缺氧诱导因子-1α在恶性肿瘤中的研究进展.pdf

肿肿瘤瘤医医学学缺氧诱导因子在恶性肿瘤中的研究进展宋一丹王万瑶王秋红丁明璐刘兰涛(牡丹江医学院黑龙江 牡丹江):/基金项目:黑龙江省自然基金项目()黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目()通信作者:刘兰涛:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:肿瘤患者死亡的主要原因之一是癌细胞的侵袭和迁移且迁移能力主要取决于局部肿瘤微环境 缺氧是影响肿瘤微环境的关键条件 在缺氧环境中缺氧诱导因子()过表达可加速肿瘤进展且与患者不良预后有关 通过调节靶基因的表达参与肿瘤发展的关键过程 目前证据表明 可促进大多数肿瘤的发生发展 深入了解 诱导肿瘤的机制寻找有效的转化治疗方法对于恶性肿瘤的早期诊断、提高治愈率和延长患者生存期至关重要 此外抑制 可能成为未来肿瘤治疗的关键靶点关键词:恶性肿瘤微环境缺氧诱导因子缺氧 :.:.().:人体中细胞通过获得适当的氧气保障自身的有氧呼吸进而产生所需的能量 而缺氧是大多数实体肿瘤的标志之一缺氧诱导因子()是缺氧反应的核心调节因子 信号转导在局部生理和病理缺氧环境中被激活作用于下游靶基因合成相应的蛋白质调节缺氧应激反应 属于缺氧激活转录家族包含两种异二聚体转录因子 和 大量研究表明由于快速增殖和血液供应相对不足许多实体肿瘤处于缺氧微环境中且缺氧往往与患者的预后和放化疗抵抗有关表明 对致瘤性的重要作用 肿瘤细胞在缺氧基础上通过控制血管生成、改变细胞代谢途径、改变转录前和转录后基因表达水平适应缺氧环境 值得注意的是肿瘤细胞在缺氧条件下诱导 的产生和积累对肿瘤的一系列调控反应中有重要作用如促进肿瘤细胞的存活及增殖进而影响肿瘤的发展 此外 作为潜在的致癌基因和重要的生物标志物医学综述 年 月第 卷第 期 可用于分析肿瘤患者预后 现就 的结构和功能及其在恶性肿瘤中的研究进展进行综述 的分子结构及功能肿瘤缺氧是由血管异常化等导致的氧供应不足或无氧供应引起的 是一种由 和 亚基组成的异二聚体转录因子 亚基对 敏感而 亚基对 不敏感其活性主要取决于 亚基 亚基与 亚基的结构相似均包含以下结构域:个 端碱性螺旋环螺旋结构域与 结合中间区域 结构域促进异源二聚体的形成 个 端结构域该结构域与转录辅助因子结合可促进转录共调节 蛋白构成了一个转录调节家族低氧条件在调节基因表达中起核心作用 家族由、和 组成这 个组成部分均可与 异源二聚体形成 发挥转录调控作用 是最常见的 蛋白具有广泛的作用 是缺氧信号的主要调节因子具有两个活化域:羧基端转激活结构域位于人类 氨基酸残基中由共激活子募集共激活子 和 调节靶基因的转激活氨基端转激活结构域位于氧依赖降解结构域的区域 在正常氧水平下氧依赖降解结构域介导 羟基化并被蛋白酶体降解在缺氧环境中氧供应不足导致 的羟基化和降解受损这会使 处于稳定状态然后稳定的 转移到细胞核与一种称为芳基烃受体核转运子的核蛋白结合发挥异二聚体反式激活作用 由此产生的异源二聚体(/芳基烃受体核转运子)特异性地与缺氧反应元件相互作用增加参与血管生成、红细胞生成和糖酵解基因的转录 和 在血管生成、癌细胞增殖、侵袭及代谢中起关键作用 与恶性肿瘤的关系.与肝癌 原发性肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一 近年来原发性肝癌的发病率在世界范围内逐渐升高成为全球范围内肿瘤相关死亡的首要原因之一 与女性相比男性肝癌死亡更为常见 肝癌的主要病理类型为肝细胞癌()占所有肝癌的近 等研究表明在 组织中重组人脂肪酸结合蛋白 和 表达均上调且其表达水平与患者预后不良相关 重组人脂肪酸结合蛋白 通过促进 的合成增强 的活性同时破坏 抑制因子/的相互作用 油酸处理后可激活重组人脂肪酸结合蛋白/轴从而促进 细胞的脂质积累和细胞增殖 结果表明脂肪酸诱导的重组人脂肪酸结合蛋白 表达增高可通过 驱动的脂代谢重编程促进 的进展 等研究表明在中度缺氧条件下 的稳定性增加使肿瘤内的主要促炎性细胞肿瘤相关巨噬细胞分泌更多的白细胞介素()随着肿瘤微环境中 的增加 通过环加氧酶 促进 细胞中 的合成而 过表达可促进 细胞上皮间充质转化同时上皮间充质转化受微(/)调控促进癌细胞迁移和侵袭也可逃避凋亡 等研究表明缺氧或 的脯氨酰羟化酶抑制剂可诱导 细胞中跨膜 家族成员反义 的表达上调而敲低 可显著抑制跨膜 家族成员 反义 的表达 此外他们还证实跨膜 家族成员 反义 在 组织细胞中表达上调沉默跨膜 家族成员 反义 可显著抑制 细胞的增殖、迁移和侵袭 等研究表明 可直接转录上调 样无 表达 稳定性与 样无 在 组织中的表达呈正相关 样无 的下调可减弱缺氧诱导的 细胞的迁移和侵袭 等的研究表明在缺氧条件下 细胞中 的信使 和蛋白水平均高于正常肝细胞系说明缺氧可促进 在 细胞中的表达而 沉默可下调 的表达说明 与 的表达呈正相关 此外 可补偿 下调对肝癌细胞迁移和侵袭的抑制作用表明 以 依赖的方式促进 细胞的迁移和侵袭 等研究表明泛素 连接酶锌指蛋白()是一个新发现的 靶基因 或 表达下调均可显著抑制缺氧导致的 和 细胞中 的上调 免疫组织化学分析一致显示 在 组织中过表达同时在 细胞系中也检测到 的表达上调低表达 可抑制肝癌细胞的增殖、集落形成和糖酵解而过表达 可促进肝癌细胞的医学综述 年 月第 卷第 期 恶性行为 因此 在 组织和细胞中过表达从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭.与胃癌 胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一是全球第五大常见癌症也是癌症相关死亡的第四大常见原因 胃癌好发于中老年人且男性的发病率是女性的 倍目前逐渐趋于年轻化东亚是发病率最高的地区 虽然在胃癌治疗方面取得了很大进展但仍有大约一半的胃癌患者发现时已为晚期死亡率较高 等研究发现在胃癌组织中附睾蛋白 表达显著上调且其上调与胃癌患者预后差相关敲低附睾蛋白 可抑制胃癌细胞的生长和迁移而附睾蛋白 过表达则表现出相反的效果 从机制上分析 上调介导的有氧糖酵解增强随后目标糖酵解基因增加线粒体生物发生减少从而促进胃癌细胞的增殖和迁移 等研究表明 高表达与肿瘤相关巨噬细胞和上皮间充质转化浸润显著相关并且 决定了胃癌中疾病特异性生存 此外肿瘤相关巨噬细胞的高表达和上皮钙黏素的低表达与复发性胃癌中 的高表达显著相关 高表达与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭相关 罗敏研究表明在缺氧条件下胃癌细胞中 趋化因子配体 的表达显著上调其作用机制为 转录调控 趋化因子配体 表达并且参与介导 对胃癌细胞迁移和侵袭能力的调节作用 曹辉琼和蔡清红研究表明在缺氧条件下胃癌细胞中 表达上调随之使血管内皮生长因子表达增强进而对血管内皮细胞表面的血管内皮生长因子受体 和血管内皮生长因子受体 产生影响激活一系列缺氧转导通路导致新生血管生成 因此胃癌细胞的增殖和迁移过程中会有新血管生成.与肺癌 肺癌是发病率和死亡率较高的癌症之一 由于肺癌细胞增殖快、转移早约 的肺癌患者在临床确诊时已为晚期 年生存率低仅为 肺癌分为非小细胞癌和小细胞癌而非小细胞癌又分为两个亚型即腺癌和鳞状细胞癌且腺癌发病率逐年增高 等研究表明 在人肺癌组织和小鼠自发性肺癌的肿瘤相关成纤维细胞()中高表达 因此缺氧环境可使成纤维细胞中 的表达上调进而诱导正常成纤维细胞转化为 特异性抑制剂或敲除 可显著降低 的活性即型胶原 和 平滑肌肌动蛋白的表达下调 此外成纤维细胞中的 可激活核因子 信号通路增强 趋化因子配体 的后续分泌从而促进肿瘤生长 等研究表明 与神经菌毛素 表达呈正相关且 和神经菌毛素 的高表达以及血管生成拟态的存在与患者不良预后相关进一步研究发现 可通过调控神经菌毛素 诱导肺腺癌细胞迁移、侵袭和血管生成拟态形成 等研究表明 可以通过结合转化生长因子()信号通路中的关键分子 改变 对葡萄糖代谢和细胞周期的调控作用 可使 在常氧和缺氧条件下调节肿瘤细胞糖代谢和细胞周期的双重作用 代谢重编程被认为是癌细胞的标志并支持癌症细胞的生长 等研究表明非小细胞肺癌细胞中 表达上调 相关蛋白()在大多数肿瘤细胞中作为癌基因缺氧促进 的核定位减少癌细胞中 的磷酸化 此外 促进癌细胞的增殖也有助于非小细胞肺癌细胞的迁移和侵袭因此 通过激活 信号通路促进非小细胞肺癌细胞的增殖、侵袭和凋亡.与结直肠癌 结直肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤发病率和死亡率较高是第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症相关死亡原因 目前结直肠癌的管理仍面临巨大挑战 由于大部分结直肠癌患者发现时已为晚期患者预后较差 年生存率较低 等研究表明 可以从原发部位转移到远处器官促进肿瘤转移 进一步证明 迁移和侵袭能力的增强是由于结直肠癌细胞中的 表达上调促进 的转录从而抑制液泡膜蛋白 的表达 等研究表明 在结直肠癌细胞中激活 的转录而 与 呈负相关 靶向 的 非翻译区当 表达下调时会促进 表达进而使 表达上调加速结直肠癌细胞的增殖 等研究表明 可以直接结合医学综述 年 月第 卷第 期 到 簇的启动子诱导 表达而 可以通过抑制()促进 的表达 诱导 上调是通过 靶向缺氧促进糖酵解作用的关键 上调削弱了 对 的抑制作用从而形成双负反馈环路 在这种情况下双负反馈促进癌细胞转变为高/和低 状态更有利于细胞的存活.与食管癌 食管癌是最具侵略性的癌症类型之一 年生存率为 在世界范围内发病率和死亡率均较高 食管癌好发于中老年人一般发现时为中晚期预后差 食管癌最常见的两种组织学亚型为鳞状细胞癌和腺癌占食管癌的 以上 等研究表明 可通过与特异性蛋白()启动子结合直接调控 的表达进而影响食管鳞状细胞癌()的转移 和 同时高表达与 转移有关 等研究表明 作为 中的致癌转录因子可能通过直接靶向人转录因子/人转录因子 样蛋白 并激活/联蛋白信号通路从而促进 的进展 等研究表明 中 表达上调可促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭同时 可以诱导/联蛋白信号通路的激活促进 干细胞的自我更新以及肿瘤发生和进展.与乳腺癌 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤其特点是疾病隐匿易转移和复发预后差 原发肿瘤的大小、局部淋巴结的受累和远处转移情况对乳腺癌的预后评估至关重要 等研究表明 反义长链非编码()可将脯氨酸羟化酶 募集到丙酮酸激酶 诱导其脯氨酸羟化并通过与异质核核糖核蛋白 结合将丙酮酸激酶/脯氨酸羟化酶 复合物引入细胞核以增强 的反式激活 反过来 诱导 转录形成正反馈循环维持 的反式激活活性 临床上 高表达与侵袭性乳腺癌表型和患者预后差有关 此外 过表达可促进体内肿瘤生长而靶向 和 可显著降低其对肿瘤生长的影响 研究表明在缺氧条件下 表达上调同时尿路上皮癌相关基因 在各种乳腺癌细胞系中过表达缺氧可能通过激活 增加乳腺癌细胞中尿路上皮癌相关基因 的转录表达 沉默尿路上皮癌相关基因可以抑制乳腺癌细胞的增殖和凋亡 等研究表明缺氧通过 介导的肌动蛋白捆绑蛋白半胱氨酸和甘氨酸富集蛋白 的上调直接促进乳腺癌细胞的侵袭 等研究表明 是乳腺癌中/通路上游的正向调节因子 过表达可显著提高乳腺癌细胞中 和 的表达/轴参与乳腺癌细胞增殖和凋亡的调控 王艺等研究表明肿瘤蛋白 诱导核蛋白 与 影响着乳腺癌的生存预后且 通过下调 肿瘤蛋白 诱导核蛋白 提高乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力 等研究表明乳腺癌细胞通过人造血相关的 相互作用蛋白质和 的相互正反馈调节在缺氧或常氧微环境下表现出表型多样性 在缺氧条件下 诱导人造血相关的 相互作用蛋白质表达有利于细胞的存活并可促进乳腺癌细胞的迁移、侵袭以及上皮间充质转化 然而在常氧状态下人造血相关的 相互作用蛋白质稳定 导致 效应进而促进肿瘤细胞生长.与口腔癌口腔癌在东南亚国家非常普遍是全球第六大最常见的恶性肿瘤 根据世界卫生组织的数据每年有超过.万口腔癌和咽喉癌新发病例被确诊全球有超过 万患者死亡 口腔癌早期通常无疼痛等症状大多数病例确诊时已为晚期此时癌细胞通常会扩散到其他器官包括颈部淋巴结、皮肤、肺、肝脏等 年生存率约为 等研究表明在缺氧环境下 和.在口腔鳞状细胞癌中的表达增加然而 表达降低时.表达也随之降低说明 对.的表达具有正向调控作用同时发现 可以结合.的启动子区域促进.的表达 表明 可能通过调控.的表达促进口腔癌细胞的侵袭、迁移和增殖 小 结近年来随着免疫治疗和靶向治疗的发展恶性肿瘤的治疗及预后效果有显著提高但极易复发和医学综述 年 月第 卷第 期 产生耐药性目前仍是大多数恶性肿瘤患者死亡的主要原因 缺氧是几乎所有实体肿瘤的典型微环境条件 作为细胞缺氧后的转录调控因子可以通过调节靶基因的表达影响肿瘤的发生发展是肿瘤治疗中有效的药物靶点 在缺氧环境中过表达与肿瘤细胞的迁移和患者不良预后有关 越来越多的证据强调了 在肿瘤中的重要作用为肿瘤发病机制和治疗的研究提供了新途径 目前对 治疗靶点的研究更多的是促进 的降解及靶向其下游的信号通路治疗比较单一且出现了耐药的情况可以尝试靶向药物和抗血管治疗联合应用以提高治疗水平 因此探究 在恶性肿瘤中的作用机制对恶性肿瘤的治疗和预后有重要意义参考文献 .():.:.():.:.():.():.():.:?.():.:.():.():.():.():.():.():.():.():.():./.():.():.():./.():./:.:.():.()():.:./.():./.():.:.:.医学综述 年 月第 卷第 期 .:./.:.():.():.罗敏.乏氧条件下 调节 表达促进胃癌细胞侵袭和转移的机制研究.南昌:南昌大学.曹辉琼蔡清红.缺氧诱导因子 及血管内皮生长因子的表达与胃癌血管生成的关系.吉林医学():.():.():.():.():.():.():.():.().():.():.():.():.:./:.():./.():./.():.:.:.():.:.():./.():.王艺张玉松罗文君等.通过下调 促进乳腺癌细胞的迁移及侵袭.现代肿瘤医学():.:.().():.:.():.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:伊姗医学综述 年 月第 卷第 期