重楼中皂苷类成分抗肿瘤作用及机制研究进展.pdf

云南医药2 0 2 4年第45卷第2 期综述【关键词重楼作为清热解毒、消肿止痛、?肝定惊的传统中药，近年来因其较好抗肿瘤活性逐渐得到重视，重楼皂苷是重楼最主要的抗肿瘤活性成分。大量科学研究表明其主要活性成分重楼皂苷I、V I、V I 为抗肿瘤的物质基础，以上成分抗肿瘤机制主要是通过诱导细胞凋亡和自噬、抑制细胞生长增殖和阻滞增殖周期、抑制肿瘤转移、抑制肿瘤耐药，增强化疗敏感性、影响细胞器（线粒体、内质网）的功能活动、抑制肿瘤血管生成等途径抑制多种恶性肿瘤细胞生长。本文对重楼皂苷I、VI、VI 在抗肿瘤研究方面的成果及作用机制进行归纳总结，为重楼皂苷类药物的开发和利用及临床抗肿瘤的应用进一步提供思路。【关键词重楼皂苷；抗肿瘤；作用机制【中图分类号R285文献标志码AResearch progress on anti-tumor effect and mechanism of saponins in ChonglouDU Zefei,ZHANG Guowen,SUN Jianwei(1.Department of pharmacy;2.Ultrasonic Department,The Fifth Afiliated Hospital of Kunming Medical University,Gejiu Yunnan,66100)Abstract:As a traditional Chinese medicine that clears heat and detoxifies,reduces swelling and pain,and cools the liver and calmsthe shock,Zhonglou has gradually gained attention in recent years due to its good anti-tumor activity.Zhonglou saponins are the mostimportant anti-tumor active ingredient in Zhonglou.A large amount of scientific research has shown that its main active ingredients,saponins I,II,VI,and VI,are the material basis for anti-tumor activity.The anti-tumor mechanism of these ingredients is mainlythrough inducing cell apoptosis and autophagy,inhibiting cell growth and proliferation,blocking the proliferation cycle,inhibiting tumormetastasis,inhibiting tumor resistance,enhancing chemotherapy sensitivity,affecting the functional activity of organelles(mitochondria,endoplasmic reticulum),inhibiting tumor angiogenesis,and other pathways to inhibit the growth of various malignant tumor cells.Thisarticle summarizes the achievements and mechanisms of action of saponins I,II,VI,and VII from Paris polyphylla in anti-tumorresearch,providing further ideas for the development and utilization of saponins from Paris polyphylla and their clinical anti-tumorapplications.Key words:Chonglou saponin;Anti tumor;Mechanism of action重楼，最早记录于神农本草经，2 0 2 0 版中国药典规定，重楼为云南重楼Paris polyphylla Smithvar.yunnanensis（Fr a n c h.）H a n d.-M a z z.和七叶一枝花 P.polyphylla Smith var.chinensis（Fr a n c h.）H a r a 的干燥根茎 ，具有清热解毒、消肿止痛、?肝定惊之功效，是著名中成药云南白药的主要成分。现代药理研究表明，重楼有抗肿瘤、免疫调节、镇痛、镇静和抗炎等药理作用2 。目前已在重楼中分离鉴定出多种化合物，包括黄酮类、笛体皂苷类、植物笛醇类、胆凿烷醇类、三类、植物蜕皮激素类等3。重楼主要成分是皂苷类，皂苷亦是重要活性成分，按照苷元的结构不同，可以分为薯皂苷元和偏诺皂苷元2 类，研究发现重楼皂苷I、V I、V I 等对肝癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌等多种癌症均具有抑制作用4。本文收稿日期：2 0 2 3-0 5-2 2作者简介：杜泽飞（1995）男，硕士，药师，从事药品的调剂和维护，院内制剂生产和标准修订工作4余年。通讯作者：孙健玮，E-mail：18 30 337 50 9 q q.c o m。.73重楼中皂苷类成分抗肿瘤作用及机制研究进展杜泽飞，张国文，孙健玮2（昆明医科大学第五附属医院1.药剂科2.超声科，云南个旧6 6 10 0 0）文章编号10 0 6-4141(2 0 2 4)0 2-0 0 7 3-0 3对重楼中皂苷类成分的抗肿瘤作用及其机制进行综述，以期为重楼皂苷后续研究及在抗肿瘤临床治疗中的应用提供依据，现报道如下。1皂苷类化学成分研究目前已报道重楼笛体皂苷类成分136 个，三皂苷类成分2 3个3。其中种类最多的是留体皂苷类，也是重楼的主要活性成分。包括薯皂苷元的糖苷和偏诺皂苷元的糖苷4.5。中国药典规定重楼皂苷I、V I、V I 的总含量为质控指标性成分。有研究表明重楼总皂苷或单体皂苷对膀胱癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞株具有较强的细胞毒性作用,在抑制肿瘤细胞生长、逆转细胞耐药等方面均具有一定作用，目前从重楼中分离出的有明确作用的成分主要为重楼皂苷I、重楼皂苷、重楼皂苷D、重楼皂.74苷VI、重楼皂苷V、重楼皂苷H、重楼皂苷VI、重楼皂苷C等3.4。2抗肿瘤作用及作用机制国内外大量研究发现，重楼皂苷抗肿瘤机制主要是通过诱导细胞凋亡和自噬、抑制细胞生长增殖，阻滞增殖周期、抑制肿瘤转移等发挥作用52.1诱导细胞凋亡和自噬诱导肿瘤细胞调亡是绝大多数抗肿瘤药的主要作用机制。李杨等6 研究了重楼皂苷I对肝癌细胞HepG2和MHCC-97H的抑制作用可能是通过增加肝癌细胞假性蛋白激酶毛球族同源蛋白3（tribbleshom-olog3，T RB3）表达实现；朱金艳等7 采用不同浓度的重楼皂苷探讨其抑制人乳腺癌MDAM B2 31细胞的增殖作用，重楼皂苷I 可激活p38MAPK信号通路、诱导MDA-MB-231细胞发生线粒体相关的调亡，并促进细胞自噬；何昊等8 研究表示重楼皂苷VI可显著上调PANC1细胞中凋亡相关蛋白的表达水平，诱导PANC-1细胞凋亡；王洪伸等9 研究证明重楼皂苷I能够通过诱导骨肉瘤MG63细胞增殖、迁移，发挥抗骨肉瘤的作用；王理槐等10 1研究表明重楼皂苷VI能抑制HCY116细胞增殖，并通过促进Caspase-3和催乳素受体蛋白（prl receptor associatedprotein，PRA P）的表达诱导、细胞调亡；龙剑文等11研究发现重楼皂苷I可通过诱导A375细胞发生调亡，作用机制可能是抑制PI3K/Akt/mTOR通路的活化，促进Bax和cleaved-caspase-3的表达，促进细胞自噬；赵刘碧琦12 研究了重楼皂苷VI治疗人卵巢癌细胞A2780和SKOV3，可通过去磷酸化来诱导线粒体易位，进而诱导线粒体分裂，最终导致细胞凋亡，说明重楼皂苷VI通过促进线粒体途径的细胞调亡来抑制卵巢癌细胞。2.2抑制细胞生长增殖，阻滞增殖周期细胞的增殖需要经历四个不同时期，包括G1、S、G2和 M期。大多药物在细胞的 S期DNA合成和 G2/M期细胞有丝分裂这2 个时相发挥抗肿瘤作用。周雨露13 研究表明重楼皂苷可通过上调引起铁死亡重要转运蛋白的保护性升高从而引起乳腺癌细胞周期阻滞并抑制细胞增殖；萧梅芳14 研究表明重楼皂苷D可阻滞癌细胞于S期和G2/M期，通过线粒体途径诱导细胞凋亡。刘帅等15 发现重楼皂苷VI通过抑制Cy-clin D1周期调控蛋白，抑制前列腺癌细胞的增殖；唐青等16 研究发现了重楼皂昔I通过抑制Sp1表达，从而抑制肝癌Bel-7402细胞生长和增殖。2.3抑制肿瘤转移恶性肿瘤细胞可从原发部位扩散到其他部位继续生长，因此研究药物对肿瘤细胞迁移、侵袭的抑制作用具有重要意义。喻青青等17 研究表明重楼皂苷可活化Caspase-3蛋白，抑制肝癌细胞Huh7和HepG2云南医药2 0 2 4年第45卷第2 期的转移，诱导细胞发生凋亡。张鸿飞等18 研究表明重楼皂苷VI通过影响相关蛋白N-cadherin的表达，从而对人结肠癌HCT116和SW620细胞的迁移、侵袭表现剂量依赖性的抑制作用。洪星辉等19 发现重楼总皂苷能明显抑制人胃癌 MKN45 细胞的增殖和迁移,通过上调作用位点GSK3的表达水平；牟海军等2 0 研究表明重楼皂苷I通过下调基质金属蛋白酶2、上调上皮性钙黏附素的表达对肺腺癌A549细胞有明显抑制侵袭转移作用；高俊2 1 研究了重楼皂苷抑制人脐静脉内皮细胞HUVEC和黑色素瘤B16F10细胞的增殖和迁移，且可以调控PI3K/AKT信号途径诱导B16F10细胞发生自噬，抑制肿瘤血管的生成。2.4抑制肿瘤耐药，增强化疗敏感性近年来肿瘤的治愈率随着抗肿瘤新药的开发和治疗方案的合理逐渐提高。柴冬亚等2 2 研究表明重楼皂苷I与盐酸多柔比星联合，增加药物在细胞内的蓄积，降低耐药细胞的膜流动性，从而诱导MCF-7/ADM调亡。2.5影响细胞器（线粒体、内质网）的功能活动线粒体具有特定的形态和功能，细胞发生调亡的一个早期标志即是线粒体膜电位的下降2 3。萧梅芳2 4 通过对重楼皂苷D对胰腺癌细胞作用机制进行研究，发现重楼皂苷D给药48 h可以通过线粒体膜电位下降诱导细胞凋亡；倪博然等2 5 研究发现重楼皂苷VI可能通过增加活性氧，损伤线粒体功能来抑制肝癌HepG2细胞的增殖；陈舒怡等2 6 研究发现重楼皂苷 I能抑制细胞调凋亡蛋白 Bcl-2、Ca s p a s e 8、Caspase-9表达，使线粒体碎裂，诱导人肺癌NCI-H661 细胞凋亡。内源性或外源性刺激引起的错误折叠与未折叠蛋白质在内质网腔内聚集引发的内质网应激是肿瘤、糖尿病和神经退行性疾病等疾病的重要发病机制。阳丹丹等2 7 研究表明重楼皂苷I可激活HepG2 细胞中的死亡受体通路，活化Caspase12 来诱导发生内质网应激，采用4苯基丁酸预处理细胞2 h抑制内质网应激后，可显著增加重楼皂苷I诱导的HepG2细胞的调亡。2.6抑制肿瘤血管生成肿瘤的转移受血管生成、细胞外基质降解、细胞黏附、肿瘤微环境等因素影响。邓碧凡等2 8 研究表明重楼皂苷I能抑制低氧条件下喉癌 Hep-2细胞增殖和缺氧诱导因子l（h y p o x i a i n d u c i b l e f a c t o r 1，HIFl）、血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowthfactor，VEG F）的表达，可能与其下调信号传导及转录激活因子3（signal transducers and activatorsof transcription3，ST A T-3）表达及抑制 STAT-3的磷酸化有关，说明重楼皂苷I可以抑制肿瘤新生血管的形成。云南医药2 0 2 4年第45卷第2 期2.7其他作用重楼可以调节机体免疫发挥抗肿瘤作用，重楼皂苷VII可诱导巨噬细胞转化中基因表达程序的改变，增强抗肿瘤免疫应答，同时还可提高巨噬细胞上细胞程序性死亡-配体1（Programmed cell death 1 ligand1,PD-L1)的表达2 9 。3讨论综上所述，重楼皂苷作为重楼中的主要药用成分，具有广泛的抗肿瘤活性，可通过诱导细胞调亡和自噬、阻滞细胞生长增殖周期、抑制肿瘤转移和肿瘤血管生成等机制发挥抗肿瘤疗效。虽然重楼是中国传统的清热解毒药，常被用于恶性肿瘤相关的科学研究中。但是，目前对重楼抗肿瘤的认识也有很多不足之处，如不同来源的重楼对同一恶性肿瘤体细胞系的作用是否一样的，如果不一样，是否有一个最佳选择？此外，目前对重楼皂苷抗肿瘤作用的研究仍集中在重楼的干燥根和根茎的次生代谢产物上，对重楼地上部分的药理作用报道不多。因此，后续科学研究的主要重点可以集中在重楼地上部分的化学成分的抗肿瘤作用，开发新的抗肿瘤药物。现代药理学技术研究表明，除了对恶性肿瘤有很好的疗效外，重楼皂苷还具有抗菌、止血和调节激素等药理作用，为新药的开发和临床应用提供了许多参考。参考文献：1国家药典委员会.中国药典：SZ.2020：一部,2 6 0.2景松松，王颖，李雪娇.黑籽重楼化学成分及其抗肿瘤活性研究J.中草药,2 0 17,48（6）：10 93-10 99.3管鑫,李若诗,段宝忠，等.重楼属植物化学成分、药理作用研究进展及质量标志物预测分析J.中草药,2 0 19,50(19):4838 4852.4聂芩,谭君,陈乾，等.重楼皂苷化学成分及抗肿瘤作用研究进展J.肿瘤药学,2 0 2 2,12（3）：337-343.5田德丽，钱海燕，戴丽芬，等.柑橘黄酮的生物学作用研究进展J.云南医药,2 0 2 2,43（6）：9 5-9 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