铁死亡调控肺纤维化的研究进展.pdf

基金项目:国家自然科学基金青年项目(82104624);江苏省高等学校自然科学研究面上项目(21KJB320003);江苏省高校大学生创新创业重点项目(202210313048Z)通信作者,E-mail:wuqi 铁死亡调控肺纤维化的研究进展李清和1,郑子凡1,马俊1,王沂然2,武琦2(1.徐州医科大学第一临床医学院,江苏 徐州 221004;2.徐州医科大学生理学教研室)摘要:肺纤维化是一种间质性肺疾病,其临床表现为进行性的呼吸困难。由于当前治疗手段有限,患者最终常因呼吸衰竭而死亡。肺纤维化的发生机制目前尚未明确。铁死亡是一种非凋亡性、铁依赖性的细胞死亡模式。本文从谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4)与铁死亡抑制蛋白(FSP1)、活性氧(ROS)、衰老、内质网应激等角度,探讨铁死亡调控肺纤维化的可能机制,以期为治疗提供更多的研究靶点和方向。关键词:肺纤维化;铁死亡;活性氧;衰老;内质网应激中图分类号:R563.9 文献标志码:A 文章编号:2096-3882(2024)03-0229-06DOI:10.3969/j.issn.2096-3882.2024.03.014Research progress on the role of ferroptosis in regulating pulmonary fibrosisLI Qinghe1,ZHENG Zifan1,MA Jun1,WANG Yiran2,WU Qi2(1.First School of Clinicsl Medicine,Xuzhou Medical University,Xuzhou,Jiangsu 221004,China;2.Department of Physiology,Xuzhou Medical University)Abstract:Pulmonary fibrosis is an interstitial pneumonia,characterized by progressive respiratory difficulty.Due to limited current therapeutic options,patients may finally die of respiratory failure.The mechanisms underlying the development of pulmonary fibrosis are not fully understood.Ferroptosis is a non-apoptotic,iron-dependent form of cell death.In this paper,we explores the potential mechanisms by which ferroptosis regulates pulmonary fibrosis,from the perspectives of glutathione peroxidase 4(GPX4)and ferroptosis-suppressing protein(FSP1),reactive oxygen species(ROS),aging,and endoplasmic reticulum stress,in order to provide more research targets and directions for treatment.Key words:pulmonary fibrosis;ferroptosis;reactive oxygen species;aging;endoplasmic reticulum stress 肺纤维化是一种间质性纤维化肺部疾病1。该病的死亡率较高,患者中位生存期仅为 23 年,且最常见的死因是呼吸衰竭2。鉴于肺纤维化的严重性和疾病发展的不可逆性,寻找能延缓肺纤维化进展的方法显得尤为重要。本研究旨在对铁死亡调节肺纤维化的作用机制进行综述,以期为肺纤维化的治疗探索新的靶点。1 铁死亡的机制Dixon 等于 2012 年发现了一种独特的铁依赖性死亡形式,并将其命名为铁死亡(ferroptosis)。铁死亡是一种非凋亡性、铁依赖性细胞死亡模式,具有独特的生物学和形态学特征,与细胞凋亡、坏死与自噬并不相同3-4,其特征为铁稳态失衡和脂质活性氧(reactive oxygen species,ROS)积累5。目前研究认为,铁死亡的发生机制涉及铁超载、脂质膜氧化和谷胱甘肽(glutathione,GSH)耗竭6。1.1 铁超载 ROS 是一类部分还原的含氧分子集合的总称,包括超氧化物、过氧化物和自由基。在细胞内,具有氧化还原活性的铁池中的亚铁离子能够与过氧化氢通过芬顿反应直接催化生成有害的自由基 ROS,从而影响铁稳态7。实验证明,沉默编码转铁 蛋 白 受 体 1(transferrin receptor protein 1,TFR1)的基因可以避免由铁死亡诱导剂(erastin)诱导的铁死亡,而铁调素调节蛋白 1(ferroportin-1,FPN1)的缺失则会增加细胞对铁死亡的敏感性。此外,多种与铁代谢相关的蛋白质,例如介导铁摄取的热休克蛋白 1(HSP1)、将亚铁离子氧化为铁离子的铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP)、参与铁转运的乳转铁蛋白(lactoferrin,LTF)以及负责铁蛋白输出的突922徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)出蛋白 2,均被证实与铁死亡密切相关5。1.2 脂 质 膜 氧 化 多 不 饱 和 脂 肪 酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA)是细胞膜的组成部分5。与其他脂质相比,PUFA 的双烯丙基氢原子具有相对较低的键解离能,更易受多种途径产生的 ROS 的影响,进而发生过氧化。因此,PUFA 的脂质过氧化形成率高于其他脂质8-10。脂质过氧化物断裂形成的截短磷脂会导致细胞膜被破坏,形成膜孔。膜孔的形成会引起一系列异常的细胞内外物质交换,最终促使细胞发生铁死亡11。所以,PUFA是铁死亡所必须的,而且 PUFA 的数量也决定了细胞中脂质过氧化的程度,进而决定了铁死亡的程度8-10。近年来,研究者发现了多个能够诱导铁死亡的基因,其中一些基因编码与脂质代谢相关的蛋白,例如酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4,ACSL4)和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3。研究证实,这些与脂质代谢相关的编码蛋白与铁死亡进程密切相关10,12-14。脂质过氧化在铁死亡过程中的不利影响可被抗氧化剂和铁螯合剂中和消除15。1.3 谷胱甘肽耗竭氨基酸代谢有 2 种途径可以引起铁死亡。第一种是内源性途径,通过阻断细胞内抗氧化酶对细胞内脂质过氧化物的转化而诱发铁死亡。第二种是外源性途径,通过抑制细胞膜转运蛋白如胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(即 system Xc-)而诱发铁死亡16。谷胱甘肽过氧化物酶 4(glutathione peroxidase 4,GPX4)是一种抗氧化酶,以 GSH 为辅助因子,可以催化减少脂质过氧化物,保护膜流动性。GSH 由 system Xc-转运的胱氨酸合成而来17。过表达的 GPX4 会抑制磷脂过氧化,阻止铁死亡17。若抑制 system Xc-和 GPX4,细胞不能消除积累的脂质氢过氧化物,导致出现铁死亡17-20。2 铁死亡和肺纤维化的关系2.1 铁死亡和肺纤维化 研究显示,肺纤维化患者和博来霉素(bleomycin,BLM)诱导肺纤维化小鼠的肺部出现显著的铁沉积,并且在 BLM 诱导的小鼠肺组织的 2 型肺泡上皮细胞(type II alveolar epithelial cells,ATII)中观察到收缩的线粒体,同时线粒体膜密度增加,这些结果表明存在铁死亡21。去铁胺(deferoxamine,DFO)是一种常用的铁螯合剂,可以减少细胞内或生物体内的铁含量22。实验表明DFO 可以通过减少 ATII 细胞中的铁沉积和铁死亡来减少 BLM 诱导的肺纤维化小鼠的病理变化和胶原沉积,从而阻止 BLM 的纤维化效应21,23。此外,特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)患者的支气管肺泡灌洗液中存在 8 个与铁死亡密切相关的基因,包括 NRAS、EMP1、SLC40A1、MYC、ANGPTL4、PRKCA、MUC1 和 GABARAPL1,这些基因与 IPF 的诊断和预后相关。He 等24通过比较IPF 小鼠肺组织与正常肺组织,发现在 1 692 个差异基因中有 18 个基因与铁死亡相关。这些基因包括铁死亡驱动因子(CA9、EPAS1、CDO1、CDKN2A 和ALOX15)、铁死亡抑制因子(TP63、CAV1、PROM2和 JUN)和铁死亡标记物(NOS2、HNF4A、RGS4、SLC2A1、GDF15、SLC2A12、NGB、DRD5 和 GPX2)。以上发现表明,铁死亡与肺纤维化密切相关。2.2 铁死亡参与肺纤维化的机制2.2.1GPX4 与 FSP1GPX4 作为一种依赖于硒的内源性抗氧化剂,是铁死亡信号通路中不可或缺的核心调控因子。在生理条件下,GPX4 可以清除脂质过氧化物,保护细胞免受其损害。此外,GPX4还能防止铁介导的脂质过氧化反应以及脂质 ROS的过度增加。若 GPX4 失活,会引发 ROS 诱导的脂质过氧化,导致铁坏死的发生22。铁死亡抑制蛋白1(ferroptosis-suppressing protein,FSP1)是 Doll 和 Bersuker 在研究过程中为寻找除 GPX4 以外的铁死亡靶点而发现的25-26。FSP 与 GPX4 均可控制细胞内的氧化水平,但 GPX4 主要是通过 GSH 来发挥抗氧化作用,而 FSP1 主要是利用还原型“烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)”来还原辅酶 Q(coenzyme Q,CoQ),随后还原型 CoQ与自由基结合,进而抑制脂质过氧化过程27。GPX4 与 FSP1 可介导铁死亡调控肺纤维化。铁死亡可能通过上调从头甲基化调节因子中植物激素结构域(plant homeodomain,PHD)和泛素样含 FHD 和环指域 1(ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1,UHRF1),进而提高 GPX4 和 FSP1 基因启动子中的 CpG 位点甲基化水平。这种甲基化水平的上升可能会诱导这两个基因的表观遗传抑制,进而在化学干扰的 ATII 细胞中触发铁死亡,从而促进二氧化硅和 BLM 诱导的肺纤维化。相反,特异性地抑制 UHRF1 可以显著阻止铁死亡的发生,并阻止肺纤维化的进展28。2.2.2 ROS 与其他器官相比,肺组织有其独特之处:首先,它直接暴露在富含氧气的环境中,其吸入032徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)的氧气压力约为 20 kPa(150 mm Hg),而在肺泡的压力约为 13.3 kPa(100 mm Hg)。相比之下,其他重要器官的氧气压力要低得多,例如在血液中的压力约为 6 kPa(45 mmHg),在有些器官内可以低至 1 mmHg。其次,肺部的表面积巨大,达到 70 m2。这些特点使得肺部更易受到氧化应激的影响29。大量证据表明,ROS 是肺纤维化形成和进展的关键因素30。细胞内过量的 ROS,会引发细胞内的脂质过氧化。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是体内一种重要的抗氧化剂,它可使过氧化物歧化为氧气和过氧化氢,随后通过过氧化氢酶的作用分解过氧化氢,从而抵御过多的 ROS31。研究表明,SOD 基因敲除的小鼠在暴露于环境毒素后,纤维化程度更高,而对石棉处理的小鼠气管内施用过氧化氢酶,可通过抑制过氧化氢的产生来预防肺纤维化17,32-33。ROS 参与铁死亡过程。铁死亡的初始诱导信号源自多种来源产生的 ROS,特别是铁代谢、线粒体电子传递链和 NADPH 氧化酶。随后,由于抗氧化剂(如 GSH)的不足,ROS 进一步造成细胞各方面的损伤,从而触发铁死亡22,34。二价铁具有高化学反应性和细胞毒性,主要通过芬顿反应产生 ROS,特别是羟自由基。溶酶体循环利用回收铁蛋白和线粒体等细胞器的内源性铁源,因此能够调节铁稳态并快速提升 ROS 含量22,35。研究发现,随着 ROS积累和铁负荷过多,溶酶体膜可能发生脂质过氧化,导致溶酶体膜透化,进而破坏铁稳态;同时使得铁释放引发氧自由基产生、细胞膜变性和 GSH 消耗增多22。在铁死亡过程中,非酶促的芬顿反应与Haber-Weiss 反应直接产生过量的 ROS,从而增加氧化损伤。然而,为何其他也能发生芬顿反应的离子(如锌离子)不具有诱导铁死亡的能力,目前尚不清楚36-37。RSL3 是一种铁死亡诱导剂,它通过抑制 GPX4 产生脂质 ROS 并诱导铁死亡;过表达 GPX4会减 少 ROS 的 含 量,从 而 防 止 其 继 发 的 铁 死亡26,38。综上,促进或减少 ROS 的产生会相应地诱导或抑制铁死亡的发生。TGF-是肺纤维化过程中的一个关键细胞因子。研究显示,TGF-途径成分的遗传缺失可以防止肺纤维化的发展,而肺上皮腺病毒感染表达活性 TGF-形 式 的 病 毒 则 足 以 诱 导 纤 维 化39。Liproxstatin-1 是一种铁死亡抑制剂,通过抑制线粒体脂质过氧化来减少铁死亡的发生,并被发现能减轻 BLM 和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的肺纤维化40-41。在肺纤维化中,ROS 主要发挥信号分子的作用,可通过促进 TGF-的转录来调控肺纤维化过程。此外,铁死亡中由 NOX 产生的 ROS 可增强 TGF-靶基因的表达,同时 NOX4 作为 TGF-的重要靶基因,可形成正向循环34,39,但具体机制仍需进一步研究阐述。2.2.3 衰老 衰老即细胞增殖受到抑制的状态,细胞周期停滞在 G0-G1 期42,典型的病理生理学特征包括端粒磨损、DNA 损伤、表观遗传修饰、蛋白质稳态异常、线粒体功能障碍和自噬失调43。肺纤维化中 的 衰 老 主 要 涉 及 肺 泡 上 皮 细 胞(alveolar epithelial cells,AEC)衰老和肺成纤维细胞衰老。前者会导致细胞周期停滞、AEC 屏障功能丧失、成纤维细胞活化和增殖、胶原沉积以及瘢痕形成;后者则会分泌多种细胞因子,一方面促使 AEC 向肺成纤维细胞转化,另一方面加速肺成纤维细胞向肌成纤维细胞转化,从而加快肺纤维化的进展42。p53 基因是位于人类染色体 17P13.1 上的重要抑癌基因,由 11 个外显子和 10 个内含子组成44,具有抑制肿瘤的功能,主要通过调节细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老、DNA 修复和分化的基因转录来实现其抑癌作用45。然而,最近的研究发现,p53 蛋白可通过调节衰老来促进肺纤维化的进展,该作用主要通过促进 p21 蛋白的表达来实现。p21 蛋白可抑制细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶 2 的复合物(cyclinE-CDK2)的活性,进而调节细胞周期和DNA 修复,使细胞长期维持在 G1 期42。有研究表明,铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 可以通过减少铁死亡来抑制 1-甲基-4-苯基吡啶(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPP+)处理所致的 PC12 细胞的衰老。MPP+可能通过 p53/SLC7A11/GPX4 铁死亡途径来诱导衰老44。此外,p53 也可以通过其靶基因产生的亚精胺/精胺 N1-乙酰转移酶(SAT1)来介导细胞铁死亡。然而,CRISPR-cas9 介导的 SAT1表达敲除可部分消除 p53 介导的铁死亡46。这些发现表明,p53 在介导铁死亡和肺纤维化中均扮演重要角色,同时在 PC12 细胞中可以通过抑制铁死亡来减少细胞的衰老。这提示,p53 可能是一个潜在的靶点,但至今还未有相应研究证明其能否通过抑制铁死亡来降低细胞的衰老从而改善肺纤维化。2.2.4 内质网应激当蛋白质合成或蛋白质错误折叠率增加,超过蛋白质伴侣的处理能力、内质网腔内钙储存发生改变,或氧化应激干扰内质网腔内的氧化平衡时,细胞会作出一种反应,称为内质网应132徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)激。这种应激反应主要通过 3 条途径调节未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)的积累,分别是肌醇需求蛋白 1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)、激活转录因子 6(ATF6)或蛋白激酶 RNA 样内质 网 激 酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)。若 UPR 无法缓解内质网 的压力,则可能触发细胞凋亡途径。这种反应的目的很可能是保护生物体免受含有错误折叠蛋白的细胞的干扰46,47-49。铁死亡常伴随着内质网应激的产生,而内质网应激诱导的未折叠蛋白反应在铁死亡过程中发挥重要作用22。研究发现,铁死亡可通过抑制 system Xc-介导的细胞内外谷氨酸与胱氨酸发生互换过程,诱发内质网应激的激活,而内质网应激抑制剂 Salubrinal 则能够减轻心肌细胞的铁死亡22。脓毒症相关的肺损伤若治疗不当可导致肺纤维化。有研究发现,这种肺损伤中,重组小鼠中脑星形胶质细胞源性神经营养因子预处理可以通过抑制 GRP78(glucose-regulated protein 78,葡萄糖调节蛋白)/PERK/ATF4 轴(三者均为内质网应激标志物)来抑制铁死亡50-51。上述结果表明,内质网应激与铁死亡之间存在高度相关性。然而,在肺纤维化领域,目前尚无直接实验证据表明通过抑制铁死亡和内质网应激可以减缓肺纤维化。2.3 治疗 鉴于铁死亡在肺纤维化发病机制中的关键作用以及肺纤维化的不良预后,研发能够抑制铁死亡以便调节肺纤维化的药物显得尤为重要。研究表明,联合使用腺相关病毒 9 型-肝细胞生长因子和 SB431542(一种 TGF-/Smad 信号通路抑制剂)可显著抑制铁死亡,进而减轻二氧化硅诱导的肺纤维化症状52。此外,恩帕格列酮(是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂,原用于治疗 2 型糖尿病的降糖药)也可能通过核因子红细胞 2 相关因子2/血红素加氧酶 1 的途径来减少脂质过氧化、抑制氧化应激、增强 GSH 产量并提升 GPX4 水平,进而调节铁死亡过程,达到改善肺纤维化的效果53。针对铁死亡的天然化合物在治疗纤维化方面展现出巨大的潜力。近期研究发现,多酚、类黄酮和萜类化合物等几种具有铁死亡抑制特性的天然化合物,有望成为治疗纤维化的有效药物54。研究表明,二氢槲皮素能通过抑制铁蛋白自噬来调节铁代谢,并降低脂质过氧化水平,从而调节铁死亡过程,进而降低肺纤维化55。此外,安五脂素在小鼠体内和体外细胞中都表现出抗氧化作用,同时能抑制铁死亡的发生,有助于改善肺纤维化56。病毒消是一种由槲皮素、橙皮苷、染料木黄酮、大豆黄酮和白藜芦醇等组成的草药复合制剂,具有很强的抗氧化和抗炎作用。它可能通过增加半胱氨酸/谷氨酸转运蛋白和重链铁蛋白 1 的表达水平,增强对巨噬细胞铁死亡的预防作用。同时。病毒消还能在体外降低TGF-1 诱导的-平滑肌肌动蛋白和细胞外基质蛋白的表达54,57。莪术油能减轻肺纤维化小鼠的纤维化程度,这可能是通过抑制铁死亡实现的58。此外,温肺化纤颗粒也可通过抑制铁死亡来改善肺纤维化59。3 总结与展望综上,铁死亡这一细胞死亡形式自发现以来就备受关注,在多个研究领域均有所体现。在肺纤维化研究中,越来越多的证据显示铁死亡在其中扮演着重要角色。本文概括了铁死亡的最新研究进展,并深入介绍了其在肺纤维化中的调控途径。具体而言,铁死亡可通过 GPX4 与 FSP1 和 ROS 在肺纤维化中发挥作用,同时内质网应激与衰老也可能与其相关。总的来说,这一新的细胞死亡形成为肺纤维化的理解和治疗带来了新的视角和希望,值得进一步深入研究。参考文献:1 千孟丹,马宁怡,王炎,等.T 细胞亚群在肺纤维化过程中的研究进展J.中国医药导报,2023,20(27):39-42.2 来志龙,徐寒梅,赵万洲,等.特发性肺纤维化相关信号通路及治疗药物研究进展J.药学进展,2022,46(7):535-544.3 Dixon SJ,Lemberg KM,Lamprecht MR,et al.Ferroptosis:An iron-dependent form of nonapoptotic cell deathJ.Cell,2012,149(5):1060-1072.4 Lin Z,Yang X,Guan L,et al.The link between ferroptosis and airway inflammatory diseases:A novel target for treatmentJ/OL.Front Mol Biosci,2022,9:985571.5 Hu H,Chen Y,Jing L,et al.The link between ferroptosis and cardiovascular diseases:A novel target for treatmentJ/OL.Front Cardiovasc Med,2021,8:710963.6 Bertrand RL.Iron accumulation,glutathione depletion,and lipid peroxidation must occur simultaneously during ferroptosis and are mutually amplifying eventsJ.Med Hypotheses,2017,101:69-74.7 Dixon SJ,Stockwell BR.The role of iron and reactive oxygen species in cell deathJ.Nat Chem Biol,2014,10(1):9-17.8 Pope LE,Dixon SJ.Regulation of ferroptosis by lipid metabolism J.Trends Cell Biol,2023,33(12):1077-1087.9 Stockwell BR,Friedmann Angeli JP,Bayir H,et al.Ferroptosis:A regulated cell death nexus linking metabolism,redox biology,and diseaseJ.Cell,2017,171(2):273-285.232徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)10DHerde K,Krysko DV.Ferroptosis:Oxidized PEs trigger deathJ.Nat Chem Biol,2017,13(1):4-5.11 唐玥萌,孙军,袁萍.癌症中与脂质过氧化相关的铁死亡抑制机制J.中国生物化学与分子生物学报,2023,39(5):655-662.12 Cao D,Zheng J,Li Z,et al.ACSL4 inhibition prevents macrophage ferroptosis and alleviates fibrosis in bleomycin-induced systemic sclerosis model J/OL.Arthritis Res Ther,2023,25(1):212.13 Guo N.Identification of ACSL4 as a biomarker and contributor of ferroptosis in clear cell renal cell carcinomaJ.Transl Cancer Res,2022,11(8):2688-2699.14 成海鹏,冯丹丹,岳少杰,等.铁死亡中的代谢调控网络及其与肺相关疾病的联系J.生理学报,2020,72(5):566-574.15 Kajarabille N,Latunde-Dada GO.Programmed cell-death by ferroptosis:Antioxidants as mitigators J/OL.Int J Mol Sci,2019,20(19):4968.16 Chen X,Kang R,Kroemer G,et al.Broadening horizons:the role of ferroptosis in cancerJ.Nat Rev Clin Oncol,2021,18(5):280-296.17 Gong Y,Wang N,Liu N,et al.Lipid peroxidation and GPX4 inhibition are common causes for myofibroblast differentiation and ferroptosisJ.DNA Cell Biol,2019,38(7):725-733.18 Liang C,Zhang X,Yang M,et al.Recent progress in ferroptosis inducers for cancer therapyJ/OL.Adv Mater,2019,31(51):1904197.19 Yang WS,Kim KJ,Gaschler MM,et al.Peroxidation of polyunsaturated fatty acids by lipoxygenases drives ferroptosisJ.Proc Natl Acad Sci USA,2016,113(34):E4966-E4975.20 Chen C,Chen W,Zhou X,et al.Hyperbaric oxygen protects HT22 cells and PC12 cells from damage caused by oxygen-glucose deprivation/reperfusion via the inhibition of Nrf2/System Xc-/GPX4 axis-mediated ferroptosis J/OL.PLoS One,2022,17(11):e0276083.21 Cheng H,Feng D,Li X,et al.Iron deposition-induced ferroptosis in alveolar type II cells promotes the development of pulmonary fibrosisJ/OL.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis,2021,1867(12):166204.22 Zhao WK,Zhou Y,Xu TT,et al.Ferroptosis:Opportunities and challenges in myocardial ischemia-reperfusion injury J/OL.Oxid Med Cell Longev,2021,2021:9929687.23 Takahashi M,Mizumura K,Gon Y,et al.Iron-dependent mitochondrial dysfunction contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosisJ/OL.Front Pharmacol,2022,12:643980.24 He J,Li X,Yu M.Bioinformatics analysis identifies potential ferroptosis key genes in the pathogenesis of pulmonary fibrosisJ/OL.Front Genet,2022,12:788417.25 Hadian K.Ferroptosis suppressor protein 1(FSP1)and coenzyme Q10 cooperatively suppress ferroptosis J.Biochemistry,2020,59(5):637-638.26 Su LJ,Zhang JH,Gomez H,et al.Reactive oxygen species-induced lipid peroxidation in apoptosis,autophagy,and ferroptosisJ/OL.Oxid Med Cell Longev,2019,2019:5080843.27 付宇,黄桂芹,王英迪,等.肿瘤细胞的铁死亡机制J.生命的化学,2022,42(11):1961-1967.28 Liu Y,Cheng D,Wang Y,et al.UHRF1-mediated ferroptosis promotes pulmonary fibrosis via epigenetic repression of GPX4 and FSP1 genesJ/OL.Cell Death Dis,2022,13(12):1070.29 Kinnula VL,Crapo JD.Superoxide dismutases in the lung and human lung diseasesJ.Am J Resp Crit Care,2003,167(12):1600-1619.30 Bocchino M,Agnese S,Fagone E,et al.Reactive oxygen species are required for maintenance and differentiation of primary lung fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosisJ/OL.PLoS One,2010,5(11):e14003.31 Nguyen NH,Tran GB,Nguyen CT.Anti-oxidative effects of superoxide dismutase 3 on inflammatory diseasesJ.J Mol Med,2020,98(1):59-69.32 Liu X,Chen Z.The pathophysiological role of mitochondrial oxidative stress in lung diseasesJ/OL.J Transl Med,2017,15(1):207.33 Clemente SM,Martnez-Costa OH,Monsalve M,et al.Targeting lipid peroxidation for cancer treatmentJ/OL.Molecules,2020,25(21):5144.34 Liu J,Kang R,Tang D.Signaling pathways and defense mechanisms of ferroptosisJ.FEBS J,2022,289(22):7038-7050.35 Lv H,Shang P.The significance,trafficking and determination of labile iron in cytosol,mitochondria and lysosomes J.Metallomics,2018,10(7):899-916.36 Tang D,Chen X,Kang R,et al.Ferroptosis:molecular mechanisms and health implications J.Cell Res,2021,31(2):107-125.37 Xu W,Deng H,Hu S,et al.Role of ferroptosis in lung diseasesJ.J Inflamm Res,2021,14:2079-2090.38 Kinowaki Y,Kurata M,Ishibashi S,et al.Glutathione peroxidase 4 overexpression inhibits ROS-induced cell death in diffuse large B-cell lymphomaJ.Lab Invest,2018,98(5):609-619.39 Gonzalez-Gonzalez FJ,Chandel N,Jain M,et al.Reactive oxygen species as signaling molecules in the development of lung fibrosisJ/OL.Transl Res,2017,190:61-68.40 Pei Z,Qin Y,Fu X,et al.Inhibition of ferroptosis and iron accumulation alleviates pulmonary fibrosis in a bleomycin modelJ/OL.Redox Biol,2022,57:102509.41 Fan BY,Pang YL,Li WX,et al.Liproxstatin-1 is an effective inhibitor of oligodendrocyte ferroptosis induced by inhibition of glutathione peroxidase 4J.Neural Regen Res,2021,16(3):561-566.42 Wu Q,Zhang KJ,Jiang SM,et al.p53:A key protein that regulates pulmonary fibrosis J/OL.Oxid Med Cell Longev,2020,2020:6635794.43 lvarez D,Crdenes N,Sellars J,et al.IPF lung fibroblasts have a senescent phenotypeJ.Am J Physiol Lung Cell Mol Physil,2017,313(6):L1164-L1173.332徐州医科大学学报 J Xuzhou Med Univ 2024,44(3)44 Li S,Wang M,Wang Y,et al.p53-mediated ferroptosis is required for 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced senescence of PC12 cellsJ/OL.Toxicol In Vitro,2021,73:105146.45 Stein Y,Rotter V,Aloni-Grinstein R.Gain-of-function mutant p53:All the roads lead to tumorigenesisJ/OL.Int J Mol Sci,2019,20(24):6197.46 Ou Y,Wang SJ,Li D,et al.Activation of SAT1 engages