基于不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药代动力学模型.pdf

医药前沿 2024年5月 第14卷第14期 论著 17测定方法有高效液相色谱法5（high performance liquid chromatograpy,HPLC）和免疫分析法，本研究所得到的真实世界数据的测定方法是免疫分析法。通过收集患者稀疏的血药浓度数据建立数学模型的方法称为群体药代动力学（population pharmacokinetics,PPK），用以研究个体间血药浓度的差异性和相关性，可定量分析各种固定效应因素（患者生理因素及是否联合用药、是否长期用药）对药动学的影响。临床实践发现，诸多药动学因素均能影响丙戊酸的药动学。本研究基于NONMEM 和 MONOLIX 2 种不同群体药动学分析工具建立丙戊酸群体药动学模型，为真实世界丙戊酸的个体化应用提供基础。丙戊酸是治疗各类癫痫的药物，为满足不同患者的临床需求，该药有片剂、缓释片剂、口服液及针剂。丙戊酸在人体内的代谢途径复杂，且其代谢过程易受患者生理因素和药物本身（剂型，合并用药）等因素影响。相关研究表明，丙戊酸有效浓度为 50 100 g/mL，过低的药物浓度会导致疗效不佳，过高的药物浓度则可导致不良反应发生1。部分患者应用常规剂量无法控制癫痫发作，可能的影响因素包括年龄、性别、药物相互作用等，临床推测进行常规血药浓度监测对于癫痫患者的合理用药管理具有积极的意义2-4。丙戊酸的血药浓度基于不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体 药代动力学模型万盼婷1，王翠蓉1，邱广富2（通信作者）（1 南京医科大学第二附属医院药学部 江苏 南京 210003）（2 南京市第三医院药学部 江苏 南京 210003）【摘要】目的：基于 NONMEM 和 MONOLIX 2 种不同群体药动学分析工具建立真实世界丙戊酸群体药动学模型（PPK），探索可能影响丙戊酸血药浓度的潜在协变量，为癫痫患者使用丙戊酸提供科学依据。方法：回顾性收集2021 年 1 月2022 年 12 月南京医科大学第二附属医院收治的 167 例癫痫患者 239 个丙戊酸稳态血药浓度数据资料，按随机数字表法将其分为模型组（n=111）与验证组（n=56）。2 种群体药动学分析工具同时建立适合真实世界的群体药动学模型，采用拟合度优度诊断、可视化预测检验对所得的模型进行内部验证和外部验证，评估模型的预测能力。结果：该群体药动学为一室模型，在使用 NONMEM 软件建立的最终模型中纳入了联合用药（DDI）-美罗培南和给药方式（ROUTE）作为协变量；而在使用 MONOLIX 软件建立的最终模型中纳入了联合用药（DDI）-美罗培南和体质量（BW）作为协变量。与此同时，与 NONMEM 相比较，MONOLIX 软件所得到的最终模型具有更好的精密度和准确度。结论：本研究初步构建了适用于癫痫患者给予丙戊酸剂量指导的群体药动学模型。【关键词】非线性混合效应模型法；血药浓度；丙戊酸；群体药动学模型【中图分类号】R971【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）14-0017-04Real-world population pharmacokinetic models of valproic acid based on different population pharmacokinetic analysis toolsWAN Panting1,WANG Cuirong1,QIU Guangfu2(Corresponding author)1 Department of Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu 210003,China2 Department of Pharmacy,Nanjing Third Hospital,Nanjing,Jiangsu 210003,China【Abstract】Objective To establish a real-world population pharmacokinetic model(PPK)of valproic acid(VPA)based on two different population pharmacokinetic analysis tools(NONMEM and MONOLIX),explore potential covariates that may affect the plasma concentration of valproic acid,and provide a scientific basis for the use of valproic acid in patients with epilepsy.Methods A total of 239 VPA steady-state plasma concentration data of 167 epileptic patients admitted to the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from January 2021 to December 2022 were retrospectively collected and divided into model group(n=111)and validation group(n=56)according to randomization method.Two population pharmacokinetic analysis tools were used to establish a population pharmacokinetic model suitable for the real world.The model was validated internally and externally by means of goodness-of-fit diagnosis and visual prediction test to evaluate the predictive ability of the model.Results The pharmacokinetics of the population was a one-chamber model.The final model established by NONMEM software included DDI-Meropenem and ROUTE as covariables.In the final model built using MONOLIX software,the combination drug(DDI)-meropenem and body weight(BW)were included as covariables.At the same time,compared with NONMEM,the final model obtained by MONOLIX software has better precision and accuracy.Conclusions In this study,a population pharmacokinetic model for valproic acid dose guidance in epileptic patients was established.【Key words】Nonlinear mixed effect model;Serum drug concentration;Valproic;Population pharmacokinetic基金项目：南京药学会常州四药医院药学科研（2021YX028）。18 医药前沿 2024年5月 第14卷第14期 论著予以剔除，6.63则该协变量保留在模型中，得最终模型。1.2.5 最终模型评价 用 NONMEM 和 MONOLIX 2 种软件进行处理，绘制拟合优度图，NONMEM 包括个体预测值-血药浓度实测值（IPRED-DV）、群体预测值-血药浓度实测值（PRED-DV）、条件加权残差-时间（CWRES-TIME）、条件加权残差（CWRES）、条件加权残差-群体预测值（CWRES-PRED），观察趋势线；MONOLIX 包括个体加权残差（IWRES）、群体加权残差（PWRES），同样观察趋势线。基于模型数据集的基础上应用可视化预测检验（VPC），用图形化的方式模拟预测值和观测值的相符程度，从而验证预测性能。1.2.6 模型的外部验证 用 NONMEM 和 MONOLIX 2 种软件评价最终模型的准确度与精密度：依据 111 例模型组患者，56 例验证组患者的观测数据，比较最终模型对所有患者的丙戊酸的谷浓度值进行预测，进而比较个体预测值与实测值，比较平均预测误差（mean prediction error,MPE）、平均绝对误差（mean absolute error,MAE）和平均根方差（root mean squared prediction error,RMSE）。2 结果2.1 模型组患者与验证组患者的一般资料模型组与验证组患者的一般资料，见表 1。表 1 模型组患者与验证组患者的一般资料基本信息模型组（n=111）验证组（n=56）性别/例男8336女2820年龄 M（Q1,Q3），岁 62.0（52.0，74.5）64.5（58.0，71.0）体质量 M（Q1,Q3），kg62.1（56.7，65.4）61.1（56.1，64.8）CRCLM（Q1,Q3），mL/min76.9（50.0，105.0）79.5（58.6，104.3）CRM（Q1,Q3），mol/L73.1（49.0，97.0）70.05（53.4，62.7）ASTM（Q1,Q3），U/L17.0（13.3，23.7）16.7（12.8，25.2）ALTM（Q1,Q3），U/L13.20（8.25，21.30）13.20（8.30，17.90）APM（Q1,Q3），U/L68.5（55.0，89.5）68.5（58.0，86.5）TBM（Q1,Q3），mol/L6.900（4.600，9.650）6.900（5.175，9.550）TPM（Q1,Q3），g/L61.0（56.5，65.9）61.0（56.6，64.2）ALM（Q1,Q3），g/L33.5（30.3，37.1）34.3（30.9，37.2）UREAM（Q1,Q3），mmol/L5.9（3.9，8.8）5.6（4.1，7.9）UAM（Q1,Q3），mol/L256.0（187.0，357.0）256.0（192.8，293.8）长期用药/例6332合并用药数据/例左乙拉西坦1412美罗培南157卡马西平21托吡酯01苯巴比妥501 资料与方法1.1 一般资料回顾性收集 2021 年 1 月2022 年 12 月南京医科大学第二附属医院收治的 167 例癫痫患者 239 个丙戊酸稳态血药浓度数据资料，按随机数字表法将其分为模型组（n=111）与验证组（n=56）。所有患者中男 119 例，女 48 例。记录每个患者人口学资料、生化指标及合并用药情况。排除标准：（1）患者一般信息不全；（2）妊娠、哺乳期妇女；（3）丙戊酸剂量未达稳态采血者。1.2 方法1.2.1 血药浓度测定 于清晨患者用药前约 30 min采集静脉血 2 mL，置于促凝管中，以 4 000 r/min 速度离心 8 min，取上清液置于 Architect i1000SR 系统中，采用化学发光微粒子免疫分析法测定浓度。1.2.2 纳入病例基本情况收集（1）患者基本信息：姓名、性别、年龄、体质量；（2）用药信息：丙戊酸单次用药剂量及日用剂量、用药时间（是否长期用药）；（3）样本采集时间和谷浓度值；（4）生化相关指标：肝功能、肾功能等指标水平。1.2.3 丙戊酸 PPK 基础模型建立 运用非线性混合效应模型法采用 NONMEM 和 MONOLIX 2 种软件对收集数据进行处理，建立丙戊酸的最简模型。因本院治疗药物监测点为早晨给药前采集谷浓度，并无吸收相。结合相关文献本研究使用一房室模型作为结构模型，将ROUTE（给药方式）作为固定效应。其中丙戊酸的给药方式为静脉输注、口服溶液、口服片剂、口服缓释片。合并用药情况包括苯妥英钠、左乙拉西坦、卡马西平、美罗培南、苯巴比妥。估算主要参数包含：吸收速率常数（Ka）、清除率（CL/F）和分布容积（V/F），其中CL/F=CL/FEXP（CL/F）；V/F=CL/FEXP（CL/F）；Ka=kaEXP（CL/F、ka代表模型中参数的典型值，CL/F、ka代表模型中参数的个体间变异）。1.2.4 丙戊酸 PPK 最终模型建立 用 NONMEM和 MONOLIX 2 种软件进行处理，逐步将给药方式（ROUTE）、性别（SEXF）、年龄（AGE）、体质量（BW），联合用药（drug-drug interaction,DDI）、长期给药（long-term medication,LTM）、肌酐清除率（creatinine clearance rate,CRCL）、肌酐（creatinine,CR），天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,AP）、总胆红素（total bilirubin,TB）、总蛋白（total protein,TP）、白蛋白（albumin,AL）、尿素（UREA）、尿酸（uric acid,UA）等协变量引入基础模型，将 2 倍的对数似然值作为目标函数值，若模型中引入该协变量后目标函数值（objective function value,OFV）减少 3.84（df=1，=0.05），则保留该协变量。以此方法引入所有对模型有显著性影响的协变量，最终得到全量模型。之后进行逆向剔除，若 OFV 的变化 6.63，则医药前沿 2024年5月 第14卷第14期 论著 19Population predictions时间时间 0 5 000 10 000 15 000 0 50 100 150 200群体预测值 0 50 100 150个体预测值42024202202202 0 5 000 10 000 15 000PWRESPWRESIWRESIWRES图 4 MONOLIX 下最终模型个体加权残差、群体加权残差与个体 预测值、群体预测值及时间散点图2.4 模型的内部验证采用 NONMEM 和 MONOLIX 2 种软件进行可视化预测检验（visual predictive check,VPC），通过图形化的方式观察模型预测值和观测值的相符程度（见图 5、6），从而对模型进行验证，VPC 模拟 500 次，可以观察到绝大部分观测点都落在了预测的置信区间内。DV/（gmL1）末次给药后时间(h)ObservedObserved MedianObserved 5th and 95thSimulated 90%CI for Median Simulated 90%CI for 5th and 95th图 5 NONMEM 下叠加原始数据点的可视化预测检验图DV/（gmL1）末次给药后时间(h)Observed dataPrediction intervalEmpirical percentageAreasDotsOutliers图 6 MONOLIX 下叠加原始数据点的可视化预测检验图2.5 模型外部验证在 NONMEM 和 MONOLIX 软件中纳入模型组数据集、验证组数据集计算最终模型下的 MPE、MAE、2.2 最终模型拟合确定经 NONMEM 和 MONOLIX 运算，使用一房室模型作为结构模型，各参数的典型值：CL/F=0.871 L/h，V/F=5.73 L，Ka=0.583 h1，NONMEM 固定效应 影 响 参 数 为 ROUTE（给 药 方 式）和 DDI（合 并用 药-美 罗 培 南），考 虑 CL 和 KA 的 IIV（个 体内 变 异），考 虑 比 例 型 和 加 和 型 BSV（个 体 间 变异）。将各固定效应因素引入基础模型，得最终模型。使 用 NONMEM 运 算 得 最 终 模 型 方 程 如 下：CL/F=CL/FEXP（CL/F）（1+DDIOnCL）；V/F=CL/F；Ka=kaEXP（ka）（1+RouteOnKa）；MONOLIX固 定 效 应 影 响 参 数 为 DDI（合 并 用 药-美 罗 培南）和 BW（体质量）运算得最终模型方程式为：CL/F=CL/FEXP（CL/F）（1+DDIOnCL）（BW/61.4）BWOnCL；V/F=CL/FEXP（CL/F）；Ka=kaEXP（ka）。2.3 最终模型评价NONMEM 和 MONOLIX 所得最终模型评价的实测值（DV）与个体预测值（IPRED）、群体预测值（PRED）的散点图（见图 1、2），经最终模型计算得加权残差值其绝大部分均分布在 2 之间（见图 2、3），由图可见两种软件拟合的最终模型能准确地反应实际浓度。IPRED 浓度/（gmL1）PRED 浓度/（gmL1）OBS 浓度/（gmL1）OBS 浓度/（gmL1）图 1 NONMEM 下个体预测值和群体预测值与血药浓度实测值散点图群体预测值个体预测值观察值图 2 MONOLIX 下个体预测值和群体预测值与血药浓度实测值散点图PRED 浓度/（gmL1）CWRES vs PRED 0 200 400 600 800 0 5 000 10 000 15 000CWRES vs Time条件加权残差条件加权残差距首次给药时间/h图 3 NONMEM 下最终模型条件加权残差与群体预测值及时间散点图20 医药前沿 2024年5月 第14卷第14期 论著对合并左乙拉西坦、卡马西平、托吡酯、苯巴比妥的患者进行计算分析，并未对合并使用这几类药物对丙戊酸的影响，可能受合并用药患者例数不多影响。NONMEM下最终模型的表观分布容积未纳入个体间变异，而MONOLIX 纳入的原因可能与 NONMEM 与 MONOLIX所使用的计算方法不一样所致，也有文献报道可将 Ka 固定为每小时 1.9 个单位9-10通过计算两下软件最终模型的内部验证、外部验证的结果来看，MONOLIX 所建模型的预测能力对癫痫患者丙戊酸用药有一定的临床指导意义，推测对于对此类收集回顾性监测的离散型数据的建模，MONOLIX 的随机近似期望最大化算法（stochastic approximation expectation-maximization,SAEM）比NOMEME 的一级速率条件算法（first order conditional estimation with interaction,FOCE-I）更适合。【参考文献】1 XU S,LIU L,CHEN Y,et al.Population pharmacokinetics of lamotrigine co-administered with valproic acid in Chinese epileptic children using nonlinear mixed effects modelingJ.Eur J Clin Pharmacol,2018,74(5):583-591.2 NEUMANN E,MEHBOOB H,RAMIREZ J,et al.Age-Dependent Hepatic UDP-Glucuronosyltransferase Gene Expression and Activity in ChildrenJ/OL.Front Pharmacol,2016,7:437.https:/doi.org/10.3389/fphar.2016.00437.3 PETRENAITE V,OHMAN I,EKSROM L,et al.UGT polymorphisms and lamotrigine clearance during pregnancyJ.Epilepsy Res,2018,140:199-208.4 刘春河，邓莉，赵瑛，等20162018 年我院 856 例患者的丙戊酸钠血药浓度监测结果分析 J中国药房，2020,31(3):344-348.5 詹济华，张春玲，颜滢HPLC 法测定癫痫患者丙戊酸血药浓度及临床应用 J临床合理用药，2023,16(19),148-151.6 李娟，姜辉，魏金霞丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药物相互作用的临床观察 J医药导报，2012,31(10):1364-1366.7 王化明，赖萍，谢娟用 NONMEM 法建立癫痫患者丙戊酸群体药代动力学模型J今日药学，2012,22(1):1-6.8 FRANCONI F,BRUNELLESCHI S,STEARDO L,et al.Genderdifferencesin drug responsesJ.Pharmacological Research,2007,55(2):81-95.9 姜德春，王丽，卢炜用 NONMEM 法建立中国癫痫儿童丙戊酸的群体药动学模型 J中国药学杂志，2007(4):291-294.10 STEFAN H,FEUERSTE T J.Novel anticonvulsant drugsJ.Pharmacology Therapeutics,2007,113:165-183.RESM。结果显示，在 NONMEM 下模型组、验证组计算数值不理想，提示可能在此次研究条件下 NONMEM所建立的最终模型准确度及精密度不高，模型有待进一步优化；而 MONOLIX 所建最终模型计算所得数据收敛，提示有较高的准确度及精密度，有更好的拟合效果，见表 2。表 2 NONMEM 及 MONOLIX 下最终模型的精确度及准确度软件类型及数据集MPEMAERMSENONMEM-模型组27.622 395 638.068 865 896.925 3NONMEM-验证组121.865 745 9147.837 100 4258.930 4MONOLIX3.329 061 97.541 571 410.301 42 讨论丙戊酸口服吸收迅速且完全，大部分经肝脏代谢，代谢物经肾脏排泄，具有个体间、个体内的药动学差异大及治疗窗窄的特点，故临床常对其进行血药浓度监测。本研究通过 NONMEM（建模金标准）及 MONOLIX 两个 软件建立丙戊酸群体药动学模型，计算不同协变量对于丙戊酸药动学参数的影响，以期对丙戊酸浓度进行预测，实现丙戊酸的临床合理应用。本研究采用文献报道的一房室模型作为结构模型，纳入了 ROUTE、SEXF、AGE、BW、DDI 等协变量，将不同协变量经过正向纳入和反向剔除，在 NONMEM下的最终模型得出，给药方式与吸收速率常数有关，口服给药的 Ka 值比静脉给药大 26.5%，且最终模型的Ka 值较大，可能与患者均在用药前采血，无法获取吸收相信息有关。DDI-美罗培南与 CL 显著相关，使用DDI-美罗培南的患者 CL 比不使用美罗培南的患者高，从而导致丙戊酸浓度低，这与文献和指南报道相符。在MONOLIX 下的最终模型得出 DDI-美罗培南和体质量与清除率有关，体质量高的患者清除率，合用美罗培南清除率大，这与相关研究相符6。提示在癫痫患者用药过程中临床药师要积极地开展药学监护，密切关注丙戊酸的血药浓度，避免其与美罗培南合用。本次研究中未发现剂量、性别与清除率有关，这与王化明等7等建立的丙戊酸群体药动学模型中日剂量大的患者有更高的药物清除率不同，可能受患者个体内多重因素的影响，本次研究没有体现。也有 Franconi 等8报道，性别会影响丙戊酸的清除率，但在此次研究中亦未体现，可能受本次研究中女性人数较少影响。相关研究已指明，肝药酶诱导剂对丙戊酸的药动学会产生一定影响，本次研究中