结核性脑膜炎的伪装者：自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病.pdf

揖基金项目铱国家自然科学基金面上项目(编号:81771302);广州市科技计划项目(编号:202002020021);广州医科大学学生创新能力提升计划。揖通讯作者简介铱龙友明,男,博士,教授,主任医师。中华医学会神经免疫学组委员,中国卒中学会神经免疫分会常务委员,广东省神经科学学会副理事长,广东省神经免疫学组副组长。研究方向:神经免疫疾病。结结核核性性脑脑膜膜炎炎的的伪伪装装者者:自自身身免免疫疫性性胶胶质质纤纤维维酸酸性性蛋蛋白白星星型型细细胞胞病病张佳源,谭摇 杰,黄啟铧,陈子轩,汪玉盈,林沛豪,龙友明(广州医科大学附属第二医院,广东 广州 510260)揖摘要铱摇 自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病(autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy,A鄄GFAP鄄A)作为一种新发现的自身免疫性中枢神经系统炎症性疾病,可以导致脑膜脑脊髓炎、运动障碍、视力模糊、癫痫等临床表现。该疾病与结核性脑膜炎(tuberculosis meningitis,TBM)在临床症状、影像学和脑脊液检查方面有许多相似之处,已有多例国内外的误诊案例报道。A鄄GFAP鄄A 诊治的延误可引起严重的后果,作者在分析多个误诊案例的基础上提出了若干鉴别诊断的建议:分析患者的血液特征、炎症指标,以及脑脊液中腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)水平、淋巴细胞数量和蛋白质含量的变化并结合 GFAP鄄IgG 抗体检测和 A鄄GFAP鄄A 特有的影像学征象进行鉴别,以期降低 A鄄GFAP鄄A 在临床中的误诊率。揖关键词铱摇 自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病;结核性脑膜炎;鉴别诊断揖中图分类号铱 R74摇 摇 摇 揖文献标志码铱 A摇 摇 摇 揖文章编号铱 1672鄄6170(2023)06鄄0007鄄04The masquerader of tuberculosis meningitis:autoimmune glial fibrillary acidic protein astro鄄cytopathy摇 ZHANG Jia鄄yuan,TAN Jie,HUANG Qi鄄hua,CHEN Zi鄄xuan,WANG Yu鄄ying,LIN Pei鄄hao,LONGYou鄄ming摇(The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510260,China)揖Corresponding author铱摇 LONG You鄄ming揖Abstract铱 摇Autoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy(A鄄GFAP鄄A)is a newly discovered autoimmuneinflammatory disease of the central nervous system.The disease has clinical manifestations such as meningitis,movement disorders,blurred vision,and epilepsy.The disease exhibits numerous similarities to tuberculous meningitis(TBM)in terms of clinicalsymptoms,imaging and cerebrospinal fluid examination.There have been several reported cases of misdiagnosis worldwide.Delay inthe diagnosis and treatment of the disease can lead to serious consequences.Based on the analysis of multiple misdiagnosis cases,theauthors have put forward several suggestions for differential diagnosis of A鄄GFAP鄄A.These suggestions include the analysis of the bloodcharacteristics and inflammatory indicators as well as levels of adenosine deaminase(ADA),lymphocyte number and protein content inthe cerebrospinal fluid.These indexes combined with GFAP鄄IgG antibody detection and unique imaging signs of A鄄GFAP鄄A couldidentify this disease.These measures may reduce the misdiagnosis rate of A鄄GFAP鄄A in clinical practice.揖Key words铱摇 Autoimmune glial fbrillary acidic protein astrocytopathy;Tuberculosis meningitis;Differential diagnosis摇 摇 自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病(au鄄toimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy,A鄄GFAP鄄A)是一种近年发现的自身免疫性中枢神经系统炎症性疾病1,该病临床表现包括脑膜脑脊髓炎、运动障碍、视力模糊、癫痫等2。关于其诊断及治疗方法尚未有明确共识3,一般以脑脊液GFAP 抗体阳性,结合相关临床表现以及特征性的影像学表现脑室周围呈线性放射状的血管样钆增强等特征进行诊断,临床上对于 A鄄GFAP鄄A 患者通常进行常规的免疫治疗如:早期向患者给予PLEX 和利妥昔单抗4、急性期进行糖皮质激素冲击疗法或与血浆置换联合疗法2等。1摇 国内外多地报道 A鄄GFAP鄄A 误诊为结核性脑膜炎在 PubMed、知网和万方数据资源系统等数据库中搜索关于自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星型细胞病与结核性脑膜炎两者识别与鉴别的文章。检索词为“自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病(A鄄GFAP鄄A)冶 和“结 核 性 脑 膜 炎(tuberculosismeningitis,TBM)冶,使用标题和摘要联合检索策略,如标题或摘要显示了可能的关联,则再对全文进行检索。对符合条件的 9 篇文献共 20 个病例进行分析2 10。其中 19 个病例发热,15 个有头痛,18 个接受过抗结核治疗,20 个有脑脊液白细胞计数升高和脑脊液蛋白水平升高,14 个有脑脊液葡萄糖水平降低,2 个脑脊液腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)水平升高,4 个存在脑室周围的放射状血管样钆增强。中枢神经系统结核病是一种由原发感染肺部的结核分枝杆菌经血流播散到达脑和脊髓实质等中枢神经组织引起的结合病,在结核病患者中的发7摇 实用医院临床杂志 2023 年 11 月第 20 卷第 6 期摇生率为 1%。TBM 作为一种中枢神经系统结核病,治疗主要有抗结核、抗炎及宿主导向治疗、并发症管理等11。根据目前的指南,由于中枢神经系统结核患者延迟抗结核治疗会显著增加死亡和神经系统后遗症的风险,因此当怀疑中枢神经系统结核时,通常需要经验性治疗12。由于两种疾病的治疗方式截然不同,错误治疗或延误治疗都会严重影响患者预后,因此寻找鉴别两种疾病的方法迫在眉睫。2摇 A鄄GFAP鄄A 为何容易误诊为 TBMA鄄GFAP鄄A 与 TBM 患者在诊断时呈现出多种相似的临床特点,主要涵盖了 A鄄GFAP鄄A 患者的临床症状、颅内影像学改变以及脑脊液异常。根据以往的研究,两者误诊率在 4郾 5%35郾 7%13,14。A鄄GFAP鄄A 和 TBM 具有相似的临床表现。脑膜刺激症是 A鄄GFAP鄄A 和 TBM 的常见表现。既往研究显示,A鄄GFAP鄄A 患者中头痛和发热的发生率分别为 63.2%和 52.6%15,而 TBM 患者也通常以头痛、发热等非特异性症状起病。A鄄GFAP鄄A 患者可能出现肢体运动障碍,包括震颤、肌阵挛、共济失调和癫痫等,而 TBM 患者也可能出现癫痫等局灶性神经系统症状。此外,低钠血症作为中枢神经系统结核病常见的并发症之一,在 A鄄GFAP鄄A 患者中也有报道14。在影像学表现上,TBM 和 A鄄GFAP鄄A 患者均可观察到弥漫性软脑膜增强的现象。TBM 的一个主要影像学特征是颅底脑膜强化,尤其是基底节区域,在增强序列中更为明显16。在 A鄄GFAP鄄A患者中,也存在基底节区域的脑膜强化的现象5。脑脊液中淋巴细胞增多及蛋白质水平升高是A鄄GFAP鄄A 和 TBM 两种疾病的共同特征12,17。临床上难以通过患者脑脊液淋巴细胞和蛋白质水平鉴别这种疾病。脑脊液 ADA 是一种非特异性生物标志物,在 TBM 中可升高。然而,在自身免疫性GFAP 星形细胞病中,脑脊液 ADA 水平升高是常见现象。在日本的一项病例研究中,大多数自身免疫性 GFAP 星形细胞病患者在发病后第一个月内会表现出脑脊液 ADA 水平的短暂升高14。因此,部分自身免疫性 GFAP 星形细胞病患者最初可能会被误诊为 TBM。目前尚不清楚该病早期 ADA 水平短暂升高的具体原因。ADA 在淋巴细胞和巨噬细胞的生长和分化过程中发挥着重要作用18,19。因此现阶段的研究认为,在自身免疫性 GFAP 星形细胞病的早期阶段,ADA 水平的升高可能与免疫病理学有关14。脑脊液低糖在 TBM 中是常见的并发症,原因可能是脑内结核菌引起的脑脊液糖异常或结核菌本身消耗葡萄糖。然而,A鄄GFAP鄄A 作为一种自身免疫性疾病,也有脑脊液低糖的病例报道7,其脑脊液低糖表现的机制和临床意义仍需进一步研究。在我们纳入分析的病例中,有 1 例出现了脑脊液葡萄糖与氯化物降低9,作为一种中枢神经系统免疫性疾病,这种脑脊液的改变与结核性脑膜炎相类似,给两者的鉴别诊断带来了困难。此外,在 Liang等病例报道中,所报道的 5 例误诊病例均出现脑脊液/血糖比值均0.5,其中 2 例患者脑脊液葡萄糖2.2 mmol/L。患者表现为脑脊液葡萄糖降低,但血清葡萄糖正常,这在自身免疫性疾病中很少见到2。研究表明,而脑脊液葡萄糖降低在 TBM 中更为普遍:根据 Solomons 等报道,脑脊液葡萄糖浓度2.2 mmol/L 标准诊断 TBM 的敏感性为 68%,特异性为 96%。脑脊液对血清葡萄糖比0.5 的敏感性为 90%20。在 Jipa 等的研究中,90.3%的 TBM 患者脑脊液/血糖比值0.521。根据既往报道:A鄄GFP鄄A 患者脑脊液葡萄糖下降仅为 15%18%,但依然导致临床工作者在诊疗时易混淆这两种疾病22。此外,A鄄GFAP鄄A 患者可能对联合抗结核治疗和类固醇治疗有反应,从而导致误将其诊断为TBM。短期内,这两种疾病在对药物的反应上可能存在相似性5。3摇 如何鉴别 A鄄GFAP鄄A 与 TBM我们认为在根本上鉴别两种疾病必须专注于识别脑脊液中的抗体和结核病感染的直接证据。虽然检测脑脊液或血清中的抗 GFAP 抗体是诊断自身免疫性 GFAP 星形细胞病的主要方法,但由于抗体检测成本高和医疗保险的限制,抗体检测尚未在临床环境中广泛采用。此外,TBM 的诊断需要病因学诊断,但在脑脊液中发现结核分枝杆菌或通过PCR 识别结核分枝杆菌 DNA 困难较大,灵敏度低。目前中外学者对于诊断 A鄄GFAP鄄A,还提出了其他不同的鉴别要点。A鄄GFAP鄄A 患者的血液特征和炎症指标与 TBM患者不同,尽管 A鄄GFAP鄄A 和 TBM 都有严重发热和头痛的症状,但在 A鄄GFAP鄄A 患者在 PCT、ESR、CRP检测中均显示阴性7。因此观察血液特征、炎症指标指标可能是有效的鉴别手段。研究提示:在 TBM流行的地区,当患者的临床症状和脑脊液常规生化检查与 TBM 相似,但其他与结核病相关的检查呈阴性且影像学检查有非特异性变化时,有必要考虑 A鄄GFP鄄A 的可能性10。TBM 和 A鄄GFAP鄄A 患者的脑脊液中淋巴细胞和蛋白升高现象不同。脑脊液中淋巴细胞和蛋白的升高在 TBM 中较为常见,目前在临床诊断中,脑脊液蛋白水平的升高超过 1.0 g/L 被视为提示 TBM8摇 实用医院临床杂志 2023 年 11 月第 20 卷第 6 期摇的重要指标10。研究表明,在 TBM 患者中,脑脊液里面的淋巴细胞和蛋白都显著升高。但是在 GFAP鄄A 患者中,脑脊液里面的蛋白和淋巴细胞水平升高呈现另一种临床现象,即淋巴细胞轻度升高而蛋白显著升高2。这种现象可与 TBM 患者形成对比。这给鉴别两种疾病提供了一个方向。通常情况下,脑脊液 ADA 水平的升高被视为TBM 的特征,尤其当 ADA 水平超过 8 U/L 时,更进一步提示 TBM 的可能性23。但仅仅依靠脑脊液ADA 水平的升高并不能有效区分 TBM 与 A鄄GFAP鄄A 或其他疾病6。在 Kimura 等研究中14,发现 71.4%的 A鄄GFAP鄄A 患者在发病后的第一个月内脑脊液 ADA 水平短暂升高,且认为这是早期 A鄄GFAP鄄A患者脑脊液的独特特征。而 TBM 患者的脑脊液ADA 水平升高仅在经过抗结核治疗后才会恢复正常。这两种不同的变化特点在脑脊液 ADA 水平方面成为临床工作者进行鉴别诊断的重要依据之一。此外,研究发现 A鄄GFAP鄄A 患者脑脊液中嗜酸性粒细胞升高24,由于嗜酸性粒细胞增多是抗体驱动性疾病的典型特征,目前研究认为脑脊液中嗜酸性粒细胞计数增加可能与鞘内免疫激活有关7。因此可以作为怀疑不明原因的脑膜炎患者为自身免疫性疾病的证据之一。需要注意的是,嗜酸性粒细胞作为鉴别指标是非特异性的,因为许多因素如过敏、寄生虫感染或肿瘤等,也可能导致脑脊液中嗜酸性粒细胞水平升高25。因此,在使用嗜酸性粒细胞作为 A鄄GFAP鄄A 的诊断依据时,应综合考虑其他临床和实验室指标,以确保准确的诊断。在头颅磁共振成像(MRI)上,TBM 和 A鄄GFAP鄄A 患者病变涉及的部位和表现都有其独特的表现,自身免疫性 GFAP 星形细胞病患者的病变可以涉及到多个区域,包括小脑、基底神经节、下丘脑、脑室周围白质和脑膜。其中,在影像学上最为特异的表现是头部 MRI 增强过程中脑室周围呈线性放射状的血管样钆增强,约有一半的患者可呈现此特征26。相比之下,TBM 在影像学上的表现则包括脑积水、脑膜增强、结核瘤、梗死和基底神经节钙化。这些不同的特异性影像学特点可以帮助临床工作者区分这两种不同的疾病10。初步诊断为 TBM 患者在最初的抗结核治疗反应后,伴随着激素的逐渐减量疾病复发,或在患者在使用抗生素治疗后脑脊液细胞仍持续增多,这些情况都与 TBM 的诊断相悖,应该引起对自身免疫GFAP 星形胶质细胞病变的考虑5。由于自身免疫GFAP 星形胶质细胞病变对免疫抑制剂有良好的反应,所以在具有非典型特征的疑似 TBM 患者中,应该考虑早期评估脑脊液中 GFAP鄄IgG 的情况3。综上,通过文献分析,我们总结了 A鄄GFAP鄄A 和TBM 的相似点与可能的鉴别要点,以期加强临床工作者在诊疗中对两类疾病的认识,推进鉴别两类疾病的研究,降低误诊率。揖参考文献铱1 Fang B,Mckeon A,Hinson SR,et al.Autoimmune Glial FibrillaryAcidic Protein Astrocytopathy:A Novel MeningoencephalomyelitisJ.JAMA Neurology,2016,73(11):1297鄄1307.2 Liang Y,Wang G,Li B,et al.Autoimmune glial fibrillary acidicproteinastrocytosismimickingtuberculousmeningitis:aretrospective study J.Journal of Neurology,2023,Online aheadof print.3 Wang H,Chin JH,Fang BY,et al.Autoimmune glial fibrillary acidicprotein astrocytopathy manifesting as subacute meningoencephalitiswith descending myelitis:a case report J.BMC Neurology,2020,20(1):443.4 Ip B,Lam C,Ip V,et al.Autoimmune glial fibillary acidic proteinastrocytopathy associated meningoencephalomyelitis and bilateralsensorineuronal deafness J.Multiple sclerosis and RelatedDisorders,2020,40:101922.5 Quek AM,Tang D,Chin A,et al.Autoimmune glial fibrillaryacidic protein astrocytopathy masquerading as tuberculosis of thecentral nervous system:a case series J.International Journal ofInfectious Diseases,2022,124:164鄄167.6 Someko H,Shiojiri T.Autoimmune glial fibrillar acidic protein as鄄trocytopathy mimicking tuberculous meningitis J.BMJ CaseReports,2022,15(11):e2525187 Yang X,Zhang C,Zhang J,et al.Autoimmune glial fibrillaryacidic protein astrocytopathy mimics infectious meningitis:Two casereports J.Multiple Sclerosis and Related Disorders,2020,45:102350.8 Equiza J,Rodr侏guez鄄Antig俟edad J,Campo鄄Caballero D,et al.Au鄄toimmune GFAP astrocytopathy presenting with remarkable CNS hy鄄perexcitability and oculogyric crises J.Journal of Neuroimmuno鄄logy,2021,359:577695.9 蔡彤彤,朱勇冬,周厚仕,等.误诊为结核性脑膜炎自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病1 例 J.中国神经精神疾病杂志,2022,48(11):687鄄690.10 Qin N,Wu X,Wang J,et al.Case report:Autoimmune glialfibrillary acidic protein astrocytopathy misdiagnosed as tuberculousmeningitis J.Frontiers in neurology,2023,14:1123603.11Phypers M,Harris T,Power C.CNS tuberculosis:a longitudinalanalysis ofepidemiologicalandclinicalfeatures J.TheInternational Journal of Tuberculosis and Lung Disease,2006,10(1):99鄄103.12中华医学会结核病学分会结核性脑膜炎专业委员会.2019 中国中枢神经系统结核病诊疗指南 J.中华传染病杂志,2020,38(7):400鄄408.13 Iorio R,Damato V,Evoli A,et al.Clinical and immunologicalcharacteristics of the spectrum of GFAP autoimmunity:a case seriesof 22 patients J.Journal of Neurology,Neurosurgery,andPsychiatry,2018,89(2):138鄄146.9摇 实用医院临床杂志 2023 年 11 月第 20 卷第 6 期摇狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮狮14Kimura A,Takekoshi A,Yoshikura N,et al.Clinical characteristicsof autoimmune GFAP astrocytopathy J.Journal of Neuroimmuno鄄logy,2019,332:91鄄98.15Long Y,Liang J,Xu H,et al.Autoimmune glial fibrillary acidicprotein astrocytopathy in Chinese patients:a retrospective studyJ.European Journal of Neurology,2018,25(3):477鄄483.16 Salvador GLO,Basso ACN,Barbieri PP,et al.Central nervoussystem and spinal cord tuberculosis:Revisiting an important diseaseJ.Clinical Imaging,2021,69:158鄄168.17 Shan F,Long Y,Qiu W.Autoimmune Glial Fibrillary AcidicProtein Astrocytopathy:A Review of the Literature J.Frontiers inImmunology,2018,9:2802.18Carson DA,Seegmiller JE.Effect of adenosine deaminase inhibitionupon human lymphocyte blastogenesis J.The Journal of ClinicalInvestigation,1976,57(2):274鄄282.19Hovi T,Smyth JF,Allison AC,et al.Role of adenosine 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Jilin University,Changchun130000,China)揖Corresponding author铱摇 JIN Tao揖Abstract铱摇 The artificially designed chimeric antigen receptor T cells(CAR鄄T)can specifically clear B cells.They have beenused for the treatment of B鄄cell proliferative malignancies.Since many autoimmune diseases are related to abnormal proliferation andactivation of B cells,the use of CAR鄄T to treat autoimmune diseases has received widespread attention in recent years.This reviewprovides an overview of CAR鄄T therapy and analyzes its clinical experience and mechanisms in the treatment of systemic autoimmunediseases.The effectiveness and the safety of CAR鄄T therapy in the treatment of neuroimmune disorders such as neuromyelitis opticaspectrum disorders,multiple sclerosis,myasthenia gravis and idiopathic inflammatory myopathies are summarized.The advantages ofCAR鄄T therapy over traditional immunotherapeutic methods as well as its clinical application prospects are also analyzed.揖Key words铱摇 Chimeric antigen receptor T鄄cell therapy;Neuroimmunology摇 摇 嵌合抗原受体(CAR)由一个特异性结合靶分子的细胞外结构域、一个跨膜结构域以及一个为 T01摇 实用医院临床杂志 2023 年 11 月第 20 卷第 6 期摇