糖代谢关键中间产物在代谢相关脂肪性肝病中的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学糖代谢关键中间产物在代谢相关脂肪性肝病中的研究进展刘雨婷张慧任吉华陈娟程胜桃(重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室重庆):/基金项目:国家自然科学基金()通信作者:程胜桃:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:代谢相关脂肪性肝病()是非酒精性脂肪性肝病()的新定义 在 的基础上强调了代谢在发病机制中的重要性 近年随着肥胖及其相关代谢综合征的全球化流行 已成为危害人类健康的重大公共卫生问题 虽然近年针对 的研究逐年增多但其发病机制目前尚未完全阐明 糖代谢在 中发挥重要作用体内葡萄糖磷酸、丙酮酸、乳酸以及乙酰辅酶 等糖代谢关键中间产物水平的变化可影响 的发生发展 因此深入研究糖代谢关键中间产物在 中的作用机制可以为疾病的治疗提供新思路关键词:代谢相关脂肪性肝病糖代谢中间代谢产物 :.:()().:非酒精性脂肪性肝病()是目前最常见的慢性肝病全球患病率约为成年人口的 是肝硬化和肝细胞癌的主要病因 随着关于 发病机制、临床特征等研究的深入 已更名为代谢相关脂肪性肝病()和(或)代谢相关脂肪性肝炎表明代谢紊乱在 发病中具有重要作用 作为机体重要的代谢途径之一糖代谢在能量供应、血糖维持等过程中发挥重要作用 其中糖代谢异常导致的血糖紊乱是促进 发生发展的关键因素 肝脏是调节机体糖代谢的主要器官在维持机体糖代谢稳态中具有重要作用 肝脏主要通过净产生葡萄糖和净摄取葡萄糖两种方式维持体内血糖稳态 当机体血糖水平降低时细胞质中糖原降解和糖异生产生的葡萄糖磷酸被转运至内质网然后被水解为葡萄糖和无机磷酸盐进而提高机体血糖水平当机体血糖水平升高时肝脏葡萄糖代谢从净产生葡萄糖转变为净摄取葡萄糖且约 肝脏摄取的葡萄糖通过糖酵解代谢 机体糖代谢紊乱其相关中间产物医学综述 年 月第 卷第 期 水平及活性也发生异常进而影响 的发生发展 现就糖代谢关键中间产物在 中的研究进展予以综述 糖代谢与 糖代谢是指葡萄糖、糖原等化合物在体内发生一系列复杂的化学反应后释放大量能量为机体生命活动提供能量的过程也是生物能量代谢的基础人体中的糖主要以葡萄糖和糖原的形式存在其中葡萄糖是糖在血液中的运输形式在机体糖代谢中占主要地位 人体摄入的葡萄糖主要通过糖的无氧酵解和有氧氧化被机体分解利用糖的无氧氧化是指在缺氧或供氧不足的情况下人体组织细胞内的糖原仍可经过一定的化学变化产生乳酸并释放出一部分能量的过程 在此过程中葡萄糖首先在己糖激酶作用下生成关键产物葡萄糖磷酸葡萄糖磷酸再经一系列反应生成丙酮酸最终在乳酸脱氢酶()作用下生成乳酸 糖的有氧氧化是指在氧气充足的情况下人体丙酮酸代谢会转向三羧酸循环途径并生成三羧酸循环的第一个关键产物乙酰辅酶 进而经过一系列反应生成、二氧化碳和水为机体提供能量见图 无氧氧化和有氧氧化生成的中间代谢产物可进一步参与其他重要生命活动在维持人体三大代谢平衡过程中发挥重要作用图 葡萄糖分解代谢与脂质合成 机体不能维持正常的糖代谢可导致糖代谢紊乱从而引发一系列相关疾病 型糖尿病、胰岛素抵抗等以糖代谢异常为特征的疾病与 的发生发展密切相关两者在疾病的进程中相辅相成例如在胰岛素抵抗的情况下胰岛素可抑制脂肪分解导致非酯化脂肪酸大量释放过量的非酯化脂肪酸被肝脏吸收后刺激机体产生活性分子导致 细胞功能受损进而破坏胰岛素分泌、加剧胰岛素抵抗刺激脂肪从头合成最终导致肝脏脂质积累促进 的发生发展 同时当机体糖代谢异常时糖代谢相关中间产物水平也发生显著改变进而促进 发展进程 糖代谢途径重要代谢产物在 进程中的重要作用.葡萄糖磷酸在 中的作用人体通过一系列复杂的代谢机制将血糖水平限定在一个合理的区间从而形成葡萄糖稳态而肝脏在维持葡萄糖稳态中起重要作用 首先肝脏葡萄糖的产生在维持生物体正常葡萄糖水平中发挥关键作用而葡萄糖磷酸是葡萄糖代谢的第一中间体在肝脏的能量代谢中起核心作用 在细胞内葡萄糖磷酸可根据营养或激素状态启动主要的代谢途径充当连接糖酵解、戊糖磷酸途径、糖原合成、脂肪从头生成和己糖胺途径的代谢枢纽维持葡萄糖稳态进食后肝脏葡萄糖磷酸主要来源于肠道葡萄糖分解饥饿时糖异生是葡萄糖磷酸的主要来源葡萄糖磷酸可被葡萄糖磷酸酶水解为游离葡萄糖和无机磷酸盐 在营养过剩的情况下过量的葡萄糖磷酸还可通过肝脏脂肪从头生成转化为脂肪酸糖代谢紊乱引起的 型糖尿病和 型糖原贮积病的典型特征均为患者血糖长期处于高水平而高血糖可直接导致葡萄糖磷酸水平升高促进肝脏脂肪从头生成最终导致肝脏脂质积累 等通过研究 型糖尿病和 型糖原贮积病患者肝脏碳水化合物代谢中枢葡萄糖磷酸的变化发现葡萄糖磷酸代谢途径在两种疾病中均显著激活从而导致糖原和脂质积累、肝大和肝脂肪变性进而导致 发生 另有研究证实葡萄糖磷酸可直接激活碳水化合物反应元件结合蛋白导致肝脏脂肪积累参与葡萄糖磷酸生成的关键酶是己糖激酶但其受底物葡萄糖磷酸和 抑制 己糖激酶是一种常见的转移酶主要作用于体内葡萄糖、果糖、甘露醇等糖酵解过程包括己糖激酶、己糖激酶、己糖激酶、己糖激酶 和己糖激酶结构域 医学综述 年 月第 卷第 期 种类型 己糖激酶不仅可通过葡萄糖磷酸途径影响 的发生发展还可通过其他途径促进 进展 等研究发现 患者体内己糖激酶结构域 水平升高尤其是炎症和纤维化显著时即己糖激酶结构域 表达与 呈正相关表明己糖激酶可能驱动 进展 此外己糖激酶 也可能与炎症相关 等研究显示己糖激酶 过表达可增加促炎性细胞因子的产生加剧炎症反应进而促进肝纤维化的发生发展影响 进程 综上葡萄糖磷酸可通过正向调节糖酵解途径、反向抑制己糖激酶活性等方式影响 的进程且正向调节糖酵解途径是其主要影响途径.丙酮酸在 中的作用丙酮酸是糖酵解途径的最终产物 在细胞内丙酮酸通过还原为乳酸或氧化生成乙酰辅酶 进入三羧酸循环两种途径为细胞供能 乙酰辅酶 和三羧酸循环是连接糖类、脂类、蛋白质等营养物质代谢的重要枢纽参与机体糖、脂肪与氨基酸之间的相互转化因此丙酮酸水平改变通过引发体内糖、脂肪和氨基酸代谢异常促进 的发生发展 等研究发现 患者血清丙酮酸水平和肝脏丙酮酸水平均显著高于健康对照者 等利用超极化丙酮酸盐和质子密度脂肪分数的磁共振波谱研究 豚鼠模型结果发现豚鼠的丙酮酸代谢表现为丙酮酸的氧化代谢向厌氧糖酵解转化同时脂肪肝脏中的乳酸水平升高主要表现为:即使存在足够的氧气肝脏组织也将葡萄糖和丙酮酸转化为乳酸而不是将丙酮酸转移到线粒体中用于柠檬酸循环从而造成乳酸积累 综上糖代谢关键中间产物丙酮酸可通过调控丙酮酸代谢改变其下游代谢物水平进而影响 的疾病进程此外丙酮酸激酶是调控丙酮酸生成的限速酶也是一种转移酶 有研究表明丙酮酸激酶的活性改变可通过影响转录因子 固醇调节元件结合蛋白的活性调控脂质合成并最终影响脂质合成紊乱相关疾病的发生发展 在丙酮酸激酶影响脂质合成的途径中丙酮酸糖酵解是其中的主要影响途径与其他途径协同促进 的疾病进程.乳酸在 中的作用人体中的乳酸主要来源于葡萄糖代谢中的无氧氧化途径 机体所有组织均具有通过糖酵解产生乳酸的能力但只有肝脏和肌肉才有能力产生足够的乳酸使血清乳酸水平急剧升高而肌肉对缺氧则具有较大的耐受性表明在缺血缺氧时肝脏是产生乳酸和释放大量乳酸入血的主要器官 等研究发现与健康对照者相比单纯脂肪变性 患者血清乳酸水平显著升高 而 等研究表明在高脂饮食喂养期间小鼠肝细胞中乳酸摄取增加导致固醇调节元件结合蛋白活性和脂质积累代谢发生变化 另有研究显示 乙酰化可降低乳酸清除率导致乳酸积累驱动 进展乙酰化 诱导的乳酸积累通过激活高纤维饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎中的组蛋白高乙酰化加剧脂质沉积和炎症反应 由此可见 患者体内乳酸积累可通过多种途径加剧脂质积累和炎症的发生发展进而促进 发展此外作为乳酸生成的关键酶 不仅可通过影响乳酸的积累影响 进程还可通过催化乳酸和丙酮酸与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶系统的相互转化影响疾病进程 包括 和 两种类型 可催化丙酮酸转化为乳酸 则可催化该逆反应 可通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸调节细胞氧化应激烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化还原过程中产生的活性氧可维持机体氧化还原稳态 因此 患者体内乳酸失衡可导致氧化还原稳态失衡从而产生大量活性氧促进 进展.乙酰辅酶 在 中的作用 乙酰辅酶 是体内物质代谢的枢纽 糖类、脂类、蛋白质等营养物质通过乙酰辅酶 汇聚成一条共同的代谢通路 三羧酸循环除了可提供 供能还可为机体的合成代谢提供前体物质 由糖酵解产生的乙酰辅酶 主要参与生酮、三羧酸循环以及肝脏脂肪的从头合成 个代谢途径 乙酰辅酶 是合成脂肪酸、酮体等能源物质的前体物质也是合成胆固醇及其衍生物等生理活性物质的前体物质 等发现 患者体内生酮功能受损、乙酰辅酶 氧化代谢增加导致肝脏线粒体氧化代谢增加 等报道显示在禁食 和 条件下医学综述 年 月第 卷第 期 患者肝脏中进入三羧酸循环的乙酰辅酶 分别是正常人的 倍和.倍表明过多的乙酰辅酶 更倾向于进入三羧酸循环被柠檬酸合酶催化转化为柠檬酸增加肝脏线粒体氧化代谢 等指出肝脏线粒体氧化速率增加可导致活性氧形成增加并促进 向非酒精性脂肪性肝炎发展 以上研究表明乙酰辅酶 可能是预测 的新型生物标志物.其他中间代谢产物在 中的作用 除上述中间代谢产物外 患者体内无氧氧化和有氧氧化中的其他中间代谢产物水平也发生了变化 等研究发现食物中的果糖可在果糖磷酸、果糖二磷酸介导下进入糖异生过程而过度的果糖摄入可导致体内果糖磷酸、果糖二磷酸水平升高进而促进 的发生发展 还有研究表明有氧氧化中的琥珀酸、草酰乙酸等水平变化可通过影响糖脂代谢控制 进程 但这些中间代谢产物变化的机制目前尚未明确仍需未来进一步研究阐明 小 结葡萄糖磷酸、丙酮酸、乳酸以及乙酰辅酶 分别参与了葡萄糖代谢的多个阶段其水平变化与 进展密切相关 目前关于 发病机制和诊断标志物的研究尚不完善仍需未来更多系统研究阐明代谢相关分子水平变化与 的相关性 患者体内葡萄糖磷酸及下游代谢产物水平升高可通过相应途径加重肝脏糖原和脂质积累、导致炎症发生促进 的疾病进程 因此糖代谢关键分子水平变化在 发病机制研究及诊断过程中均具有重要意义 同时还需更多的试验研究、更好地模拟 患者体内的代谢变化为临床研究提供更多证据支持参考文献 .():.():.:.():.:.():.:.():.:.:?.():.:.:.():.():.:.():.:.:.():.():.():.():./.:.:.:.():.丛林朱静华.丙酮酸盐的功效和使用.田径():.医学综述 年 月第 卷第 期 李敏马凌云陈超阳等.丙酮酸钠药理学作用的研究现状.中国临床药理学杂志():.:.():.:.():.:.():.():.付春梅贺翠莲李红英等.乳酸与疾病的研究进展.医学综述():.():.():.():.():.:.:.()().():.:.():.():.:.():.:.():.():.():.()():.():.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期