清洁验证专项方案.doc

文献名称颗粒剂生产设备清洁验证方案文献编码TSY-SCQ-002-01人 员制 定 人审 核 人审 核 人批 准 人部 门质量管理部生产车间（一）质量管理部质量负责人签 名日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日颁发部门质量管理部生效日期 年 月 日颁发数量02份分发部门质量管理部、生产车间（一）目 ：通过对颗粒剂生产设备清洁效果验证，证明各设备按其清洁操作规程操作可以有效地除去残留物，达到预先规定限度，从而达到对下批产品无影响。合用范畴：合用生产车间（一）生产设备清洁办法和储存有效期拟定。制定根据：根据中华人民共和国药典（）、药物生产质量管理规范（修订）、药物生产验证指南（）、设备相应清洁规程操作文献，制定本验证方案。内 容：1. 验证组织及职责1.1验证组织见验证总规划，由清洁验证小组执行本验证方案。1.2职责分工部门姓名职责工作组组长质量负责人陈菊1）负责验证草案及报告批准2）负责对验证中浮现问题提出指引意见、执行偏差调查、批准变更等小组组长生产部牟秀梅1） 起草验证方案2） 负责对有关人员进行培训，保证验证工作按草案进行3） 负责公用系统保障4） 负责设备正常运营5） 负责仪器仪表校验成员质量管理部王建国（验证协调人）1）参加审核验证方案2）组织协调验证明行3）协调验证中也许浮现偏差调查、变更控制成员质量管理部杨雪红（验证管理员）1）参加起草验证方案2）负责验证数据收集及数据分析3）负责编制验证报告4）负责验证资料管理成员制剂车间唐淑玲1）负责安排具备资格操作人员开展验证工作2）负责设备清洁、安装、生产等工作并提供原始记录3）负责向验证管理小组及时报告验证中浮现问题4）协助验证协调人完毕验证报告成员质量保证（QA）戴学慧负责验证现场执行监控车间操作人员负责按照草案设计规定执行验证，验证中观测到实际工艺参数和变量记录在批记录中完毕2. 概述2.1依照GMP规定，在每次更换品种、批号或生产工序完毕后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁，以避免导致不同批号或不同品种产品之间污染和交叉污染，有效地保证药物质量。2.2设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质过程。这些物质涉及活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、环境污染物质、水冲洗残留物及设备运营过程中释放出异物。为对的评估清洗限度效果，需定期对直接接触药物设备进行清洁验证。 3. 颗粒剂生产设备3.1颗粒剂生产设备清单序号设备编码设备名称备注1YDLCJSP-5-00130B吸尘粉碎机组2YDLCJSP-5-00240B吸尘粉碎机组3YDLCJSP-5-004YK-160摇晃式制粒机4YDLCJSP-5-005YK-160A摇晃式制粒机5YDLCJSP-5-007PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机6YDLCJSP-5-008PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机7YDLCJSP-5-009PGL-40C喷雾干燥制粒机8YDLCJSP-5-011JPH-4M3三偏心混合机9YDLCJSP-5-012JSH-800三维运动混合机10YDLCJSP-5-013DXDK40颗粒包装机11YDLCJSP-5-016JTF-800固定提高转料机12YDLCJSP-5-017JCG-100配液罐13YDLCJSP-5-018JCG-100配液罐14YDLCJSP-5-019100低压容器配液罐15YDLCJSP-5-020JCT-C-1热风循环烘箱16YDLCJSP-5-029DPL-300多功能制粒机新增17YDLCJSP-5-030DPL-300多功能制粒机新增18YDLCJSP-5-031DXDK40自动颗粒包装机新增19YDLCJSP-5-032DXDK40自动颗粒包装机新增20YDLCJSP-5-033DXDK40自动颗粒包装机新增21YDLCJSP-5-034DXDK40自动颗粒包装机新增22YDLCJSP-5-035DXDK40自动颗粒包装机新增23YDLCJSP-5-036DXDK40自动颗粒包装机新增24YDLCJSP-5-038S49-120型三元旋振筛新增3.2本次验证设备重要材质为304不锈钢。3.3本次验证设备及与产品接触面积序号设备编码设备名称与产品接触面积（cm2）01YDLCJSP-5-00240B吸尘粉碎机组1800002YDLCJSP-5-007PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机22100003YDLCJSP-5-011JPH-4M3三偏心混合机6860004YDLCJSP-5-013DXDK40颗粒包装机1579005YDLCJSP-5-029DPL-300多功能制粒机22500006YDLCJSP-5-031DXDK40自动颗粒包装机1579007YDLCJSP-5-038S49-120型三元旋振筛7100与产品接触面积总和（cm2）5712804. 验证周期 为了验证清洁办法稳定性和可靠性，三批生产后，分别进行清洁验证。5. 清洁验证准备工作5.1进行生产设备清洁验证前，所有与清洁验证关于仪器、设备应进行过校验或确认。仪表、计量器具等应校验合格，仪器、设备等应建立相应操作、维护保养规程，对清洁验证样品应建立相应检查操作规程。本次清洁验证中所使用设备确认状况及QC检查过程中所使用仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验状况见附表。5.2设备清洁规程及文献编号序号文献名称文献编码1粉碎机组清洁规程SOP-SCKQ-002-002XZS800-3旋涡振动式筛分机清洁规程SOP-SCKQ-009-003DXDK40II型自动颗粒包装机清洁规程SOP-SCKQ-010-004PGL-120喷雾制粒机清洁规程SOP-SCKQ-014-005JPH-4M3三偏心混合机清洁规程SOP-SCKQ-015-006DPL-300喷雾干燥制粒机清洁操作规程SOP-SCKQ-017-007DXDK40颗粒包装机清洁规程SOP-SCKQ-018-005.3清洁介质及用品 清洁介质：饮用水、纯化水、压缩空气、75%乙醇 清洁用品：清洁布、一次性清洁布5.4清洁方式及取样部位5.4.1清洁方式：生产设备清洁方式为手工清洁方式，由操作工持清洁工具，按预定规定清洗设备，依照目测拟定清洁程序，直至清洁完毕。清洁后，进行物理外观检查，在其最难清洁部位取样进行微生物残留检测、残留物限度检测。5.4.2设备核心部位清洁部位及取样办法 设备清洁核心部位为设备边角，即最容易为固体残留物、液体玷污地方。序号设备名称最难清洁部位取样点编号取样面积取样办法0140B粉碎机组加料斗上表面1-125cm2擦拭法加料斗下表面1-225cm2擦拭法齿轮盘内表面1-325cm2擦拭法出料口内表面1-425cm2擦拭法02PGL-120流化床喷雾干燥制粒机底板筛孔表面2-125cm2擦拭法上盖内表面2-225cm2擦拭法容器室内表面2-325cm2擦拭法密封圈内表面2-425cm2擦拭法100低压容器配液罐容器内表面2-525cm2淋洗水硅胶管2-6淋洗水喷枪2-7淋洗水03JPH-4M3三偏心混合机混合仓内壁3-1淋洗水出料口内表面3-225cm2擦拭法加料口边沿3-325cm2淋洗水04DXDK40II型自动颗粒包装机料斗内壁4-125cm2擦拭法量怀内壁4-225cm2擦拭法料盘内壁4-325cm2擦拭法制袋导槽内壁4-425cm2擦拭法05DPL-300多功能制粒机底板筛孔表面5-125cm2擦拭法上盖内表面5-225cm2擦拭法容器室内表面5-325cm2擦拭法密封圈内表面5-425cm2擦拭法06DXDK40自动颗粒包装机料斗内壁6-125cm2擦拭法量怀内壁6-225cm2擦拭法料盘内壁6-325cm2擦拭法制袋导槽内壁6-425cm2擦拭法07S49-120型三元旋振筛上盖内表面7-125cm2擦拭法筛盘7-225cm2擦拭法出料口内表面7-325cm2擦拭法6. 验证项目及合格原则6.1物理外观检查每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁原则操作规程进行清洁，目测。6.1.1取样：清洁结束后，在设备核心部位用含乙醇白干净布擦拭取样.6.1.2检查办法：目视检查法。6.1.3可接受原则：目视检查设备表面应干净、无可见污物、无残留药粉，无可见污迹，擦拭后白干净布应无可见污迹及残留物痕迹，表面见本色。6.2微生物限度检查6.2.1取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处接触碟取样或在设备管路最下方取最后冲洗水。在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样。6.2.2检查办法：菌落计数法。6.2.3可接受原则接触碟取样：20CFU/25cm2。擦拭取样：20CFU/TOC棉签（25cm2）。 最后冲洗水取样：25CFU/ml。6.3残留物限度检查6.3.1取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样；清洁结束后，用纯化水最后洗出液取样。6.3.2检查办法：TOC检查法。6.3.3目的化合物选取 我公司颗粒剂生产线生产品种为复方一枝蒿颗粒、祖卡木颗粒、寒喘祖帕颗粒，复方一枝蒿提取物与祖卡木提取物通过醇沉，寒喘提取物不通过醇沉，浸膏粘性大，制粒过程中浸膏易沾附在捕集袋和设备容器仓上，为清洁难度最大品种，因此参照产品为寒喘祖帕颗粒。6.3.4残留物限度原则残留物限度检测原则制定原则有二个：浓度限度（10mg/kg，即10ppm）和生物活性限度（最低日治疗剂量1/1000），选取最严格原则作为清洁验证合格原则。6.3.1残留物浓度限度6.3.1.1普通水溶性较好，易于清洁，可取淋洗水样品进行测定，残留物限度为不大于10ppm。6.3.1.2用TOC棉签取样样品 以残留物最大浓度限度1010-6（10ppm）计算，则公式为： 式中：B为生产最小批量； S为产品之间共用设备表面积； F为安全因子（普通为10）例：验证品种寒喘祖帕颗粒， B为720kg，S为571280cm2 计算成果： = 1.26ug/25cm26.3.2生物活性限度（最低日治疗剂量1/1000）6.3.2.1最小日治疗剂量计算公式MTDD = 每次给药片数每片有效成分含量每日至少给药次数最低日治疗剂量（MTDD）1/1000百癣夏塔热片备注每日2次，每次12g；每袋含甘草酸（C42H62O16）不得少于40mg；最低日剂量1/1000计算：40mg/袋2袋/天1/1000=80ug最低日剂量：2402=160mg6.3.2.2单位面积残留物限度计算公式：Ld=MTDD/10001000B/Uw1/Dd1/SA1000（ug/cm2） = MTDDB/Uw1/Dd1/SA1000（ug/cm2）其中：MTDD （mg）为最低日剂量； B（kg）为最小生产批量； Uw（g）单个制剂质量； Dd为每日最多使用制剂数； SA （cm2）为设备内表面积 最后，单位面积残留物限度计算成果：Ld = MTDDB/Uw1/Dd1/SA1000（ug/cm2） = 80mg720kg/12g1/21/571280cm21000 = 11.0ug/cm2=275ug/25cm26.3.2.3依照上述两个成果，选取成果最严格一项本次清洁验证残留物限度原则为浓度限度（10mg/kg，即10ppm），擦拭法残留物限度为6.8ug/25cm2。7. 取样程序和取样办法7.1取样程序 生产人员清洁结束后，告知取样人员取样。取样应在清洁完毕2小时内取样。取样时，取样人员一方面对生产设备进行目检，可接受原则为：目视无可见残留，表白见设备本色。目检合格 后方可取样。取样时先进行微生物残留取样，再进行化学残留取样。7.2取样办法7.2.1微生物残留检测样品取样7.2.1.1接触法取样 若取样点位置光滑平整，面积不不大于25cm2，使用表面积为25 cm2接触碟以接触法取样，取样办法为：在接近取样点位置打开接触碟上盖，轻压接触碟使其与取样表面完全接触，5s10s后，移开接触碟，及时盖上平皿并做好标记。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%乙醇擦拭被取样点表面。7.2.1.2擦拭法取样 若取样点位置凸凹不平或者面积不大于25cm2，可使用取样棉签擦拭法取样，取样完毕，用一次性清洁布蘸75%乙醇擦拭被取样点表面。7.2.2残留物限度检测取样7.2.2.1取样流程：取一种烧杯，导入适量超纯水，将取样用TOC棉签浸湿，在杯壁上挤掉棉签上多余超纯水，将TOC棉签按在取样点表面上，用力使TOC棉签杆稍弯曲，以使TOC棉签一面与取样点表面弯曲接触，平稳而缓慢按图一所示方向各均匀擦拭一遍，然后，翻转TOC棉签，用另一面按图二所示方向进行第二次擦拭。擦拭完毕，将TOC棉签置于具塞TOC检测瓶中。对每个取样点，用两根TOC棉签重复取样三次，并分别将三个TOC棉签头置于具塞TOC检测瓶中。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%乙醇擦拭被取样点表面。7.2.2.2取样面积：取样表面积不不大于25 cm2图一 图二7.3 TOC棉签取样办法回收率实验7.3.1取样过程需通过验证，通过回收率实验验证取样过程回收率和重现性。7.3.2可接受原则：平均回收率普通不低于70，多次取样回收率相对原则偏差应不不不大于20。7.3.3设备和物料7.3.3.1设备：取相似材质不锈钢板一块；TOC棉签；TOC检测瓶；防护手套；清洁钳子。7.3.3.2物料：用于TOC检查蔗糖原则溶液；清洁剂用75乙醇溶液；产品中残留成分被清洁验证。7.3.4残留物成分限度取样办法取表面光滑不锈钢平板一块，划出25cm2区域。用在TOC检查用水中清洗过TOC棉签擦拭25cm2表面，置100mlTOC检查用水中，超生解决5分钟，精密量取10ml，加TOC检查用水中稀释至100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；取1ml含碳量分别5，10，20mg/L蔗糖原则溶液，均匀涂敷在划出25cm2区域，晾干，用在TOC检查用水中清洗过TOC棉签擦拭该25cm2区域，置100mlTOC检查用水中，超生解决5分钟，得擦拭法取样回收率样品溶液。重复配制3份取样回收率样品溶液。取TOC检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。按下式计算回收率：回收率=（TK）/C100% T：取样回收率样品溶液测量值；K：取样回收率空白样品溶液测量值；C：100ml取样回收率样品溶液理论值。8. 样品解决8.1微生物残留检测样品：取样人员将取样后接触碟交给QC实验室微生物检测员进行培养，培养温度为30-35，培养时间不少于3天。8.2化学残留检测样品：将TOC棉签放于40ml超纯水中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行TOC检测，同步要做空白实验校正。9. 清洁规程合用性和清洁设备储存有效期验证9.1通过对最难清洁点取样，检测残留物、微生物残留指标，并依照检测成果鉴定清洁规程设备清洁，与否能达到预期清洁效果。9.2依照本次验证活动和检测成果来拟定设备清洁储存有效期，设备清洁有效期暂定120小时，每24个小时按照规定取样和检测方案进行微生物残留限度检测，溶液剂（外用）和散剂专用设备由于年度生产批量较少，因此不考察清洁储存有效期，生产设备使用迈进行清洁。10. 方案执行10.1质量管理部组织清洁验证有关部门进行清洁验证方案培训并记录。10.1记录填写规定10.1.1所有清洁验证取样记录、检查成果应记录在批准过方案和相应登记表格内。10.1.2记录、数据填写、计算应有审核并签字。10.1.3 QA应当检查清洁验证数据记录与否完整，与否符合规定。10.2偏差解决和OOS/OOT调查10.2.1在验证过程中应严格按照本方案规定内容进行，在执行本方案过程中发生任何偏差均应有文献记录，并将所有偏差状况描述清晰，并列出偏差纠正成果，阐明引起偏差因素。实行负责人应保证结论对的无误。验证工作组应对本系统中所有偏差与纠正予以审核、承认。10.2.2当检测成果异常时，按照OOS/OOT分析调查管理规程进行调查并填写相应记录。10.3方案变化控制程序 当方案在执行过程中，浮现既定内容或规定与实际执行状况或清洁验证目不一致，需要对原批准方案进行变化，执行部门应按照公司文献修订原则流程进行修订。11. 验证成果评价及建议11.1验证工作领导小组对验证成果进行综合评价，做出验证结论。11.2对验证成果评审应涉及11.2.1验证测试与否有漏掉；11.2.2验证明行过程中对验证方案有无修改，修改因素、根据以及与否通过批准；11.2.3验证记录与否完整；11.2.4验证明验成果与否符合原则规定，偏差及对偏差阐明与否合理，与否需要进一步补充实验。12. 验证文献归档 验证工作结束后10天内，验证小组将整套验证文献交质量管理部验证管理员处存档。13. 附表 附表1：厂房与公用设施验证确认和检查状况表附表2：空气净化系统、工艺用水系统验证确认和检查状况表附表3：检查仪器设备检查状况表附表4：清洁设备目测检查登记表附表5：残留物限度检查登记表附表6：微生物残留检测登记表附表7：清洁设备储存有效期确认登记表附表8：TOC棉签取样回收率实验登记表附表1：厂房与公用设施验证确认和检查状况表检查内容接受原则检查成果水、电、汽没有特殊状况，能保证在验证期间正常供应合格 不合格车间厂房厂房设施完整、整洁、无裂缝合格 不合格结 论符合规定 不符合规定检 查 人日 期 年 月 日复 核 人日 期 年 月 日附表2：空气净化系统、工艺用水系统验证确认和检查状况表检查项目最后一次验证时间与否在验证有效期内下次验证时间当前状态检查成果空气净化系统 年 月是 否 年 月设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格纯化水系统 年 月是 否 年 月设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格结 论符合规定 不符合规定检 查 人日 期 年 月 日复 核 人日 期 年 月 日附表3：检查仪器检查状况表仪器名称型号安装地点最后一次验证/校验时间与否在验证/校验有效期内当前状态检查成果电子天平BSA224S-CW天平室 年 月是 否设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格霉菌培养箱MJ-150A微生物室 年 月是 否设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格生化培养箱SPX-250微生物室 年 月是 否设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格生化培养箱LRH-150B微生物室 年 月是 否设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格灭菌锅LDZX-35BI微生物室 年 月是 否设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格超声仪AS7240AD精密仪器室（3）设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格总有机碳分析仪TOC 900 PORTABLE精密仪器室（3）设备完好，能正常运营 设备不完好，不能正常运营 合格不合格结 论符合规定 不符合规定检 查 人日 期 年 月 日复 核 人日 期 年 月 日附表4：清洁设备目测检查登记表设备名称设备编码产品名称规 格批 号清洁日期 年 月 日清洁项目取样位置检查办法原则检查成果物理外观检查目测1、最后淋/冲洗时水流均匀分布于设备表面。2、外观无污渍和可见异物。3、用白色绸布擦拭最难清洁点表面，白色绸布不变色合格 不合格目测合格 不合格目测合格 不合格目测合格 不合格目测合格 不合格结 论符合规定 不符合规定检 查 人日 期 年 月 日复 核 人日 期 年 月 日附表5：残留物限度检查登记表设备名称设备编码产品名称规 格批 号清洁日期 年 月 日取样部位测得量空白值成果平均值RSD 123123123结 论符合规定 不符合规定检 查 人日 期 年 月 日复 核 人日 期 年 月 日附表6：微生物残留检测登记表设备名称设备编码产品名称规 格产品批号清洁日期取样部位（编号）取样方式培养时间培养温度培养日期检查成果合格 不合格检查人复核人日 期年 月 日附表7：清洁设备储存有效期确认登记表设备名称设备编码产品名称规 格产品批号清洁日期取样部位24小时48小时72小时96小时120小时检查成果合格不合格合格不合格合格不合格合格不合格合格不合格检查人复核人日 期年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日年 月 日附表8：TOC棉签取样回收率实验登记表材质不锈钢板（25cm2）选取浓度样品溶液测量值空白样品溶液测量值回收率平均回收率RSD（%）1-1（5mg/L）1-2（5mg/L）1-3（5mg/L）2-1（10mg/L）2-2（10mg/L）2-3（10mg/L）3-1（20mg/L）3-2（20mg/L）3-3（20mg/L）结 论符合规定 不符合规定检 查 人日 期年 月 日复 核 人日 期年 月 日