肾草酸钙结石相关药物的研究进展.pdf

临临床床医医学学肾草酸钙结石相关药物的研究进展钟宏镇何朝辉赖永长郑汉雄张东方唐福才孙璇(中山大学附属第八医院(深圳福田)泌尿外科广东 深圳):/基金项目:深圳市福田区卫生健康系统科研项目()通信作者:孙璇:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:作为泌尿系统常见疾病之一肾结石由钙、草酸和尿酸等结晶物质异常积聚所致给社会和患者家庭带来沉重经济负担 肾结石的形成受个体差异和环境因素影响术后复发率较高 虽然目前体外冲击波碎石、经皮肾取石术等外科治疗方法应用广泛但仍存在一定局限性 因此药物治疗成为肾结石患者更加便捷的治疗选择柠檬酸盐和噻嗪类利尿剂已用于草酸钙结石的治疗但疗效仍有待进一步提高 未来深入研究肾草酸钙结石的治疗方法并针对生物学机制研发潜在治疗药物可以为肾结石的防治提供新思路关键词:肾结石药物治疗草酸盐结石肾小管上皮细胞 ():.:.:肾结石是一种常见的泌尿系统疾病也是一个备受关注的公共健康问题 流行病学调查显示近年肾结石的发病率显著升高给社会带来沉重医疗负担 既往的研究将结石分为多种类型根据发病机制不同肾结石可分为非感染性、感染性、遗传相关和药物相关结石根据 线特征不同肾结石可分为透光结石和不透光结石而根据结石成分不同肾结石又可分为钙结石、胱氨酸结石、尿酸结石等 虽然目前关于肾结石的研究已取得一定进展体外冲击波碎石术等治疗方法也广泛开展但其复发率仍居高不下肾结石的复杂性给相关研究和治疗带来一定困难 因此寻找针对结石成分有效安全的药物治疗方法非常必要 作为最常见的结石类型含钙结石约占肾结石的 其中以草酸钙和磷酸钙结石占比最高 草酸钙结石的形成与体内钙和草酸的代谢失衡密切相关临床指南推荐将限制相关富含草酸等食物的摄入作为预防草酸钙结石的措施之一 柠檬酸盐和噻嗪类利尿剂已成为临床草酸钙结石经验性疗法的重要组成部分 现就肾草酸钙结石药物治疗的研究进展医学综述 年 月第 卷第 期 予以综述 肾草酸钙结石形成的主要机制肾草酸钙结石形成的主要机制可分为固定颗粒模型和自由颗粒模型 固定颗粒模型与兰德尔()斑块(型病变)相关(即肾乳头钙斑):钙盐晶体初始沉积于髓袢细段肾小管上皮细胞的基底膜上逐渐延伸至肾髓质间质最终沉积于肾乳头间质组织晶体逐渐生长导致尿路上皮完整性破坏钙斑暴露于过饱和的尿液中成为结石的锚定部位 自由颗粒模型与 栓(型病变)相关:尿液过饱和状态和肾小管上皮细胞坏死导致晶体形成并堵塞肾集合管管道开口在终末集合管形成管腔栓塞晶体继续聚集生长并延伸至肾小盏内成为结石锚定位点 虽然固定颗粒模型的病变起始位置与自由颗粒模型不同但作为结石锚定位点均可促进草酸钙晶体在其表面形成和生长 等结合地质学与生物学方法证实草酸钙结石在肾脏内结晶和生长过程中经历多次溶解且持续暴露于晶体中的肾小管上皮细胞可分泌大量大分子物质而这些大分子物质亦可影响结石形成的某些过程 全面了解肾草酸钙结石晶体生长模式、晶体结构和形成机制可以为抗肾草酸钙结石的临床治疗提供新思路 目前临床抗肾草酸钙结石的主要药物肾草酸钙结石的治疗一直是泌尿科领域的重要研究课题 目前关于肾草酸钙结石的治疗旨在通过不同的作用机制减少或阻止结石的形成提高患者的生活质量 柠檬酸盐和噻嗪类利尿剂已成为目前临床治疗肾草酸钙结石的主要药物.柠檬酸盐柠檬酸盐是目前临床常用的草酸钙结石抑制剂其作用机制复杂 研究表明柠檬酸盐可导致体内环境全身碱化导致肾小管液 值升高从而改变肾脏内环境促进钙的重吸收有效减少尿液中结石形成 此外柠檬酸盐在草酸钙晶体形成过程中也起关键作用 在草酸钙晶体形成过程中钙离子首先与草酸根离子结合形成多核稳定复合物多核稳定复合物聚集形成更大的复合物而柠檬酸盐可通过与早期阶段的草酸钙复合物相互作用抑制结石成核 柠檬酸盐的另一作用机制为:柠檬酸盐可作为抑制剂与晶体相互作用引起晶格应变促进草酸盐和钙离子释放回溶液并在特定条件下诱导晶体溶解而不是简单地降低晶体生长速率 此外羟基柠檬酸等衍生物也可在特定条件下溶解草酸钙晶体且具有保护肾功能的潜力柠檬酸盐作为草酸钙结石的抑制剂可通过多种机制治疗和预防肾结石.噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂是目前临床上治疗肾结石的主要药物之一主要通过抑制远曲小管近端钠离子氯离子共转运子的表达促进氯化钠和水的排泄产生温和持久的利尿效果有利于抑制结石的形成和复发 此外噻嗪类利尿剂还可促进远曲小管中甲状旁腺素调节的钙重吸收降低尿中钙水平进而降低结石形成的风险 但噻嗪类利尿剂也可促进尿中钾的排泄导致细胞内酸中毒甚至可能引发低尿酸血症进而削弱其对结石形成的抑制作用 目前关于肾结石的药物治疗以噻嗪类利尿剂与柠檬酸钾联合应用为主从而平衡药物的作用和不良反应 研究显示与单独用药相比柠檬酸钾与氯噻酮联合应用预防大鼠遗传性高钙尿结石的效果更显著 因此多药联合疗法或可成为未来治疗肾草酸钙结石的新策路 抗肾草酸钙结石的潜在药物近年随着对肾草酸钙结石形成机制的深入了解新药物的开发和评估已取得一定进展 新型药物的目标是抑制草酸钙晶体的形成和生长减弱其黏附力并保护肾小管上皮细胞不受损害 其中草酸降解酶、肠道益生菌制剂和短链脂肪酸在防止草酸钙结石形成及复发方面具有重要作用见图.抑制肾草酸钙晶体的形成草酸是一种具有细胞毒性的二元有机酸人体中草酸的主要来源包括肝脏合成和饮食摄入 内源性草酸盐合成相对稳定在总血浆草酸盐和尿草酸盐排泄中占比外源性高草酸饮食摄入是造成机体草酸水平升高的主要原因之一饮食摄入对尿液草酸水平的贡献约为 草酸降解酶在预防肾草酸钙结石中具有广阔应用前景 等筛选出一种可适应胃肠道环境、活性强且具有高底物亲和力的草酸降解酶经研究发现健康志愿者与肾草酸钙结石患者每日摄入 草酸降解酶 后两者 尿草酸水平分别降低 和表明口服草酸降解酶可有效降低尿草酸水平 此外草酸氧化酶、草酸脱羧酶等相关医学综述 年 月第 卷第 期 图 肾草酸钙结石的形成与部分抗肾草酸钙石的潜在药物制剂也可通过降低体内草酸水平预防结石形成以上研究表明酶补充疗法在预防和治疗肾草酸钙结石方面具有潜在临床应用价值肠道益生菌制剂在预防肾草酸钙结石方面也具有一定潜力 如草酸杆菌制剂可直接降解草酸减少人体对草酸的摄入双歧杆菌以及乳酸杆菌制剂等可间接降低尿液草酸水平、减少肾结晶 此外表达草酸降解基因的重组益生菌、植物乳杆菌等菌群在肠道定植可有效降解草酸减少草酸膳食摄入进而达到预防肾草酸钙结石的目的 因此通过基因组分析筛选出具有临床应用价值的草酸盐降解相关菌株可以为肾草酸钙结石的预防提供新思路肠道菌群代谢产物 短链脂肪酸也在预防肾草酸钙结石中发挥重要作用 短链脂肪酸是碳链中碳原子少于 个的有机脂肪酸其可通过干扰肠道草酸转运体的表达预防肾草酸钙结石的发生乙酸盐和丙酸盐干预可诱导肠道促草酸排泄转运体溶质载体家族 成员 表达上调而丙酸盐与丁酸盐干预可诱导肠道促草酸吸收转运体溶质载体家族 成员 表达下调两者最终均会导致机体草酸摄入量减少 与其他短链脂肪酸分子不同陈醋(主要成分为乙酸)可通过表观遗传学调控机制抑制位于肾近端小管的柠檬酸转运体(/)以及位于髓袢的钙离子转运体()表达通过提高尿液中柠檬酸水平、降低尿钙水平抑制肾草酸钙结石形成乙酸盐可逆转草酸钙晶体诱导的闭合蛋白 表达下调抑制草酸钙结晶与肾小管上皮细胞的黏附 此外短链脂肪酸还可通过参与肾脏的病理生理过程、激活相关蛋白激酶及其下游信号通路、调节免疫和炎症等途径影响草酸钙结石的形成降低尿液中的钙离子水平是预防肾草酸钙结石形成的有效策略之一 等研究发现六偏磷酸盐作为一种有效的钙螯合剂对草酸钙结石的溶解作用较枸橼酸盐约高 倍表明六偏磷酸盐不仅可有效抑制草酸钙晶体的形成还可促进其溶解从而降低结石形成的风险 此外既往用于治疗骨质疏松的双膦酸盐也可降低个体肾结石的患病风险 综上草酸降解酶、益生菌制剂、短链脂肪酸和钙螯合剂干预均可有效预防和治疗肾草酸钙结石.抑制肾草酸钙晶体的黏附 研究发现与草酸钙二水合物()晶体相比草酸钙一水合物()晶体因表面带正电荷、具有较大的比表面积更易与肾小管上皮细胞黏附从而增加结石形成的风险因此抑制 晶体的生长、促进 晶体的生成可有效降低其与肾小管上皮细胞的黏附力减少结石形成 此外单独或联合应用海金沙孢子提取物、黄芪多糖、酒石酸和金属离子(如镁离子)、龙须菜多糖等也可促进 晶体形成并抑制 晶体生长 大蒜素也被发现可通过增强间隙连接功能、上调缝隙连接蛋白 的表达减少草酸钙晶体与肾小管上皮细胞的黏附从而抑制晶体在大鼠肾脏中沉积保护肾脏 另有报道显示一种具有 个残基的骨桥蛋白磷酸肽合成物可改变 晶体的形态并显著抑制其形成和黏附医学综述 年 月第 卷第 期 过程 以上研究表明干预草酸钙晶体与肾小管上皮细胞的黏附可在分子水平上减少结石形成为肾结石的治疗提供新策路.保护肾小管上皮细胞免受损伤保护肾小管上皮细胞免受损伤也是预防肾草酸钙结石形成的重要策略 许多现代药物和中草药提取物可有效保护肾小管上皮细胞减少晶体黏附 将棕色脂肪组织移植到模型小鼠中发现棕色脂肪细胞可通过抑制炎症性脂肪细胞因子表达减少结石形成自噬拮抗剂氯喹可通过抑制 信号通路的激活减少草酸诱导的肾小管细胞氧化损伤和大鼠肾脏中草酸钙晶体沉积 而 蛋白可通过 样环氧氯丙烷相关蛋白/核转录因子红系 相关因子/抗氧化反应元件信号通路抑制肾小管上皮细胞的氧化应激反应减少晶体诱导的肾小管上皮细胞损伤和黏附进而减少肾草酸钙结石的发生铁死亡特异性抑制剂()可减少草酸盐诱导的肾小管上皮细胞损伤、纤维化和草酸钙结石形成 而酮替芬可通过减少肥大细胞在肾组织中的浸润和活化下调肾小管和肾间质中骨桥蛋白、跨膜黏附糖蛋白 和纤维连接蛋白的表达同时还可通过影响整合素的合成抑制草酸钙晶体形成降低组织的炎症反应 富马酸二甲酯可通过抑制 促分裂原活化的蛋白激酶信号通路的活化抑制肾脏组织氧化应激反应从而减少肾草酸钙结石形成保护肾功能许多草药提取物也可保护肾小管上皮细胞 如柳栎浸膏粉可显著抑制肾草酸钙结石的形成以及细胞氧化应激过程并通过促分裂原活化的蛋白激酶通路显著降低细胞的自噬与凋亡水平 茅岩莓多糖可通过/趋化因子配体 信号轴影响大鼠肾组织中草酸钙结石的发生发展 五眼果水提物可通过下调骨桥蛋白黏附因子的表达减少草酸钙晶体与肾小管上皮细胞的黏附并通过调控核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 炎症小体信号通路中的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白、白细胞介素、胱天蛋白酶 等炎症因子的表达减轻机体炎症反应抑制肾草酸钙结石的形成 硫醚菌胺是一种从西兰花和其他十字花科植物中提取的含硫化合物可通过调节巨噬细胞介导的炎症反应抑制小鼠肾脏炎症损伤和草酸钙结石沉积 芍药水提取物可有效降低骨桥蛋白的表达、减少肾脏结晶和病理变化进而抑制结石形成 此外白藜芦醇、金钱草、鸡内金及三金排石汤等中药成分也可改善肾组织氧化损伤预防肾草酸钙结石 以上研究表明通过药物干预减轻草酸诱导的肾小管细胞损伤和减少晶体黏附可有效预防肾草酸钙结石形成 小 结随着研究的深入一系列可治疗肾草酸钙结石的药物已逐渐应用于临床治疗领域 其中一些药物通过作用于消化系统抑制草酸的吸收一些药物通过靶向泌尿系统抑制草酸钙晶体的形成和黏附也有一些药物通过作用于免疫系统抑制局部炎症反应保护肾小管上皮细胞免受损伤 目前这些药物的疗效已在体外模拟模型和动物实验中得到验证但动物模型与人类疾病之间仍存在一定差异还需在人类临床试验中进一步验证 同时也需要关注潜在药物长期使用的临床疗效和可能的不良反应确保治疗的安全性和有效性 此外深入研究晶体生长模式、晶体结构及结石形成的机制也可推动临床治疗方法的改进和新药的研发参考文献 .:.():.():.:.():.():.():.:.():.:.():.():.():医学综述 年 月第 卷第 期 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