低级别浆液性卵巢癌的诊治进展_吴卉娟.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 19 期低级别浆液性卵巢癌的诊治进展吴卉娟，盛今东，王珂天津医科大学肿瘤医院妇瘤科 国家恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060摘要：低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）是上皮性卵巢癌的一种罕见病理亚型，具有发病年龄小、进展缓慢、对化疗不敏感、无进展生存期（PFS）和总生存期较长的特点。临床主要通过活检或手术标本进行病理学检查确诊，可采用影像学检查辅助诊断。无论是一线治疗还是复发治疗，手术是治疗LGSOC的基础，初期手术治疗后可选择铂类/紫杉醇联合化疗；LGSOC患者持久的病程也给内分泌治疗和靶向治疗带来了可能，初始化疗后接受激素维持治疗可显著提高患者的中位PFS，而丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂则给复发性LGSOC患者的治疗带来希望。关键词：低级别浆液性卵巢癌；流行病学特征；诊断；治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.19.024 中图分类号：R737.31 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）19-0094-04卵巢癌是女性生殖器官常见肿瘤之一，其中上皮性卵巢癌（EOC）是最常见类型。EOC主要分为5种亚型，即高级别浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、黏液癌和低级别浆液性癌1。低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）是EOC的一种罕见病理亚型，其发病率占卵巢癌的 2%5%，占浆液性卵巢癌的 5%10%2。尽管都属于浆液性癌，与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）相比，LGSOC具有不同的病理特征、发病机制、生物学行为、化疗反应和预后3-4。LGSOC具有发病年龄小、进展缓慢、对化疗不敏感、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较长的特点。由于LGSOC患病人数较少，一直缺少大规模系统性研究。本文对LGSOC的流行病学特征、病因和分子学特征、诊断及治疗进展进行综述，以提高临床认知和规范诊疗，最终使患者受益。1 LGSOC概述 1.1流行病学特征目前研究确定了LGSOC几项具有临床意义的人口学特征，如诊断年龄、BMI和吸烟状态。与 HGSOC 相比，LGSOC 的中位诊断年龄小，通常在4347岁5-6。生存结局也受诊断年龄的影响，35岁以上患者的 PFS和 OS明显优于年轻患者；35岁以上患者发生进展或复发的可能性低于35岁及以下患者；与诊断年龄在35岁及以下的女性相比，35岁以上女性的死亡风险低于其一半5。BMI越高（35 kg/m2），死亡的风险越大7。吸烟是另外一个影响LGSOC患者预后的因素，吸烟患者进展或复发的可能性更高，OS较短，死亡风险更高 7。LGSOC的发展无已知的遗传或环境倾向，LGSOC 患者中BRCA突变的发生率接近一般人群。当前或既往患有卵巢交界性浆液性肿瘤（SBT）被认为是LGSOC的危险因素。一项长期随访研究显示，在1 042例SBT患者中，4%发生癌变，其中 93%为 LGSOC，7%为HGSOC8。1.2病因与分子学特征LGSOC可新发或起源于SBT。发病机制从浆液性囊腺瘤或腺纤维瘤以顺序和惰性方式开始，发展为具有侵入性或非侵入性植入物的SBT，最后进展为LGSOC。虽然其病理进展是连续的，但偶尔也会省略部分过程，LGSOC可能直接由经典的SBT引起9。也有学者提出了LGSOC的另一种发病机制，即乳头状输卵管增生源理论。该理论认为输卵管上皮脱落并植入卵巢和腹膜形成SBT和LGSOC10。分子学可以提高对卵巢癌基因组的认识，确定组织学亚型的特殊改变。HGSOC 与LGSOC具有完全不同的形态和分子特征。TP53和BRCA突变是HGSOC的典型特征；而LGSOC通常是TP53野生型，且与BRCA种系突变无关11。LGSOC通常含有激活参与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的基因突变，如 KRAS、BRAF、NRAS12。24%的LGSOC 患者存在 KRAS 突变，7.8%的患者存在BRAF突变，8.3%的患者存在NRAS突变12。靶向测序还发现了新型驱动基因 USP9X（27%）/MACF1（11%）/ARID1A（9%）/NF2（4%）/DOT1L（6%）/ASH1L（4%）突变13，最新的全基因测序还首次报基金项目：国家自然科学基金青年项目（82202863）；天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-009A）。通信作者：王珂（E-mail：）94山东医药2023 年第 63 卷第 19 期告了DNM3、UBR5突变14。2 LGSOC的诊断 2.1症状和体征LGSOC的症状和体征与其他类型的卵巢肿瘤相似，包括早饱、腹部或盆腔隐痛、腹胀以及肠道或泌尿功能改变，也可能出现肠梗阻或胸腔积液15-16。大多数患者在疾病晚期就诊。与HGSOC相比，LGSOC患者往往更年轻、BMI更高，腹水可能性较小17，就诊时血清肿瘤标志物癌胚抗原125（CA-125）水平较低17。而且就诊时CA-125水平在 LGSOC 患者中有人种差异，黑人 CA-125水平比白 人 高18。LGSOC 中 CD133 阳 性 表 达 率 低 于HGSOC19。对26种免疫标志物进行分析发现，91%的HGSOC呈现p53染色异常，68%的HGSOC p16表达阳性，而LGSOC的p53、p16表达正常；尽管LGSOC存在Ki-67阳性表达，但却显著低于HGSOC20。因此，p53、p16、Ki-67可用于LGSOC的临床诊断。2.2病理学检查LGSOC为实性或囊性肿瘤，累及卵巢表面和实质，内容物通常浆液样或水样，淡黄色，很少有黏液。LGSOC的确诊主要依靠对活检或手术标本进行病理学检查。根据二级分类法9，轻到中度异型性，每10个高倍镜下（HPF）12个核分裂，诊断为LGSOC；具有明显核异型性，每10个HPF12个核分裂，诊断为HGSOC。该分类系统已经过验证，且具有良好的观察者一致性21，目前已被广泛使用。且该分类系统在预测临床结局方面也显示出优越性22。需要注意的是，对于早期患者，应该避免通过细针穿刺诊断，可能导致囊腔破裂造成肿瘤细胞在腹腔内播散；但对于大块型肿瘤无法进行初次肿瘤细胞减灭术的患者，可使用细针穿刺明确诊断23。2.3超声超声通常作为卵巢病变的一线检查方法。与恶性肿瘤相关的超声特征包括不规则厚壁（3 mm）、状突起和实性回声结节，彩色多普勒血流3。与SBT相比，LGSOC通常表现为多房囊性病变，固体成分数量比SBT多，但较HGSOC少。钙化通常继发于砂粒小体的存在。而HGSOC更常表现为非实性肿块，伴有囊性改变、坏死和/或出血15，且在多普勒超声图像里呈现出比 LGSOC和SBT更多的血管化24。超声弹性成像中，LGSOC 通常比HGSOC更硬，弹性更小，这可能与HGSOC经常出现坏死有关。2.4计算机断层扫描（CT）增强 CT是目前卵巢癌分期和治疗随访的首选影像学检查方式，其评估淋巴结和腹膜转移的准确率可达89%25。通常推荐使用口服造影剂来检测附件病变，这也有助于区分腹膜转移和充满液体的肠转移26。LGSOC通常无腹水27。CT检测腹膜转移的敏感性受病变大小的影响，当病变小于 1 cm 时，敏感性为 25%50%25。LGSOC表现为大而复杂的囊性病变，伴有边界清晰的隔膜、状突起和实性成分。肿瘤可以是单侧的，也可以是双侧的。附件肿块或腹膜转移中钙化很常见。因此，LGSOC必须与同样显示钙化的附件肿块（例如平滑肌瘤、Brenner肿瘤、纤维瘤和畸胎瘤）相鉴别；淋巴结钙化、腹膜植入物、囊性病变中的状突起和实性肿块坏死提示恶性肿瘤，有助于区分LGSOC和良性肿瘤28。2.5磁共振成像（MRI）当表征超声或CT检测到了不确定的或大的附件肿块时，MRI是用于验证的首选方法，其敏感性、特异性和准确性都比较高24。MRI中恶性肿瘤的特征与超声或CT上看到的特征相似。在动态对比增强MRI中，肿瘤可能显示早期增强，弥散加权MR图像可能显示高信号强度3，24。LGSOC中固体组分在T2加权图像上的信号强度和表观扩散系数（ADC）值显著低于 SBT4。此外，与HGSOC相比，LGSOC的ADC值更高29。2.6正电子发射断层扫描（PET）/CT氟-2-脱氧-d-葡萄糖（FDG）PET/CT在附件肿块的初步诊断中作用有限。肠袢上FDG摄取生理性增加和良性卵巢病变可能导致假阳性3，在边缘性肿瘤、黏液性肿瘤和其他低级别肿瘤检测中也有假阴性。卵巢癌组织学分级与FDG摄取程度之间无对应关系，LGSOC可能比某些HGSOC显示更多的FDG摄取30。但PET扫描在诊断疾病复发方面起相当大的作用。有研究显示，PET/CT诊断LGSOC复发的灵敏度、特异度和准确性分别为94%、100%、97%31。3 LGSOC的治疗 3.1初始治疗手术是LGSOC治疗的基础。早期LGSOC患者应实施包括全子宫切除术、输卵管切除术、卵巢切除术、阑尾切除术、大网膜切除术、盆腔淋巴结清扫术等在内的全面分期手术，明确最终分期。对于晚期LGSOC患者，也应在初次细胞减灭术中尽可能地将病灶切除。初次细胞减灭术后残留病灶直径（RD）是影响患者预后的重要因素。晚期LGSOC患者在行初次细胞减灭术后，无残留病灶患者的OS为142.3个月，RD 110 mm者为86.4个月，RD10 mm者为35.2个月，PFS与RD呈负相关32。BENTIVEGNA等33认为，对于年龄40岁、病理检查证实为A、C期的LGSOC患者可考虑以保留生育功能为目的的保守性治疗。如果疾病不可切除或患者总体健康状况不佳，则应在确诊后，考虑先进行95山东医药2023 年第 63 卷第 19 期新辅助化疗，然后进行间隔细胞减灭术。但与接受前期细胞减灭术的患者相比，接受上述治疗方案的LGSOC患者OS较短34。接受新辅助化疗的LGSOC和 HGSOC 患者中，只有 11%（4/36）的 LGSOC 患者有部分缓解，远小于HGSOC的75%（27/36）35。这可能与LGSOC对化疗不敏感有关。先前未经治疗的 LGSOC 患 者 对 紫 杉 醇/卡 铂 的 应 答 率 小 于25%36。与HGSOC相比，大多数LGSOC患者呈激素受体阳性（雌激素受体阳性80.7%、孕激素受体阳性54.4%），这为 LGSOC 的内分泌治疗提供了可能。接受激素治疗患者的中位PFS为64.9个月，而常规随访患者为26.4个月37。3.2复发治疗尽管进行了根治性一线治疗，LGSOC仍有复发的可能。可对复发性LGSOC患者行二次细胞减灭术。在进行二次细胞减灭术时，应考虑复发时间、疾病定位、转移部位和数量。对41例复发性LGSOC患者进行回顾性调查，发现只有22%的患者无法实现无肉眼可见残留病灶的细胞减灭；二次细胞减灭术后无残留病灶患者的中位 PFS为 60.3个月，而有肉眼可见残留病灶患者的中位 PFS 为10.7个月37。对铂类敏感的复发性LGSOC患者的客观缓解率（ORR）约为 4.9%，耐药患者的 ORR约为2.1%。尽管ORR较差，但60%的复发性患者在化疗期间病情稳定，铂类敏感患者的中位 PFS 为34.7周，铂类耐药患者的中位PFS为26.4周38。在由常见化疗药物耐药性引起的复发性患者中，贝伐珠单抗可能起作用。在接受化疗加贝伐珠单抗联合治疗的复发性LGSOC患者中，部分缓解率为40%，疾病稳定率为30%39。甚至有研究指，出伐珠单抗可作为LGSOC的单一疗法40-41。KRAS/BRAF/MAPK信号通路的突变似乎可影响LGSOC的生存，并可能用作全身治疗的靶标。在GOG281中，MEK抑制剂曲美替尼的中位PFS为13.0个月，而标准治疗组为7.2个月，风险比为0.4842。有研究对比分析了比尼替尼与医生首选的化疗方案治疗复发性LGSOC的疗效，但未达到主要研究终点43。目前也有临床试验在探索丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂与其他潜在活性药物联合治疗复发性LGSOC的疗效，VS-6766和Defactinib联合治疗复发性LGSOC患者。与HGSOC相比，LGSOC具有发病年龄较小、进展缓慢、对化疗不敏感、PFS和OS较长的特点。LGSOC主要通过活检或手术标本进行病理学检查而确诊，影像学检查可用于辅助诊断。无论是一线治疗还是复发治疗，手术都是LGSOC治疗的基础。LGSOC患者持久的病程也给内分泌治疗和靶向治疗带来了可能。随着对LGSOC的激素和分子驱动因素的理解的加深，LGSOC的初始治疗和复发治疗也在不断变化。初始化疗后接受激素维持治疗可以显著提高LGSOC患者的中位 PFS。而 MEK 抑制剂则给复发性LGSOC患者的缓解带来了希望。目前也有早期临床研究在探索从晚期LGSOC的初始辅助治疗中使用内分泌维持治疗代替化疗，甚至在新辅助治疗中使用。参考文献：1PERES L C，CUSHING-HAUGEN K L，ANGLESIO M，et al.Histotype classification of ovarian carcinoma：a comparison of approaches J.Gynecol Oncol，2018，151（1）：53-60.2MATSUO K，MACHIDA H，GRUBBS B H，et al.Trends of low-grade serous ovarian carcinoma in the United States J.J Gynecol Oncol，2018，29（1）：e15.3ELSHERIF 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