神经病理性疼痛的研究进展.pdf

【】./.综述神经病理性疼痛的研究进展邵仪蓝心陈运滏综述 史静审校基金项目:国家自然科学基金资助项目()贵州省科技厅基础研究计划(一般)作者单位:贵阳贵州医科大学麻醉学院(邵仪、蓝心、陈运滏)贵州医科大学附属医院麻醉科(史静)通信作者:史静:.【摘 要】神经病理性疼痛()是由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的疼痛可导致运动、感觉和自主神经功能障碍严重影响患者的生活质量 近年来 的发病率呈逐年递增趋势严重影响患者的生活质量给家庭和社会带来很大负担 由于 发病机制不确切目前临床上尚无针对该疾病的特异性治疗方法 文章对 的发病机制、诊断及治疗措施进行综述以期为 的防治提供一定的参考【关键词】神经病理性疼痛发病机制诊断临床治疗【中图分类号】.【文献标识码】.:()():.【】Neuropathic pain(NP)is a kind of pain caused by lesions or diseases of the somatosensory nervoussystem,which can lead to motor,sensory,and autonomic dysfunction and seriously affect the quality of life of patients.Inrecent years,the incidence of NP is increasing,which seriously affects the quality of life of patients and brings a great burden to families and society.Due to the unclear pathogenesis of NP,there is no specific treatment for this disease clinically.This review aims to provide some reference for the prevention and treatment of NP by summarizing the existing possiblepathogenesis,diagnosis and treatment measures.【】Neuropathic pain;Pathogenesis;Diagnosis;Clinical treatment 神经病理性疼痛()是慢性疼痛的主要类型被国际疼痛研究协会()定义为“由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的疼痛”据流行病学研究这种特殊疼痛影响全世界 的人群不仅影响患者的生活质量还增加了患者的经济负担 根据最初受累的部位这种特殊疼痛分为中枢性和外周性神经病理性疼痛可由糖尿病、带状疱疹、创伤、癌症等诱发在临床上表现为自发性疼痛(灼痛、刺痛、麻刺感)可伴有诱发性疼痛尤其是轻触或寒冷时疼痛通常为持续性且反复发作 目前 具体机制尚不明确药物治疗效果不佳且不良反应较多因此给临床上防治该类疾病带来了极大的挑战 文章综述了近年来部分 相关的文献旨在从病理生理机制、诊断及治疗等方面较深入地认识 为临床防治提供一定的依据 的分类 国际疾病分类()第 版将 分为外周和中枢来源 种 中枢性 常由影响大脑、脑干或脊髓的疾病发展而来包括中枢性脑卒中后疼痛、多发性硬化症、脊髓损伤等且通常在中枢神经系统损伤后数月或数年发生 外周性 多见于周围感觉神经系统通路的病变或疾病如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根病等.中枢性 中枢性脑卒中后疼痛是由脑或脑干的脑血管病变、梗死或出血引起的疼痛可能是自发的也可能是诱发的表现为痛觉过敏或异位痛 多发性硬化症是一种慢性炎性疾病可引起中枢神经系统脱髓鞘和轴突变性 老年人群中最常见的神经退行性疾病是帕金森病常引起神经根痛和关节痛.外周性 三叉神经痛是口面部神经性疼痛的一种表现病变局限于三叉神经疼痛通常突发突止表现为电击样刺痛或尖锐性疼痛 带状疱疹后神经痛通常表现为持久性剧烈疼痛伴焦虑、失眠甚至抑郁多常发生于三叉神经第一分支(眼分支)神经根病是由累及颈椎、胸、腰椎或骶神经根疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .的病变或疾病引起的持续性或复发性疼痛最常见于脊柱退行性改变也可由创伤、肿瘤、感染、出血或缺血等引起 的发病机制 近年来的研究发现 可能的发生机制主要包括离子通道的改变、中枢和外周敏化、神经炎性反应、中枢兴奋性和抑制性信号传导之间的不平衡等.离子通道的改变 异位放电是指背根神经节和神经损伤部位的自发放电是痛觉异常的电生理学基础与多种离子通道的活动有关 当神经纤维受到损伤时 背根神经节的电压门控钠、钙通道表达增强降低神经纤维和神经元的阈值还能增强神经递质的释放促进兴奋性和外周感觉神经元的异位放电导致自发性疼痛 电压门控钠通道为外周感觉神经元兴奋性的关键调节因子与 有关的亚型包括.、.、.和.、.和.等异位钠通道的增殖可能降低刺激阈值引起异位放电导致自发性疼痛 离子通道的过表达与伤害感受器的激活阈值降低以及异位放电等有关为 靶向离子通道治疗提供了新的思路.疼痛信号改变和下行抑制系统下行控制系统起源于脑干和中脑由较高的中枢控制并形成内源性调节回路被认为是多个神经网络中的重要环节 当周围神经发生病变时感觉神经的电生理特性发生改变进而导致中枢兴奋性和抑制性信号之间的不平衡使抑制性中间神经元和下行控制系统受损 当大脑接收到异常信息时对丘脑和皮质的投射发生改变产生剧烈疼痛此时从前脑区域投射出的信号经导水管周围灰质到达脑干调节下行控制系统 研究表明下行控制系统兼具抑制性和易化性抑制和易化之间的平衡是动态的当环境、行为、情绪等变化时动态平衡会被破坏 当离子型谷氨酸受体 甲基天冬氨酸()和 氨基羟基甲基异口恶唑丙酸()的激活和基因表达发生变化时延髓头端腹内侧神经元兴奋性降低分别导致易化和抑制 神经损伤后脊髓背角氯离子失调导致内源性 羟色胺()系统由下行抑制转变为下行易化进而诱导.外周敏化和中枢致敏当发生炎性反应或损伤时外周和中枢会产生一系列神经病理变化外周敏化和中枢致敏是 患者痛觉超敏的主要原因 外周敏化是指伤害感受器被激活后表现出更高的兴奋性和敏感性同时对有害刺激的反应阈值降低的情况当发生局部炎性反应或外周神经损伤时外周痛觉神经元的反应性增加发生痛觉超敏 中枢敏化是一种由于反复的疼痛输入从而增加脊髓兴奋性的状态在此过程中伤害性感觉神经元能产生或增加自发活动降低能激活神经元的外周刺激阈值增加对阈上刺激的反应 在强烈的外周有害刺激、组织或神经损伤后初级传入神经纤维和背角神经元的活性增加导致突触兴奋性增强从而加速中枢致敏近年来尽管对外周和中枢敏化的机制有了一些探索但其治疗仍然是一个具有挑战性的临床难题.神经炎性反应 在 中神经炎性反应已被认为是其潜在的常见驱动因素 神经炎性反应可使朗格汉斯细胞增加导致表皮内神经纤维的丧失增强脊髓背角神经元的突触传递和中枢致敏最终导致异常疼痛 随着研究的深入目前通常认为神经细胞释放促炎因子和其他介质促使炎性环境的形成小胶质细胞作为中枢神经系统()的免疫细胞是维持 环境稳态的主要细胞已被证明能参与神经炎性反应的调节 当机体受到外界刺激时脊髓小胶质细胞能做出迅速反应转变为激活状态激活引起的炎性反应是 的最关键原因 激活状态的小胶质细胞分为 型(促炎表型)和 型(抑炎表型)经典活化的小胶质细胞(型)释放促炎因子和氧化代谢物加剧炎性损伤而替代活化的小胶质细胞(型)分泌多种保护性和神经营养因子清除细胞碎片减轻局部炎性反应 因此小胶质细胞活化亚型在神经炎性反应的发生发展中具有重要作用 核转录因子()是一种重要的转录因子该通路的激活可以通过调控小胶质细胞 向 型极化状态改变从而参与 和炎性反应性痛觉过敏的过程 的诊断与治疗.诊断 大多数 患者都存在多种类型的疼痛包括自发疼痛、持续或阵发性疼痛和诱发性疼痛使其诊断变得相对复杂 现阶段 的诊断主要包括以下临床步骤:()相关神经系统病变的病史包括疼痛部位与性质、痛性加重和缓解因素()患者主诉的疼痛分布与疑似病变或疾病一致()感觉变化区域与疼痛区域的范围不定可小于、等于或超出疼痛范围此外应着重于体格检查目的是发现可能提示感觉系统损伤的异常主要是热感觉和/或机械感觉缺陷()怀疑 的患者诊断需要验证性技术的辅助如电生理学检查、神经影像学检查、量表等.治疗 的治疗是一项挑战应侧重于缓解临床症状而不是治疗原发病 目前其治疗可分为药理学和非药理学治疗药理学治疗包括一线治疗药物、二线治疗和三线治疗药物非药理学治疗包括介入治疗、物理治疗和心理治疗.药物治疗:一线药物包括三环类抗抑郁药()、羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂()、抗惊厥药 适用于糖尿病周围神经病变、带状疱疹后遗神经痛和中枢性卒中后疼痛镇痛的同时还能抗抑郁 加巴喷丁类药物能与电压门控钙通道的 亚基结合从而减少兴奋性神经递质的释放可有效治疗糖尿病性神经病变和带状疱疹后遗神经痛等相关的 当 和抗惊厥药在 治疗中无效或禁忌使用时可考虑 其能阻断 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取减少疼痛信号 但也存在很多争议如阿米替林可诱发认知障碍、行走障碍对老年患者来说存在较大风险加巴喷丁会诱发睡眠过度、眩晕等并且对化疗诱发的 无效度洛西汀可诱发恶心、口干、便秘、头晕、嗜睡等 二线药物包括利多卡因、辣椒素和曲马多 利多卡因是一种酰胺类局麻药能阻断钠通道传递从而抑制疼痛信号传递 辣椒素是来源于辣椒的一种天然化合物可与伤害性纤维上的瞬时受体电位阳离子通道亚家族 成员()配体门控通道结合最终导致 物质耗竭从而减轻疼痛敏感疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .性 辣椒素贴剂在带状疱疹后遗神经痛的治疗中具有持续性疗效且较为安全 曲马多是一种弱 阿片受体激动剂适用于中到重度 相较于其他阿片类药物滥用的潜在风险较低但仍可引起个体依赖 三线治疗包括某些强效阿片类药物但由于药物的滥用和成瘾性已减少了阿片类药物的使用 近年来 型肉毒杆菌毒素因其单次治疗效用高也被用于 的治疗其能抑制来自感觉神经的促炎介质和周围神经递质的释放皮下注射对周围性 有一定的效果 目前治疗 所用的传统药物虽能缓解一定症状但伴有各种不良反应因此迫切需要有效且耐受性好的药物治疗 除以上药物外还有一些其他药物用于 治疗 氨溴索是溴己新的一种活性代谢物能抑制.通道的活性降低伤害性神经元的兴奋性并抑制神经性疼痛传递在推荐剂量范围内使用时较为安全且耐受性良好 大麻二酚是一种天然非精神活性大麻素化合物作用于位于中枢神经系统以及外周纤维上的大麻素受体有抗炎镇痛等作用且耐受性较好严重不良反应较少 有研究表明维生素 能有效缓解多种神经病理性疼痛如糖尿病神经病变、带状疱疹性疼痛等其能减少促炎因子释放减轻炎性反应从而缓解疼痛.非药物治疗:现有的药物治疗无法长期控制疼痛还会产生耐药性因此非药物治疗越来越引发关注 其中介入治疗是常用的方法适用于难治性 包括神经阻滞和硬膜外类固醇注射、神经射频消融和鞘内药物输注、神经刺激技术等 神经阻滞注射是治疗慢性疼痛的有效方法使用的药物包括局部麻醉药或联合阿片类药物、可乐定或类固醇 神经射频消融通过对目标部位施加电场或热脉冲不会对神经造成任何永久性损伤 神经周围类固醇注射可暂时有效缓解压迫和创伤相关的周围神经病变的症状 临床上使用的神经电刺激方法主要包括脊髓电刺激、外周神经刺激、经皮电刺激、深部脑刺激 脊髓刺激通过引入低强度电信号刺激有髓鞘 纤维产生的非伤害性信号(纤维)掩盖了伤害性信号(和 纤维)向大脑的传播从而缓解疼痛 经颅磁刺激技术使用磁场刺激神经组织适用于难治性 患者 经皮神经调节疗法是一种将经皮神经电刺激和电针结合起来的镇痛疗法在短期控制疼痛方面非常有效 此外有许多物理治疗可用于 的管理包括按摩、超声波、低频电流等康复技术如针灸、镜面疗法和运动意象等也可用于该类患者主要目的是减少疼痛、改善功能障碍提高患者生活质量 由于 持续时间长还会造成患者运动功能丧失、焦虑、抑郁、睡眠不安因此在 治疗过程中心理治疗也是必不可少的治疗方式且通常在药物或物理干预失败后进行 展 望 近年来 在临床上越来越常见不仅可由多种疾病诱发还与癌症化疗药物的不良反应有关 由于 发病机制不确切给临床上的防治带来了很大的困难目前针对该类疾病的处理大多仅局限于对症治疗并且有较多药物不良反应 因此 在临床上是一个亟待解决的棘手问题 综上所述未来深入探索 发生的分子机制为临床防治提供新的靶点可能将会成为该研究方向的热点参考文献 .():.:./.:.:./.:.()():.:./.:.():.:./.:.():.:./.:.():.:./.:.:./.:.():.:./.():.:./.():.:./().:.:./.:.():.:./.:.:./.傅青雯尤浩军雷静.神经病理性疼痛发生机制的研究进展.生命科学研究():.:./.:.疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .():.:./.():.:./.:.:.:./.:.:.:./.():.:./.:.():.:./.:.:.:././.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.():.:./.:.:.:./.:.()():.:./.:.():.:./.:.():.:./.:.:./.:.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.:.:.:./.():.:./.:.:./.喻信人张婷婷陈沛等.神经病理性疼痛治疗的研究进展.同济大学学报:医学版():.:./.:.:.:./.():.:./.:.():.:./.疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .():.:./.:.():.:./.():.:./.():.:./.:.:./.():.:./.:.():.:./.():.:./.:.:.:./.:.()():.:./.():.():.:./.(收稿日期:)(上接 页)(.)其是否致病(单独或联合致病变异而使病情加重)则需要进一步分析临床随访和家系基因检测结果受检者的兄弟姐妹及其他有相似临床症状的直系亲属同时检测该变异有助进一步分析此基因变异与疾病的相关性 迄今为止对于 患儿无特效治疗方法以对症治疗、康复功能训练治疗为主 对于身高偏矮者可考虑使用重组人生长激素治疗可促进身高增长 本例患儿家长无促生长治疗意愿故现给予康复对症治疗 通过报道此例患儿从遗传学角度明确了其病因扩大了、基因的变异谱 但仍需要继续收集其相关资料加强对此病的认识以便将来更快识别 基因突变及 基因突变的个体明确与该基因相关的表型帮助临床工作中对于此类患儿的早发现及精准诊断减少临床误诊和漏诊以及为家系的产前诊断提供参考参考文献 .:.():.:./.():.:./.彭继苹刘芳谢华等.染色体变异对男性精神发育迟滞致病性的研究进展.遗传():.:./.():.:./.:.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.(收稿日期:)疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .