线粒体功能障碍在神经病理性疼痛中的作用机制研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学线粒体功能障碍在神经病理性疼痛中的作用机制研究进展段茜萍李曼婧张天驰徐祎春王珂(.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院针麻临床研究室上海.上海生物芯片有限公司上海 .南京中医药大学南京):/基金项目:国家自然科学基金()国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目()上海市针灸临床医学研究中心项目()通信作者:徐祎春:.王珂:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:神经病理性疼痛患病率高发病机制复杂一直是难以解决的临床问题 线粒体功能障碍在外周和中枢层面均与神经病理性疼痛的发病密切相关其病理机制涉及线粒体能量生成障碍、氧化应激、胞内 稳态失调以及线粒体质量控制失调等方面最终导致神经炎症、神经元自发放电或神经细胞的凋亡 临床上某些改善神经病理性疼痛药物的效应机制也被发现与调控线粒体功能相关表明调控线粒体功能障碍可能是一种有效治疗神经病理性疼痛的策略之一 未来应围绕抗氧化应激与线粒体质量控制开展更多的机制研究关键词:神经病理性疼痛线粒体功能障碍氧化应激线粒体质量控制 .:.:.:.:神经病理性疼痛是外周神经或中枢神经损伤所导致的疼痛是慢性疼痛的主要类型之一 异常性疼痛和痛觉过敏是神经病理性疼痛患者的主要症状表现还可伴随抑郁、睡眠障碍和认知功能障碍当前其临床治疗方案效果欠佳且副作用明显神经病理性疼痛发生发展的机制尚未完全阐明目前认为其机制与神经系统的外周和中枢敏化、免疫系统的介导及表观遗传调控密切相关医学综述 年 月第 卷第 期 线粒体具有生物合成和信号转导两大重要功能在 产生、磷脂生物合成/运输、信号转导等细胞活动中发挥作用 目前研究表明神经系统相关疾病的发生发展与神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中的线粒体功能障碍密切相关 同时线粒体也是免疫抑制剂、抗病毒药物、非甾体抗炎药、局部麻醉剂以及镇静药物发挥作用的重要靶点 线粒体在细胞内发挥生物能量生成、稳态维持、脂质蛋白质合成以及抗氧化应激的重要作用 在生理情况下线粒体功能正常是轴突生理电信号传递的前提而在各类不同病理条件下的动物疼痛模型中均可观察到神经元轴突或胞体内空泡化或肿胀的异常线粒体并伴随其呼吸功能减退 现就线粒体功能障碍在神经病理性疼痛中的作用机制研究进展予以综述以为今后的机制以及治疗研究提供借鉴和思路 线粒体的结构特征细胞中线粒体是动态变化的其通过不断的融合分裂以及运输去除受损的线粒体维持轴突能量稳态 线粒体具有双层膜结构根据这一结构可将其划分为线粒体外膜、线粒体膜间隙、线粒体内膜和线粒体基质 个功能区域 其中线粒体外膜通透性高 等小分子可自由进出而大分子要通过主动运输进出线粒体在凋亡过程中其对内外膜之间的细胞色素 等蛋白质通透性增加 内外膜之间具有线粒体通透性转换孔()和线粒体钙单向转运蛋白()开放是线粒体损伤的后果之一其可促使细胞色素 和凋亡诱导因子释放启动胱天蛋白酶级联反应 与质膜 酶是清除突触前 以及维持胞内 稳态的主要动力 此外线粒体细胞色素 的释放也是介导线粒体外膜通透性导致细胞死亡的重要下游信号分子 线粒体内膜主要分布有线粒体电子传递链复合物它是 生成的主要场所 线粒体基质中包含可调控氧化磷酸化和线粒体质量控制的线粒体 线粒体在神经元中可沿微管轨道进行长距离运输在神经元中形成特征性的分布在树突的线粒体倾向于形成一个相连的长形网络而轴突处的线粒体大多离散分布且占据较小的范围 线粒体能量供应充足是保证神经电信号传导正常、神经突生长以及保护突触完整性的必要条件 神经元高度依赖线粒体氧化磷酸化 神经元 以上的能量用于 酶来维持膜极化线粒体损伤导致局部泵送不足进而引起神经元异常的自发脉冲 线粒体功能障碍在神经病理性疼痛发生发展中的作用机制.线粒体能量生成障碍能量生成减退是神经病变的共性特征 有序的能量代谢是保障正常神经功能的基础神经元突触前动作电位产生、递质释放和突触后动作电位信号传递等一系列神经元活动均需要充足的能量供应 一项磁共振波谱研究发现与未发生疼痛的患者相比糖尿病周围神经病变伴疼痛的患者大脑初级感觉皮质区域的 显著减少且 减少的程度与疼痛的强度成正比研究显示给予糖尿病周围神经病变小鼠腹腔注射骨形态发生蛋白 可以增加/的磷酸化从而升高线粒体膜电位和 水平抑制坐骨神经中的细胞凋亡改善其坐骨神经的疼痛敏感性、神经传导速度和形态改变紫杉醇化疗诱导的周围神经病变与该药物诱导神经元轴突中 的打开导致线粒体膜电位损失活性氧生成增加 水平降低 释放和线粒体肿胀密切相关 迷迭香酸能有效改善奥沙利铂诱导的大鼠周围神经病变逆转奥沙利铂诱导的机械性异常性疼痛和寒冷痛觉过敏其机制与降低氧化应激改善线粒体功能防止奥沙利铂诱导的 水平降低密切相关 然而 自身也是兴奋性神经递质的一种 有证据表明 的释放可激活伤害性嘌呤能信号通路在外周和中枢神经系统的疼痛信号转导中起重要作用 囊泡核苷酸转运蛋白负责体内 的储存和释放背角神经元依赖囊泡核苷酸转运蛋白释放胞外 被认为是神经病理性疼痛的机制之一 研究认为多种细胞可以释放 包括神经元细胞、上皮细胞(角质形成细胞)、免疫细胞(肥大细胞、巨噬细胞)和神经胶质细胞(小胶质细胞、星形胶质细胞和卫星神经胶质细胞)激活感觉末端的嘌呤能受体随后将伤害性信号传递到脊髓和大脑导致疼痛 例如有学者在脊神经结扎诱导的神经病理性疼痛医学综述 年 月第 卷第 期 大鼠模型中发现其背根神经节的溶酶体合成增加通过溶酶体胞吐作用释放 至脊髓背角并激活小胶质细胞从而诱导神经病理性疼痛.线粒体电子传递链障碍线粒体电子传递链又称呼吸链由复合物(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶)、复合物(琥珀酸泛醌还原酶)、复合物(细胞色素 还原酶)、复合物(细胞色素 氧化酶)以及 合酶复合体构成 目前认为影响线粒体电子传递是引发神经病理性疼痛的重要原因之一 有研究通过多组学分析发现线粒体电子传递和 代谢是慢性神经病理性疼痛与慢性炎性痛共同受累的生物学途径 同样动物实验研究发现部分坐骨神经结扎所导致的神经病理性疼痛模型小鼠的受损神经存在持续的线粒体和生物能量功能障碍 这种能量缺陷与疼痛表型之间有直接的关系而靶向调节线粒体电子传递链活性是有效的应对策略 研究显示利血平对氧化性肌肉和脊髓中的电子传输系统和线粒体呼吸进行负调节导致线粒体功能障碍从而诱发小鼠发生纤维肌痛 黄芪甲苷和 硫辛酸可以通过调节沉默信息调节因子()/途径减少线粒体损伤提高线粒体电子传递链复合物活性和线粒体膜电位从而改善糖尿病大鼠的周围神经病变 复合物选择性抑制剂抗霉素能预防和治疗紫杉醇所诱导的大鼠机械痛觉过敏而复合物特异性抑制剂鱼藤酮仅能抑制紫杉醇诱导已经形成的机械痛觉过敏 另一项研究发现鱼藤酮和寡霉素会显著加重化疗药物紫杉醇和奥沙利铂诱发的机械力异常疼痛和机械痛觉过敏的严重程度 通过敲除感觉传入神经元上的 基因而诱导产生的线粒体呼吸链复合体破坏小鼠其背根神经节和脊髓背侧突触神经元中/比率增加、突触神经小体的线粒体膜电位受损从而导致这类小鼠表现为机械、热和冷痛觉的疼痛超敏反应.氧化应激调节异常氧化磷酸化一方面为细胞活动提供能量支持另一方面也是内源性自由基的主要来源若自由基堆积量超过细胞抗氧化能力便会发生氧化应激 线粒体既是活性氧产生的主要场所也是活性氧攻击的靶标其作用后会引发线粒体自噬以及细胞凋亡 研究发现神经病理性疼痛时脊髓背角神经元线粒体内活性氧的生成显著上调 线粒体靶向抗氧化剂米托蒽醌能有效改善长春新碱诱导的神经病理性疼痛模型小鼠的痛觉过敏 同样吴茱萸碱改善紫杉醇诱导的神经病理性疼痛的作用与其维持线粒体抗氧化功能以及抑制炎症反应密切相关 是线粒体中一个重要的去乙酰化修饰酶研究发现坐骨神经分支选择性损伤()导致的神经病理性疼痛小鼠脊髓中的 蛋白和信使 水平均显著下调过表达 可降低亲环素 蛋白赖氨酸的乙酰化水平抑制 的开放降低氧化应激水平从而逆转 诱导的疼痛超敏反应人类免疫缺陷病毒糖蛋白 可上调大鼠脊髓神经元兰尼碱受体的表达从而引起神经元内线粒体超氧化物的堆积进而导致神经病理性疼痛的慢性化.稳态调节异常 突触前细胞内 是神经递质释放和突触可塑性的重要调节因子与痛觉传递密切相关 线粒体对突触前 浓度高度敏感是突触前 浓度及其信号传递的主要调节细胞器之一 研究显示糖尿病神经病理性疼痛小鼠背根神经节的伤害感受器过度兴奋引起 超负荷引发钙依赖性线粒体裂变增加而选择性敲除神经元的 可防止 进入线粒体恢复正常的线粒体形态、防止轴突变性从而逆转糖尿病神经病理性疼痛小鼠的机械性异常性疼痛 线粒体/交换体与 协同调节线粒体内 浓度研究发现敲除/交换体可下调 依赖性的线粒体 重摄取功能影响瞬时受体电位香草酸亚型 通道的钙依赖性脱敏从而调控伤害性信号的传递 一方面 是 开放的主要激活剂 的过度开放会诱发线粒体肿胀、线粒体基质中离子平衡紊乱、线粒体膜电位去极化释放凋亡因子细胞色素 引发细胞凋亡而注射 的特异性抑制剂环孢霉素 抑制 开放可有效减轻坐骨神经结扎模型小鼠的神经病理性疼痛 另一方面胞质游离 并不能直接诱发脊髓背角神经元的突触可塑性改变必须通过下游线粒体对 摄取引起脊髓背角神经元突触可塑性的改变诱发慢性疼痛.线粒体质量控制障碍线粒体自噬和线粒体生物发生之间的平衡保证了线粒体高质量的运转医学综述 年 月第 卷第 期 其中线粒体自噬可以使受损的线粒体通过自噬体吞噬选择性降解 神经病理性疼痛发生时中枢神经系统不同类型细胞中的线粒体自噬具有特定的改变 研究表明脊神经结扎模型大鼠脊髓背角的氨基丁酸能中间神经元中存在异常激活的线粒体自噬流 而上调缺氧诱导因子 的表达可以通过调节 信号通路激活糖尿病周围神经病变模型小鼠脊髓中的线粒体自噬从而减少线粒体功能障碍和痛觉过敏 另一项研究发现化合物二苯胺基砜可以通过激活小胶质细胞的线粒体自噬抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 炎症小体的激活从而改善坐骨神经慢性压迫性损伤小鼠的神经病理性疼痛 近年来也发现一些缓解神经病理性疼痛的药物与调控线粒体生物发生密切相关 例如选择性 羟色胺 受体激动剂拉西米坦可通过诱导线粒体生物发生和抑制脊髓中的神经炎症改善 大鼠神经病理性疼痛中的机械痛觉过敏 肾上腺素受体激动剂改善紫杉醇诱导的神经病理性疼痛也部分是通过诱导线粒体生物发生效应的 同样虎杖苷通过激活 蛋白激活线粒体生成的关键调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体 共激活因子促进线粒体生物发生以及激活核转录因子红系 相关因子 抗氧化通路发挥抗糖尿病神经病理性疼痛作用线粒体作为一种复杂且高度动态的细胞器在生理状态下线粒体融合和分裂保持动态平衡以满足机体的需要 线粒体融合和分裂的平衡与神经系统发挥正常生理功能密切相关在病理状态下线粒体融合与分裂的平衡被打破线粒体动力学发生改变将会严重影响神经系统的功能 其中线粒体动力相关蛋白()是调控线粒体分裂的关键蛋白之一目前神经病理性疼痛主要围绕 进行相关研究 一项研究发现在 模型小鼠的脊髓背角内 表达水平显著升高同时伴随线粒体密度的增加而过表达 可以有效减少 诱导的线粒体密度增加并缓解 小鼠的异常步态和疼痛超敏反应 但另外一项研究发现鞘内给药抑制 的表达能够有效抑制大鼠人类免疫缺陷病毒糖蛋白 蛋白诱导的神经病理性疼痛状态 结 语在各种原因引起的神经病理性疼痛中均可以观察到线粒体功能障碍包括能量生成、电子传递链活性改变、氧化应激调节、稳态调节和质量控制等提示线粒体在神经病理性疼痛的发生发展中发挥重要作用 尽管线粒体功能障碍在神经病理性疼痛发病机制中的作用受到广泛关注但目前研究处于起步阶段且尚无针对线粒体损伤的药物应用于临床治疗神经病理性疼痛现有的研究结果存在较多相互矛盾之处还有待后续继续深入探讨 例如神经病理性疼痛时线粒体功能障碍导致 生成减少与 本身作为兴奋性神经递质可以促进痛觉信号传递矛盾后续研究可能需要从 不同细胞来源入手进行区分和探讨需要进一步细化线粒体自噬在神经病理性疼痛过程中不同区域不同细胞类型(神经元细胞、胶质细胞)中激活和抑制的状态 线粒体动力学与神经病理性疼痛的研究尚少目前的研究主要围绕 展开但其表达是否起到保护作用还有待进一步探究 此外不同类型的神经病理性疼痛是否具有特定的线粒体动力学异常还有待后续深入探讨和验证 以线粒体为靶标的药物分子设计已成为当前研究的热点目前已有通过调节线粒体功能和动力学治疗神经退行性疾病的方法但这一前提是需要对线粒体功能障碍在特定疾病发生发展中的作用有充分认识 由此可见未来应加强线粒体功能障碍在神经病理性疼痛领域的深入研究参考文献 .:.():.:.():.:.():.:.():.():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.:.:.():.():./.:.():.():.:.李翠王晓歌杨帅等.跑台运动通过调节大鼠前扣带回线粒体自噬改善神经病理性疼痛.生理学报():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.张衙楠冯晨晨董馨等.脑能量代谢失衡在慢性疼痛中的研究进展.中国疼痛医学杂志():.:.():.:.().():.():.:.():.():.:.().:.:.():.:.():./.:.(/):.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.():.:.:.():.:.:.():.:./.():.:.():.():.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:黄晓芳医学综述 年 月第 卷第 期