3例T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病及文献复习.pdf

医学检验与临床2 0 2 4年第35卷第2 期Medical Laboratory Science and Clinics,2024,Vol.35,No.275.doi:10.3969/j.issn.1673-5013.2024.02.0183例T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病及文献复习柏淑美享郭绪晓郭菲（山东中医药大学附属医院检验科，山东济南250011)摘要 目的：探讨T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）的临床特点及实验室特征，以提高对T-LGLL的认识。方法：回顾性分析2 0 2 2 年6 月-2 0 2 3年5月山东中医药大学附属医院收治的3例T-LGLL患者的临床资料及实验室检查。结果：1例伴有类风湿性关节炎10 余年，1例重度贫血，1例全血细胞性减少。根据其相关实验室检查及其临床表现，最终都确诊为T-LGLL。结论：T-LGLL发病隐匿，临床表现各异，需结合临床及MICM（即细胞形态学、免疫学、遗传学及分子生物学）对其进行诊断，避免误诊及漏诊。关键词 T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病；类风湿性关节炎；MICMT-细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL），是大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）中的一种，根据WHO2016年的淋巴瘤分类，将LCLL分为三类：T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）、NK 细胞慢性淋巴细胞增殖性疾病（CLPD-NK）和侵袭性NK细胞白血病（ANKL）叫。其中T-LCLL是最常见的LGLL疾病，占所有患者的8 5%，以CD3T细胞的克隆扩增为特征，临床表现为反复感染、脾肿大，可伴有慢性中性粒细胞减少、自身免疫性疾病如纯红细胞性再生障碍性贫血、免疫性血小板减少症、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮等2-3。不同于 ANKL的快进展，T-LGLL常呈现为惰性病程，约半数患者无需接受治疗，其中位生存期大于10 年。本研究通过回顾性分析2 0 2 2 年6 月-2 0 2 3年5月收治的3例T-LGLL，对其临床特征及治疗经过进行报道，并进行相关文献复习，旨在提高对T-LGLL的认识，避免误诊及漏诊。1临床资料1.1 病例一患者男，7 5岁，粒缺伴发热就诊，因“无明显诱因出现阵发性腹痛、腹泻伴发热38”于2 0 2 2 年6月5日就诊于我院急诊。查血常规：白细胞0.92 10%，中性粒细胞0.0 6 10%，淋巴细胞0.7 7 10%，红细胞3.0 510 12/L，血红蛋白10 3g/L，血小板17 410%L，超敏CRP191.4mg/L。患者既往有“2型糖尿病”病史十余年，“脑梗死”病史十余年，“类风湿性关节炎”十余年，“冠心病”病史十余年。骨髓形态学检查：骨髓增生减低，粒系增生减低，占21%，中幼粒及以下各期细胞比值均减低。红系增生减低，占38%。淋巴细胞比值增高，占40%，可见部分大颗粒淋巴（约12%）。全片可见巨核细胞5个，血小板散在、小堆易见。免疫分型：在CD34/SSC点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的56.5%，比例增高，其中CD3stCD5dim的细胞约占有核细胞的18.3%，表达CD2、C D 7、C D 57、T C R、Pe r f o r in、G r a n z y m e B、部分细胞表达CD8、CD56，不表达CD4。结论：可见T大颗粒淋巴细胞（T CR-LG L)。细胞遗传学未见异常。TCRD 基因克隆性重排（+），明确诊断：T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病。患者最终因年老体衰、并发症多且感染性休克（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌）于6 月2 7 日死亡。A通讯作者：柏淑美，E-mail：b s m-3143 16 3.c o m。761.2 病例二患者女，2 6 岁，因“感染新冠病毒发热一个半月余，心慌7 天”于2 0 2 3年2 月3日人院。入院症见：口唇白，畏寒发热，头晕，心慌乏力。辅助检查：血常规：白细胞3.52 10%/L，中性粒细胞2.12 10%，淋巴细胞0.92 10%，红细胞1.40 10/L，血红蛋白42 g/L，血小板2 5110%L，患者重度贫血。一般体格检查见脾大。骨髓形态学检查：骨髓增生活跃，粒系增生明显活跃，占7 5%，红系增生减低，占3%，淋巴细胞占19%，可见部分大颗粒淋巴（约10%)，全片见颗粒巨核1个，血小板散在可见。免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，淋88图1骨骨髓涂片淋巴细胞形态(瑞氏染色10 0 0)FCM细胞分布：Medical Laboratory Science and Clinics,2024,Vol.35,No.2临床诊断(Diagnosis)：医生电话（TelofDr)：检测方法（TestMethod）：流式细胞术所检测的抗原（Antigens examinedin this test)：H LA-D R、CD 2、CD 3、CD 4、CD 5、CD 7、CD 8、CD I0、CD11b、CD 13、CD 14、CD 15、CD 16、CD 19、CD 2 0、CD 2 2、CD 33、CD 34、CD 36、CD 38、CD 56、CD 57、CD 6 4、CD71、CD 117、T CR a、T CR 8、c K a p p a、c La mb d a、CD 45.获取和分析细胞数（TotalEvents)：10 0 0各群细胞占有核细胞比例（CellPopulationProportion）：淋巴细胞（绿色）Lymphocyte(Green）单核细胞（紫色）Monocyte(Purple）粒细胞（蓝色）Granulocyte(Blue)原始区域（红色）BlastRegion(Red)有核红细胞（灰色）Erythroblast(Gray)）CD34+细胞占有核细胞比例（CD34+CellsProportioninNuclearCells）：0.2%印象（Impression）：在CD45/SSC点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的8 5.0%，比例增高，其中CD3+CD5dim的细胞约占有核细胞的34.6%（图示黄色），表达CD2、CD 7（d i m）、CD 11b、CD 56、CD 57、TCR8部分细胞表达CD8。结论（Conclusion）：免疫表型符合TCR8+T大颗粒淋巴细胞，请结合其他检测结果和临床综合判断。3033002医学检验与临床2 0 2 4年第35卷第2 期巴细胞约占有核细胞的12.7%，其中CD3+CD5-的细胞约占淋巴细胞的42.0%，约占有核细胞的5.3%，表达CD2、CD 7、T CR，部分细胞表达CD45RO、CD45RA、CD 57、G r a n z y me B，不表达CD4、CD 5、CD8、C D 16、C D 56。结论：见异常T淋巴细胞。细胞遗传学未见异常，TCRG基因克隆性重排(+)。明确诊断：T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病，治疗上加用环孢素治疗。患者病情改观，于2 月21日出院。1.3 病例三患者女，6 5岁，因“双耳耳鸣，全血细胞减少”于2 0 2 3年3月2 6 日入院。血常规：白细胞3.8 5血液肿瘤免疫分型报告单Hematological Tumor Immunotype ReportFC-R014.06(20201116)姓名（Name)：年龄（Age)：6 5岁就诊医院（Hospital)：山东省中医院就诊类型(VisitimgType)：其他标本类型（Specimen）：骨髓采集时间（SpecimenSamplingTime)：2 0 2 3-0 3-2 914:30检测条码（Barcode)：F110 0 6 0 10 6 7 5110060性别（Sex)：女标本编号（No.）：科别(Department):血液科床号(BedNo.）：36医生(Dr）：病历号(Medical Record No.):按检时间（SpecimenReceiveTime)：2 0 2 3-0 3-30 10:2 2身份证号（IDcard）：检测设备(TestEquipment)：BD Ca n t o l lCD45-SSC圈门(CD45-SSCGates)图2 A免疫分型85.0%2.3%8.5%0.7%3.5%200230330025182CD34FITC1033:002CD117.APC-A3dciaD230330025CD15FITC-ACD1679CD11bAPC-CD36FITC38FE-0Y7-F230330025182CD331023002cofPerCAA230330025TCRabFITC30330025TDBCD3PE-CDBAPC-CD2FTC-APpaFITO图2 B免疫分型4医学检验与临床2 0 2 4年第35卷第2 期TCR基因重排检测报告单TCR Gene Rearrangement Detection ReportMo1-R047.08(20211022)姓名(Name):年龄（Age)：6 5岁就诊医院（Hospital）：山东省中医院F10就诊类型(VisitingType)：其他床号(BedNo.）：36标本类型（Specimen）：骨髓病历号(MedicalRecordNo.)：采集时间(SpecimenSamplingTime）：接检时间(SpecimenReceivingTime)）：2023-03-2914:302023-04-1813:27检测条码（Barcode)）：F110 0 6 0 10 6 7 5医生电话(TelofDr)）：临床初步诊断(Diagnosis)）：身份证号(IDcard)：PCR(BIOMED-2)+PAGE胶检测方法(TestMethod)：电泳检测结果多检测项目TCRB基因重排TCRG基因重排TCRD基因重排阴性对照阳性对照结果提示检测到TCRG、T CR D 基因克隆性重排，请结合其它检测和临床综合判断。图3TCR基因重排10%L，中性粒细胞0.1310%L，淋巴细胞3.6 8 10%，红细胞1.9510 2/L，血红蛋白6 5g/L，血小板210%/L。一般体格检查均正常。骨髓形态学检查：骨髓增生减低，粒系增生减低，占3%，红系增生减低，占1%，淋巴细胞占94%，可见部分大颗粒淋巴（约15%），全片未见巨核细胞，血小板散在少见。免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，淋巴细胞约占有核细胞的8 5.0%，其中CD3+CD5dim的细胞约占有核细胞的34.6%，表达CD2、CD 7（d i m）、CD11b、C D 56、C D 57、T C R，部分细胞表达CD8。结论：免疫表型符合TCR+T大颗粒淋巴细胞。细胞遗传学未见异常。TCRGA基因克隆性重排（+)，TCRD基因克隆性重排（+)。明确诊断：T-细胞大颗粒淋巴细胞白血病，治疗上加用环孢素治疗，患者仍在住院治疗中。为了不一一赘述，我们以病例3为例，附上其骨髓涂片淋巴细胞形态（图1）、白血病免疫分型（图2 A、图2 B）、T C R 基因重排(图3）以及骨髓活检（图4)。2讨论LGLL是一种少见的血液系统克隆性疾病，以T淋巴细胞增殖为主，其胞体较一般淋巴细胞大，胞浆量丰富，胞浆中含有粗大的嗜苯胺蓝颗粒。其临床诊断主要依据Sokol等制定的T-LGLL诊断标准：外周血大颗粒淋巴细胞（LGL）明显增多；LGL表达特征性免疫表型；T细胞受体（TCR）基因克Medical Laboratory Science and Clinics,2024,Vol.35,No.2核F10性别（Sex)：女标本编号（No)：P2 30 330 0 2 8科别(Department)：血液科医生(Dr）：检测设备(TestEquipment)：PCR 仪检测结果TCRB A-01TCRBBTCRBCTCRG ATCRG BTCRDL0106177骨髓活检诊断报告病理号：BM2023003402姓名性别女年龄：6 5岁送检单位：山东中医药大学附属医院病理诊断：骨髓增生显菁低下，未见核细胞，未见原始细胞增多，请结合临床及其他实验室检查，必要时换部位活检以排除骨髓增生不巧匀。材料及方法：骨髓活检组织1条，长1.2 cm做HE、PA S、网织纤维染色和铁染色。镜检所见：骨髓组织，小梁间区以脂肪组织增生为表，造血成分点比约5%，夜见少基中、晚幼及以下阶段粒系、红系细和小淋色细胞、浆细胞散在分布，觉登核细胞，未见纤维组织增生。+一+阴性()阳性(+)科室/病区：血液科门诊/住院号床号：36临床诊断：组织化学及免疫组织化学染色：组织化学染色：网织纤维染色（-），MF-0级，铁染色（+）。备注：该例骨髓增生低下可解释外周血全血细胞减少，其原因可能与自身免疫、病毒感染、药物、早期再障及PNH等有关，请结合临床及其他实验室检查，必要时换部位活检。图4骨髓活检隆性重排；具有相应的临床症状、体征、血细胞减少等。本研究三例患者均是因临床症状、体征等需行骨髓穿刺，骨髓涂片中发现了大颗粒淋巴细胞，回顾性进行血涂片复检，其形态与骨髓涂片中较一致。LGLL经典型免疫表型为表达CD3+CD4-CD8+CD56-CD57+TCRAB+，CD 3+CD 4*T CR+亚型少见，CD3+TCR+亚型罕见5。本研究三例均表达TCR，相较于其他两例，只有病例2 不表达CD8、C D 56。典型的T-LCLL表现为中性粒细胞减少、贫血、淋巴细胞增多、脾大和反复感染，常合并自身免疫性疾病。本研究病例1合并“类风湿性关节炎”(RA)十余年，粒细胞缺乏伴发热就诊。有研究表明，在RA患者中，有3.6%的患者可检测到LCL克隆的扩增，称之为 RA 相关性 T-LGLL。因为 T-LGLL 以惰性发展为主，因此在T-LGLL发展之前可能就已经先诊断出 RA。因此对于 RA患者且出现粒细胞减少的患者需要进行多方面的考虑，避免漏诊。另外，中性粒细胞减少导致的反复感染往往是LGLL患者的首要症状，感染部位主要在口腔、皮肤和呼吸道等。中性粒细胞减少的可能机制包括FAS/FAS配体诱导的骨髓细胞调亡失调、免疫复合物或抗体介导的中性粒细胞破坏、脾功能亢进、髓系成熟的直接抑制。病例1最终因年老体衰、并发症多且感染性休克（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌）而死亡。病例2 为年轻女性，从血常规来看，单纯重度贫血，其骨髓红系增生明显减低，占3%，符合纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA）骨髓象表现。PRCA发病机制常与免疫异常报告编号：BM2023003402A公司条码：送检医生：送检时间：78相关，部分患者伴有淋巴细胞亚群异常8。有研究发现中国T-LCLL伴发PRCA的比例为6 6.6 7%，提示我国患者易合并PRCA，成为获得性PRCA的主要病因以及 T-LGLL需要治疗的主要指证9。病例 2 在贫血治疗基础上治疗上加用环孢素治疗，病情已有改观。研究表明，CD56的表达可用来明确CD3+T-LGLL的一个亚群，其发病年龄低、具有更严重的疾病进展和更短的生存期。相较于其他两例，病例2免疫分型不表达CD8、C D 56，该患者在这三例中年龄较轻，治疗时间最短，疗效相对较好，可能与其不表达CD56有关，但毕竟是个例，标本量太少，后期我们会持续追踪其治疗。病例3为耳鸣伴全血细胞减少，其他体格检查均正常，单从骨髓细胞形态来看，与再生障碍性贫血（AA）极为相似，流式细胞检测出来后，回顾性复片，发现了较多之前忽视的颗粒性淋巴细胞，因此险些被误诊。曾有T-LGLL被误诊为ITP的报道。另外，LGLL需要与良性的反应性的淋巴细胞相鉴别。反应性淋巴细胞是淋巴细胞受刺激后出现的母细胞化，一般见于传染性单核细胞增多症、脾切除、支原体、病毒感染及淋巴瘤等1叫2。总体来说，T-LGLL通常具有惰性临床表现，大约三分之一的患者在疾病诊断时无症状，往往在血常规检查中偶尔发现血细胞减少或是淋巴细胞形态异常等被发现。因此，对于T-LGLL的诊断，除了临床症状、体征等，在实验诊断学方面，MICM即细胞形态学、免疫学、遗传学及分子生物学必不可少，完善的实验室检查在一定程度上可以避免T-LCLL的漏诊及误诊。参考文献1 Swerdlow SH,Campo E,Pileri SA.et al.The 2016 re-vision of the World Health Organization classificationof lymphoid neoplasms J.Blood,2016,127(20):2375-Medical Laboratory Science and Clinics,2024,Vol.35,No.22390.2 Lamy T,Moignet A.Loughran TP Jr.LGL leukemia:from pathogenesis to treatmentJ.Blood,2017,129(9):1082-1094.3夏宁余,程范军.大颗粒淋巴细胞白血病.临床血液学杂志,2 0 2 1,34(9):6 7 4-6 7 9.4 Sokol L,Loughran TP Jr.Large granular lymphocyteleukemiaJ.Oncologist,2006,11(3):263-273.5 OMalley DP.T-cell large granular leukemia and re-lated proliferationsJ.Am J Clin Pathol,2007,127(6):850-859.6 Schwaneck EC,Renner R,Junker L,et al.Prevalence-and characeristics of persistent clonal T cell large gr-anular lymphocyte expansions in rheumatoid arthritis:A comprehensive analysis of 529 patients J.ArthritisRheumatol,2018,70(12):1914-1922.7肖超,张曦,常春康.大颗粒淋巴细胞白血病.中国实验血液学杂志,2 0 14,2 2(3):8 2 9-8 35.8张学美,李惠民,轰波,等.11例纯红细胞再生障碍性贫血的临床分析).临床血液学杂志,2 0 0 6,19(4):2 38-239.9 赵馨,周康,王慧君,等.T大颗粒淋巴细胞白血病临床及实验室特征).中华血液学杂志,2 0 0 9,30(3):17 9-182.10 Alekshun TJ,Tao J,Sokol 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