水肿、继发感染等，可加重患者的呼吸功能损害。因此目前在对肝肺综合征的治疗尚缺乏有效措施的情况下，积极有效地治疗肝脏原发疾病是本病治疗的基础。治疗原发病，包括纠正低蛋白血症，消除胸腹水，改善肝功能及处理有关的并发症等，可促进组织氧合，提高动脉血氧饱和度。在此基础上可辅以下列治疗方法。1.吸氧及高压氧舱 1988年，Cotes等注意到肝硬化患者的低氧血症可通过吸氧(100%O2)来纠正。以后，许多人的观察证明，肝硬化病人的低氧血症可以通过吸氧完全或部分纠正。同时，氧疗还有助于肺内分流的鉴别诊断：吸氧后若PaO2恢复，则为肺内血管扩张(IPVD)；部分改善者，肺内解剖分流和功能分流可能同时存在；无效者，则可能是肺内动-静脉瘘。目前认为：一旦确立诊断，应尽早给予治疗，纠正低氧血症，病情较轻的早期，甚至处于低氧血症临界值(PaO2为89kPa)伴有腹水的患者，活动时甚至睡眠状态下其血红蛋白饱和度仍可能小于85%，即需要给氧，可给予23L/min，鼻导管给氧，改善低氧血症，随着病情的发展氧流量需逐步增加，必要时气管内给氧，后期病人可使用呼吸机加压给氧或高压氧舱给氧。对于病情较重者单纯氧疗效果并不明显。2.血管活性药物治疗 血管活性药物治疗是肝肺综合征患者内科治疗研究最多的，但由于其发病机制目前尚未阐明，原发性肝病又难以逆转等诸多因素的影响，因此药物治疗的临床疗效尚难肯定。常用药物有：(1) 阿米三嗪(烯丙哌三嗪)：最初由Krowka等于1987年临床试用该药，认为可通过增加肺血管张力而改变肺通气/血流比例，仅使1例肝肺综合征患者的缺氧症状改善、PaO2上升1.33kPa(10mmHg)。其余4例无明确疗效。但在动物实验和慢性阻塞性肺疾患者中应用认为可改善通气/血流比例。(2)生长抑素及其类似物：该类药物能阻断神经肽对肺血管的扩张作用，并可抑制高血糖素的产生。Salem等曾报道了一例应用奥曲肽(Octreotide)可使肝硬化并严重低氧血症患者PaO2迅速改善，并成功地进行了肝移植。但Krowka及Schwarty等的研究表明该类药物对肝肺综合征患者治疗效果并不明显。理论上讲，该药可阻断神经肽对肺血管的扩张作用，也有资料显示奥曲肽可阻断类癌转移综合征的症状。其临床疗效尚需进一步研究证实。Song等发现用长效阿司匹林治疗也有一定疗效。(3)前列腺素抑制药：可抑制肺内前列腺素E2a的合成，减轻后者对肺血管床的扩张作用，提高肺损伤动物的动脉血氧合作用。Shijo等应用吲哚美辛治疗肝肺综合征患者，可使PaO2上升，肺泡-动脉氧压差下降。需临床进一步研究应用证实。(4)环磷酰胺和糖皮质激素：Cadranel等报道了1例非肝硬化性肝细胞衰竭患者用环磷酰胺和泼尼松治疗12个月成功地改善了患者的低氧血症。可能对慢性肝病免疫功能异常引起的肺部病变治疗有效。(5)麻黄碱雾化吸入：国内张黎明等应用雾化吸入盐酸麻黄碱治疗肝肺综合征12例，初步疗效明显，其机理为麻黄碱可兴奋肺血管受体，造成支气管黏膜及肺毛细血管收缩，减轻支气管黏膜水肿，使肺内扩张的血管收缩，减少肺内分流，同时兴奋支气管2受体，扩张支气管，改善通气/血流比值，减轻缺氧。值得深入研究。(6)其他：拟交感神经药物(异丙肾上腺素)、-受体阻断药(普萘洛尔)等均有改善肝肺综合征患者症状的报道。血管内皮素、雌激素抑制药(Tamoxifen)等从理论上讲可减轻肝硬化病人皮肤蜘蛛痣及肺内血管扩张，改善呼吸系统症状，但仍需进一步研究。目前研究较多的是NO，有报道指出应用NO合成抑制药可以增加肺血管阻力。Alexander等应用NO治疗肝移植后的重度低氧血症，取得了良好效果。Durand等也报道通过吸入NO使一名HPS儿童患者得到治愈，其机制及临床疗效尚待进一步研究证实。3.肺动脉栓塞治疗 1987年Felt等首次应用弹簧圈栓塞治疗肝肺综合征患者PaO2上升，症状显著改善。Krowka等也对肝移植术后仍有低氧血症的患者进行肺栓塞治疗，结果PaO2明显提高。一般认为对于肺血管造影正常或有海绵状血管影像的肝肾综饮食保健1、多以清淡食物为主，注意饮食规律。2、根据医生的建议合理饮食。3、该疾病对饮食并没有太大的禁忌，合理饮食即可。预防护理积极有效地治疗肝脏原发病是预防本病的基础。病理病因引发低氧血症的肝病病因：各种急、慢性肝病均可伴有肺血管异常和动脉低氧血症，最主要的是慢性肝病导致的肝硬化病人，特别是隐源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原发性胆汁性肝硬化。也可见于慢性肝炎、急性重型肝炎、胆汁淤滞、-抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson病、酪氨酸血症以及非肝硬化门静脉高压如特发性门静脉高压、血吸虫性肝硬化等，肝外门静脉阻塞也可并发动脉低氧血症，对这些病人的观察提示门静脉高压可能是肝肺综合征的主要发病因素。2000年Binay等研究发现伴有高动力循环的进展性肝功能衰竭最可能发生肝肺综合征，并未发现其与肝硬化严重程度具有相关性。疾病诊断首先需排除肝病患者原有的心肺疾患，如慢性阻塞性肺气肿、肺部感染、间质肺炎、矽肺等。同时需要排除肝硬化并发肺动脉高压、胸腔积液、继发感染、间质性肺水肿、肺不张、过度换气综合征等。肝肺综合征患者也可同时并发上述疾病，也需要认真、细致的检查，以便于鉴别检查方法实验室检查：血气分析：低氧血症是肝肺综合征的基本病理生理改变，因此血气分析为诊断本病所必需，在没有原发心肺疾患的肝病患者如出现较明显的低氧血症则提示本病之诊断。主要表现为：动脉血氧分压(PaO2)9.33kPa(70mmHg)，血氧饱和度(SaO2)94%，肺泡-动脉血氧梯度增大(4.53kPa或34mmHg)，患者由于缺氧可致呼吸性碱中毒：如动脉血二氧化碳分压(PaO2)下降，pH值升高。目前认为PaO2下降是必备条件。但也有人认为肺泡-动脉血氧梯度增大或许更灵敏。其他辅助检查：1.肺功能测定 可测定肺活量、最大通气量、功能残气量、肺总量、呼吸储备容积、R/T、1s用力呼气容积量、肺一氧化碳弥散量等。在无明显胸、腹水的肝肺综合征患者虽然肺容量及呼气量可基本正常，但仍有较明显的弥散量改变，即使校正血红蛋白后仍明显异常。一般肝病发展到晚期均有肺功能紊乱，可表现为肺呼气量下降、呼吸道阻力增加、气体弥散功能受损等。在肺功能检查发现有呼气阻力增加时应做相应检查；如-抗胰蛋白酶及表型，以区别肝硬化与肺气肿同时存在。2.X线检查 一般患者胸片可无明显异常，部分患者可出现双下肺野间质阴影增强，主要表现为：(1)肺间质纹理增多、增强。(2)以下肺野为主的弥漫性小粟粒状阴影。(3)肺动脉扩张。有人认为肺基底部结节或网状结节阴影是肺内血管扩张的表现，但这种损害在尸体解剖中很难发现。X线检查的这种典型表现呈肺基底部的1.31.6mm中等大小结节状或网状结节状阴影表现，在慢性肝病患者中的发生率为5%13.8%，而在HPS患者中可高达46%100%。但此种表现有人认为并不具有特异性，也可存在于肺纤维化或肉芽肿性疾病，可通过肺功能测定，血管造影或CT检查等将其区分开。3.CT 可显示远端血管扩张，并有大量异常的末梢分支，并能排除引起低氧血症的其他原因，如肺气肿或肺纤维化。但上述改变均无特异性。现有人提出利用三维重建螺旋CT进行肺血管影像重建可能是将来确定的热点，在区分肉眼可见的动-静脉异常方面与选择性肺血管造影有相同的准确率。4.造影剂增强的二维超声心动图 应用造影剂增强的二维超声心动图是证实肺内血管扩张的非侵袭性检查的首选方法。该方法由Hind和Wong等首次应用于肝硬化患者检测肺血管扩张。原理是：搅动生理盐水和靛青绿染料可产生6090m的微泡，从周围静脉注入后微泡从右心通过扩张的肺血管时沉积在左心房。正常情况下这些微泡在首次通过毛细血管床(直径815m)时即被吸入肺泡内或被溶解于血液中，不能出现于左心房。该方法依赖微泡在左心房出现的时间区分心内分流和肺内分流。右向左的心内分流可在右心房出现微泡后左心房立即出现微泡，如存在肺内前毛细血管扩张，微气泡则在离开右心房46个心动周期后才出现于左心房。方法是给患者静脉注射吲哚氰绿后，微气泡在右心房出现时，二维超声心动图上可产生瞬间回声或云雾状阴影。在右心房出现上述超声变化36个心动周期后于左心房也出现同样变化，即提示有肺内血管扩张。阴性结果基本可以排除肝肺综合征的诊断。该方法比动脉血氧分压及肺扫描更敏感，是目前最合适的筛选方法。但缺点是无法确定病变血管的具体部位，也不能评估其分流程度。近期有人应用经食管二维超声心动图更容易检测这种微小气泡，并能确定在支气管中的分布情况，从而用于定位肺内血管扩张是发生在上肺或是下肺。5.肺血管造影 是一种创伤性诊断技术，虽具有一定的危险性，目前仍认为是确定肺血管改变和定位的金标准。不仅可区别肝肺综合征性低氧血症与肺栓塞所致的低氧血症，还可为肝肺综合征患者选择外科治疗方法提供依据。如果肺血管损害比较孤立则可考虑行选择性肺动脉栓塞或肺叶切除。其肺血管病变可有如下3种表现：型蜘蛛样弥散性扩张，多见肝肺综合征初期，此期对吸纯氧有良好反应；型海绵状动脉扩张，主要位于肺底部，多见于肝肺综合征中期，此期对吸纯氧反应有限；型直接肺动、静脉交通，可见于肺门水平或位于肺底部，呈孤立的蚯蚓状或团状阴影，类似动-静脉畸形，此期临床缺氧严重，发绀明显，对吸纯氧无反应。国内高志等认为肺血管造影的敏感性不如造影增强二维超声心动图及下述的肺扫描检查。也有人将肺血管造影学的类型归纳为如下两型：型弥漫性前毛细血管扩张，造影显示为蜘蛛样或海绵状影像(吸入100%氧可以使PaO2上升)。型断续的局部动脉畸形或交通支形成，造影显示为孤立的蚯蚓状或团状影像(吸入100%氧气对PaO2几乎无影响)。缺点是肺血管造影不能显示小的周围动静脉畸形，可产生假阴性结果。6.99m锝标记的巨凝白蛋白肺扫描(99mTc-MAA) 本方法的原理同微气泡造影增强的二维超声心动图检查。该方法应用微粒直径大于20m的巨凝白蛋白，正常情况下不能通过毛细血管网，所有的肺扫描物质都集中在肺的脉管系统。但有肺血管扩张及肺动-静脉分流时则可通过并沉积在肝、脑及肾组织中。应用本方法进行核素扫描，能半定量检测肺内血管扩张及肺内分流程度，并可追踪病情变化。Abrams等认为对伴有原发性肺疾病的肝硬化HPS患者，肺灌注扫描可以评估HPS对低氧血症的影响程度，帮助决定是否采取肝移植作为治疗措施。因为重度原发性肺疾患所致的低氧血症是肝移植的禁忌证，但阴性结果并不能完全排除HPS。7.静脉导管测压术 可通过肝和肺静脉导管术测量肺静脉压力梯度(HVPG)、平均肺动脉压(PAP)和肺毛细血管嵌顿压(PCWP)等，以了解有无肺动脉高压等。Binay等对3例肝肺综合征患者研究显示肺血管阻力(PAR)、PCWP值均较气泡造影超声心动图检查阴性者低。8.病理改变 是诊断HPS最可靠的指标，其基本病理改变为肺血管扩张，表现为弥漫的大量前毛细血管扩张或不连续的动静脉交通支形成。暴发性肝衰竭和终末期慢性肝病患者均已证实存在肺内血管扩张，一类结构变化为紧邻正常肺气体交换单位的前毛细血管扩张，另一类为远离肺气体交换单位的较大动-静脉交通支。血管铸型能够显示异常血管及其相互间的关系和通路，比大体检查及组织光学显微镜下检查仅可以辨别出大的分流和血管瘤更便于发现解剖上存在的异常通路(包括小血管的变化)。Fritts等应用放射性核素Kr85溶于水溶性染料中静脉注射，分析动脉血kr85和染料之间的比例可以估算分流的情况。甲基丙烯酸酯可用于更细致的血管铸型研究。9.其他检查 血生化检查常显示肝功能不全，但其程度与肝肺综合征的发展并不成比例。肝功能检查、蛋白分类、病毒学标志等肝病检查项目，参见有关内容。另外尚可行胃镜等以便发现门静脉高压的存在。并发症患者可出现：肝掌、肝脾肿大、蜘蛛痣、腹水；由于低氧血症，患者由仰卧改为站立时出现心慌、胸闷、气短。预后慢性肝病、肝硬化患者至出现缺氧、呼吸困难等呼吸系统症状而明确诊断为肝肺综合征者多历经多年甚至10余年平均(4.82.5)年，少数病人亦可在短期内急性发病，也有以呼吸困难为主诉就诊的病人，但仍可追寻到慢性肝病的征象。肝肺综合征一经确立已出现明显的低氧血症，其预后较差，多于23年内死亡，其死亡原因常是肝脏疾病其他并发症所致。如果患者氧合作用较好，经过肝移植或随着肝功能的好转其低氧血症可自行缓解或改善，预后较好。如患者氧合功能严重恶化者预后极差，多在短期内死亡。HPS常呈慢性经过，虽不是肝硬化患者的直接死亡原因，但可明显加重病情，因而肝硬化患者，尤其是肝掌及蜘蛛痣阳性，门静脉高压者应注意HPS的可能，及时发现并给予对症处理(如低流量吸氧等)，可改善患者的预后。发病机制1.病理生理?肝肺综合征的实质是肝病时发生的肺内血管扩张和动脉血氧合作用异常所致的低氧血症。动脉性低氧血症是由于血液流经肺脏时血液中的红细胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就没有流经肺泡进行氧合造成的。由于HPS时已排除了原发性心肺疾患，因此红细胞可能通过的异常途径有：经过胸膜和肺门支气管血管而未到达肺泡；在纵隔中血流由于压力较高的门静脉系统直接流入肺静脉，从而绕过了肺脏循环；通过扩张的肺泡毛细血管或肺动-静脉瘘直接流入肺静脉。肺泡毛细血管扩张对低氧血症的形成可能更为重要。现有研究资料显示肝肺综合征的发生至少与全身高动力状态、门静脉高压症、肝性脑病、肝肾综合征及肺动脉高压有关。故其发生的原因也是全身代谢及血流动力学紊乱造成的，同时又参与了全身代谢和血流动力学紊乱的形成，具有重要的病理生理意义。(1)肝肺综合征的基本病理改变为肺血管扩张，表现为：大量前毛细血管扩张。肺基底部动-静脉交通支形成与开放。胸膜“蜘蛛痣”形成，以前毛细血管扩张为主。在尸体解剖中人们发现肝硬化等慢性肝病患者肺部的基本病理改变是广泛的肺内血管扩张和动静脉交通支。有人通过血管塑形发现上述病理改变及肺底部胸膜血管扩张或胸膜下蜘蛛痣的形成。国内顾长海教授于1997年将这些病理改变概括为：肺腺泡内动脉不均匀分布的扩张；整个肺下叶可见直径为6080m的薄壁血管；邻近肺泡气体面前毛细血管水平的肺部血管床广泛扩张；肺动脉细支和肺毛细血管显著扩张，直径可达160m。电镜显示：肺毛细血管和肺小动脉壁增厚，小静脉基底层也增厚。(2)影响肺内血管扩张的因素：肺内血管扩张的机制目前尚未完全阐明，其可能的影响因素有：扩血管物质活性增加：各种急慢性肝病肝细胞功能衰竭、代谢紊乱，特别是对血管活性物质灭活减少，并可通过异常吻合的侧支血管直接进入体循环，造成全身血流动力学的紊乱，血液循环中血管扩张物质含量升高，如同门静脉高压症患者内脏充血一样，作用于肺内血管造成肺血管扩张、肺脏充血。引起血管扩张的物质如：高血糖素、前列腺素、血管活性肠肽、一氧化氮、血管舒缓素、缓激肽及其内毒素等。缩血管物质减少或肺内血管床对内源性血管收缩物质的敏感性下降：如去甲肾上腺素、内皮素、心钠素、血管升压素、5-羟色胺、酪氨酸等，这些物质的含量并非绝对减少，有可能是其作用敏感性降低。致使原关闭的无功能性毛细血管前交通支开放，以及本属正常的低氧性肺血管收缩功能发生障碍，仅为正常的75%。神经因素：肝硬化患者体内交感神经张力亢进，但形成门静脉高压症后则体内交感神经功能受损，可能发挥重要作用，门脉高压动物常表现出异常的加压反应，血管对去甲肾上腺素的敏感性降低，造成心输出量增加，肺内血管容积也扩张，肺内高血流动力状态也是全身高动力状态的一种表现。肺内血管对缺氧的反应性降低：近年来通过惰性气体弥散试验发现有2枚蜘蛛痣以上的肝硬化患者，不仅表现肝脏功能受损，其全身血管及肺内血管阻力也降低，血管对缺氧的反应性也降低，肺内血管扩张。但也有人应用肺血管造影虽然发现动脉末梢的血管扩张，但对给氧的反应几乎是正常的，不支持这一观点。肺内血管生成或发育异常，也可能是肝肺综合征形成的因素之一。目前为止，对于肝肺综合征引起肺内血管扩张的机理尚不清楚。但由于肺内血管活性物质的长期作用可引起细胞内环磷酸腺苷(cAMP)和(或)环磷酸鸟苷(cGMP)显著升高，导致缺氧性肺血管舒缩功能失调、肺动脉扩张，可能是本病发生的重要原因，也可能是全身高动力循环的肺部表现。由于肺毛细血管和前毛细血管显著扩张，毛细血管周围与肺泡接触的部分血液仍可进行气体交换，而中心部位的血液却因与肺泡之间的弥散距离增大而致气体交换不充分，引起动脉氧合不足，出现一系列低氧血症表现。2.发病机制 迄今为止关于本病的发病机制尚未阐明。鉴于上述病理生理学变化及当前的研究认为：本病的发病可能为通气不足、弥散障碍、通气/血流比例失调、氧合血红蛋白亲和力下降等因素或综合因素共同作用的结果。(1)通气不足：正常情况下，各种原因造成通气不足，吸入肺泡内的氧气不足，血氧交换减少，均可造成低氧血症，如慢性支气管炎、气管异物、肺不张以及呼吸肌麻痹等。而在慢性肝病、肝硬化患者是否存在通气不足尚有争论。1982年Fujiwara研究了22例肝硬化失代偿期患者的肺功能，发现患者肺活量(VC)、功能残气量(FRC)及呼吸储备容积(EVR)均明显减少，而R/T轻度升高，且没有1s用力呼气容积(FEV1)的变化，认为肝硬化患者肺间质水肿造成肺组织的机械性受压，通气功能不足8 / 8