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1、文献名称 颗粒剂生产设备清洁验证方案 文献编码 TSY-SCQ-002-01 人 员 制 定 人 审 核 人 审 核 人 批 准 人 部 门 质量管理部 生产车间（一） 质量管理部 质量负责人 签 名 日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 颁发部门 质量管理部 生效日期 年 月 日 颁发数量 02份 分发部门 质量管理部、生产车间（一） 目 ：通过对颗粒剂生产设备清洁效果验证，证明各设备按其清洁操作规程
2、操作可以有效地除去残留物，达到预先规定限度，从而达到对下批产品无影响。 合用范畴：合用生产车间（一）生产设备清洁办法和储存有效期拟定。 制定根据：根据《中华人民共和国药典（）》、《药物生产质量管理规范（修订）》、《药物生产验证指南（）》、设备相应清洁规程操作文献，制定本验证方案。 内 容： 1. 验证组织及职责 1.1验证组织见《验证总规划》，由清洁验证小组执行本验证方案。 1.2职责 分工 部门 姓名 职责 工作组组长 质量 负责人 陈菊 1）负责验证草案及报告批准 2）负责对验证中浮现问题提出指引意见、执行偏差调查、批准变更等 小组 组长 生产部
3、 牟秀梅 1） 起草验证方案 2） 负责对有关人员进行培训，保证验证工作按草案进行 3） 负责公用系统保障 4） 负责设备正常运营 5） 负责仪器仪表校验 成员 质量 管理部 王建国 （验证协调人） 1）参加审核验证方案 2）组织协调验证明行 3）协调验证中也许浮现偏差调查、变更控制 成员 质量 管理部 杨雪红 （验证管理员） 1）参加起草验证方案 2）负责验证数据收集及数据分析 3）负责编制验证报告 4）负责验证资料管理 成员 制剂 车间 唐淑玲 1）负责安排具备资格操作人员开展验证工作 2）负责设备清洁、安装、生产等工作并提供原始记
4、录 3）负责向验证管理小组及时报告验证中浮现问题 4）协助验证协调人完毕验证报告 成员 质量 保证 （QA） 戴学慧 负责验证现场执行监控 车间操作人员负责按照草案设计规定执行验证，验证中观测到实际工艺参数和变量记录在批记录中完毕 2. 概述 2.1依照GMP规定，在每次更换品种、批号或生产工序完毕后，要认真按清洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁，以避免导致不同批号或不同品种产品之间污染和交叉污染，有效地保证药物质量。 2.2设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质过程。这些物质涉及活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、环境污染物质
5、水冲洗残留物及设备运营过程中释放出异物。为对的评估清洗限度效果，需定期对直接接触药物设备进行清洁验证。 3. 颗粒剂生产设备 3.1颗粒剂生产设备清单 序号 设备编码 设备名称 备注 1 YDLCJSP-5-001 30B吸尘粉碎机组 2 YDLCJSP-5-002 40B吸尘粉碎机组 3 YDLCJSP-5-004 YK-160摇晃式制粒机 4 YDLCJSP-5-005 YK-160A摇晃式制粒机 5 YDLCJSP-5-007 PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机 6 YDLCJSP-5-008 PGL-120B流化
6、床喷雾干燥制粒机 7 YDLCJSP-5-009 PGL-40C喷雾干燥制粒机 8 YDLCJSP-5-011 JPH-4M3三偏心混合机 9 YDLCJSP-5-012 JSH-800三维运动混合机 10 YDLCJSP-5-013 DXDK40Ⅱ颗粒包装机 11 YDLCJSP-5-016 JTF-800固定提高转料机 12 YDLCJSP-5-017 JCG-100配液罐 13 YDLCJSP-5-018 JCG-100配液罐 14 YDLCJSP-5-019 100低压容器配液罐 15 YDLCJS
7、P-5-020 JCT-C-1热风循环烘箱 16 YDLCJSP-5-029 DPL-300多功能制粒机 新增 17 YDLCJSP-5-030 DPL-300多功能制粒机 新增 18 YDLCJSP-5-031 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 19 YDLCJSP-5-032 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 20 YDLCJSP-5-033 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 21 YDLCJSP-5-034 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 22 YDLCJSP-5-035 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 23
8、 YDLCJSP-5-036 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 新增 24 YDLCJSP-5-038 S49-120型三元旋振筛 新增 3.2本次验证设备重要材质为304不锈钢。 3.3本次验证设备及与产品接触面积 序号 设备编码 设备名称 与产品接触面积（cm2） 01 YDLCJSP-5-002 40B吸尘粉碎机组 18000 02 YDLCJSP-5-007 PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机 221000 03 YDLCJSP-5-011 JPH-4M3三偏心混合机 68600 04 YDLCJSP-5-013 DXDK40Ⅱ颗粒包
9、装机 15790 05 YDLCJSP-5-029 DPL-300多功能制粒机 225000 06 YDLCJSP-5-031 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 15790 07 YDLCJSP-5-038 S49-120型三元旋振筛 7100 与产品接触面积总和（cm2） 571280 4. 验证周期 为了验证清洁办法稳定性和可靠性，三批生产后，分别进行清洁验证。 5. 清洁验证准备工作 5.1进行生产设备清洁验证前，所有与清洁验证关于仪器、设备应进行过校验或确认。仪表、计量器具等应校验合格，仪器、设备等应建立相应操作、维护保养规程，对清洁验证样品应
10、建立相应检查操作规程。本次清洁验证中所使用设备确认状况及QC检查过程中所使用仪器、设备、仪表、计量器具等确认或校验状况见附表。 5.2设备清洁规程及文献编号 序号 文献名称 文献编码 1 粉碎机组清洁规程 SOP-SCKQ-002-00 2 XZS800-3旋涡振动式筛分机清洁规程 SOP-SCKQ-009-00 3 DXDK40II型自动颗粒包装机清洁规程 SOP-SCKQ-010-00 4 PGL-120喷雾制粒机清洁规程 SOP-SCKQ-014-00 5 JPH-4M3三偏心混合机清洁规程 SOP-SCKQ-015-00 6 DPL-300喷雾
11、干燥制粒机清洁操作规程 SOP-SCKQ-017-00 7 DXDK40Ⅵ颗粒包装机清洁规程 SOP-SCKQ-018-00 5.3清洁介质及用品 清洁介质：饮用水、纯化水、压缩空气、75%乙醇 清洁用品：清洁布、一次性清洁布 5.4清洁方式及取样部位 5.4.1清洁方式：生产设备清洁方式为手工清洁方式，由操作工持清洁工具，按预定规定清洗设备，依照目测拟定清洁程序，直至清洁完毕。清洁后，进行物理外观检查，在其最难清洁部位取样进行微生物残留检测、残留物限度检测。 5.4.2设备核心部位清洁部位及取样办法 设备清洁核心部位为设备边角，即最容易为固体残留
12、物、液体玷污地方。 序号 设备名称 最难清洁部位 取样点编号 取样面积 取样办法 01 40B粉碎机组 加料斗上表面 1-1 25cm2 擦拭法 加料斗下表面 1-2 25cm2 擦拭法 齿轮盘内表面 1-3 25cm2 擦拭法 出料口内表面 1-4 25cm2 擦拭法 02 PGL-120流化床喷雾干燥制粒机 底板筛孔表面 2-1 25cm2 擦拭法 上盖内表面 2-2 25cm2 擦拭法 容器室内表面 2-3 25cm2 擦拭法 密封圈内表面 2-4 25cm2 擦拭法 100低压容器配液罐 容器内表面
13、 2-5 25cm2 淋洗水 硅胶管 2-6 —— 淋洗水 喷枪 2-7 —— 淋洗水 03 JPH-4M3三偏心混合机 混合仓内壁 3-1 —— 淋洗水 出料口内表面 3-2 25cm2 擦拭法 加料口边沿 3-3 25cm2 淋洗水 04 DXDK40II型自动颗粒包装机 料斗内壁 4-1 25cm2 擦拭法 量怀内壁 4-2 25cm2 擦拭法 料盘内壁 4-3 25cm2 擦拭法 制袋导槽内壁 4-4 25cm2 擦拭法 05 DPL-300多功能制粒机 底板筛孔表面 5-1 25cm2
14、擦拭法 上盖内表面 5-2 25cm2 擦拭法 容器室内表面 5-3 25cm2 擦拭法 密封圈内表面 5-4 25cm2 擦拭法 06 DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机 料斗内壁 6-1 25cm2 擦拭法 量怀内壁 6-2 25cm2 擦拭法 料盘内壁 6-3 25cm2 擦拭法 制袋导槽内壁 6-4 25cm2 擦拭法 07 S49-120型三元旋振筛 上盖内表面 7-1 25cm2 擦拭法 筛盘 7-2 25cm2 擦拭法 出料口内表面 7-3 25cm2 擦拭法 6. 验证项目及合格原则 6.1物
15、理外观检查 每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁原则操作规程进行清洁，目测。 6.1.1取样：清洁结束后，在设备核心部位用含乙醇白干净布擦拭取样. 6.1.2检查办法：目视检查法。 6.1.3可接受原则：目视检查设备表面应干净、无可见污物、无残留药粉，无可见污迹，擦拭后白干净布应无可见污迹及残留物痕迹，表面见本色。 6.2微生物限度检查 6.2.1取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处接触碟取样或在设备管路最下方取最后冲洗水。在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样。 6.2.2检查办法：菌落计数法。 6.2.3可接受原则 接触碟取样：≤20CFU/25cm2。 擦拭
16、取样：≤20CFU/TOC棉签（25cm2）。 最后冲洗水取样：≤25CFU/ml。 6.3残留物限度检查 6.3.1取样：清洁结束后，在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样；清洁结束后，用纯化水最后洗出液取样。 6.3.2检查办法：TOC检查法。 6.3.3目的化合物选取 我公司颗粒剂生产线生产品种为复方一枝蒿颗粒、祖卡木颗粒、寒喘祖帕颗粒，复方一枝蒿提取物与祖卡木提取物通过醇沉，寒喘提取物不通过醇沉，浸膏粘性大，制粒过程中浸膏易沾附在捕集袋和设备容器仓上，为清洁难度最大品种，因此参照产品为寒喘祖帕颗粒。 6.3.4残留物限度原则 残留物限度检测原则制定原
17、则有二个：浓度限度（10mg/kg，即10ppm）和生物活性限度（最低日治疗剂量1/1000），选取最严格原则作为清洁验证合格原则。 6.3.1残留物浓度限度 6.3.1.1普通水溶性较好，易于清洁，可取淋洗水样品进行测定，残留物限度为不大于10ppm。 6.3.1.2用TOC棉签取样样品 以残留物最大浓度限度10×10-6（10ppm）计算，则公式为： 式中：B为生产最小批量； S为产品之间共用设备表面积； F为安全因子（普通为10） 例：验证品种寒喘祖帕颗粒， B为720kg，S为571280cm2
18、 计算成果： = 1.26ug/25cm2 6.3.2生物活性限度（最低日治疗剂量1/1000） 6.3.2.1最小日治疗剂量计算公式 MTDD = 每次给药片数×每片有效成分含量×每日至少给药次数 最低日治疗剂量（MTDD）1/1000 百癣夏塔热片 备注 每日2次，每次12g； 每袋含甘草酸（C42H62O16）不得少于40mg； 最低日剂量1/1000计算： 40mg/袋×2袋/天×1/1000=80ug 最低日剂量：2×40×2=160mg 6.3.2.2单位面积残留物限度计算公式： Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/
19、SA×1000（ug/cm2） = MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2） 其中：MTDD （mg）为最低日剂量； B（kg）为最小生产批量； Uw（g）单个制剂质量； Dd为每日最多使用制剂数； SA （cm2）为设备内表面积 最后，单位面积残留物限度计算成果： Ld = MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2） =
20、80mg×720kg/12g×1/2×1/571280cm2×1000 = 11.0ug/cm2=275ug/25cm2 6.3.2.3依照上述两个成果，选取成果最严格一项 本次清洁验证残留物限度原则为浓度限度（10mg/kg，即10ppm），擦拭法残留物限度为6.8ug/25cm2。 7. 取样程序和取样办法 7.1取样程序 生产人员清洁结束后，告知取样人员取样。取样应在清洁完毕2小时内取样。取样时，取样人员一方面对生产设备进行目检，可接受原则为：目视无可见残留，表白见设备本色。目检合格 后方可取样。取样时先进行微生物残留取样，再进行化学残留取
21、样。 7.2取样办法 7.2.1微生物残留检测样品取样 7.2.1.1接触法取样 若取样点位置光滑平整，面积不不大于25cm2，使用表面积为25 cm2接触碟以接触法取样，取样办法为：在接近取样点位置打开接触碟上盖，轻压接触碟使其与取样表面完全接触，5s~10s后，移开接触碟，及时盖上平皿并做好标记。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%乙醇擦拭被取样点表面。 7.2.1.2擦拭法取样 若取样点位置凸凹不平或者面积不大于25cm2，可使用取样棉签擦拭法取样，取样完毕，用一次性清洁布蘸75%乙醇擦拭被取样点表面。 7.2.2残留物限度检测取样 7.2.2.1取样流程：取
22、一种烧杯，导入适量超纯水，将取样用TOC棉签浸湿，在杯壁上挤掉棉签上多余超纯水，将TOC棉签按在取样点表面上，用力使TOC棉签杆稍弯曲，以使TOC棉签一面与取样点表面弯曲接触，平稳而缓慢按图一所示方向各均匀擦拭一遍，然后，翻转TOC棉签，用另一面按图二所示方向进行第二次擦拭。擦拭完毕，将TOC棉签置于具塞TOC检测瓶中。对每个取样点，用两根TOC棉签重复取样三次，并分别将三个TOC棉签头置于具塞TOC检测瓶中。取样完毕，用一次性清洁布蘸75%乙醇擦拭被取样点表面。 7.2.2.2取样面积：取样表面积不不大于25 cm2 图一 图二 7.3 TOC棉签
23、取样办法回收率实验 7.3.1取样过程需通过验证，通过回收率实验验证取样过程回收率和重现性。 7.3.2可接受原则：平均回收率普通不低于70％，多次取样回收率相对原则偏差应不不不大于20％。 7.3.3设备和物料 7.3.3.1设备：取相似材质不锈钢板一块；TOC棉签；TOC检测瓶；防护手套；清洁钳子。 7.3.3.2物料：用于TOC检查蔗糖原则溶液；清洁剂用75％乙醇溶液；产品中残留成分被清洁验证。 7.3.4残留物成分限度取样办法 取表面光滑不锈钢平板一块，划出25cm2区域。用在TOC检查用水中清洗过TOC棉签擦拭25cm2表面，置100mlTOC检查用水中，超生解决5分钟
24、精密量取10ml，加TOC检查用水中稀释至100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；取1ml含碳量分别5，10，20mg/L蔗糖原则溶液，均匀涂敷在划出25cm2区域，晾干，用在TOC检查用水中清洗过TOC棉签擦拭该25cm2区域，置100mlTOC检查用水中，超生解决5分钟，得擦拭法取样回收率样品溶液。重复配制3份取样回收率样品溶液。取TOC检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。按下式计算回收率： 回收率=（T−K）/C×100% T：取样回收率样品溶液测量值； K：取样回收率空白样品溶液测量值； C：100ml取样回收率样品溶液理论值。 8.
25、 样品解决 8.1微生物残留检测样品：取样人员将取样后接触碟交给QC实验室微生物检测员进行培养，培养温度为30-35℃，培养时间不少于3天。 8.2化学残留检测样品：将TOC棉签放于40ml超纯水中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水进行TOC检测，同步要做空白实验校正。 9. 清洁规程合用性和清洁设备储存有效期验证 9.1通过对最难清洁点取样，检测残留物、微生物残留指标，并依照检测成果鉴定清洁规程设备清洁，与否能达到预期清洁效果。 9.2依照本次验证活动和检测成果来拟定设备清洁储存有效期，设备清洁有效期暂定120小时，每24个小时按照规定取样和检测方案进行微生物残留限度检测，溶液剂（外用
26、和散剂专用设备由于年度生产批量较少，因此不考察清洁储存有效期，生产设备使用迈进行清洁。 10. 方案执行 10.1质量管理部组织清洁验证有关部门进行清洁验证方案培训并记录。 10.1记录填写规定 10.1.1所有清洁验证取样记录、检查成果应记录在批准过方案和相应登记表格内。 10.1.2记录、数据填写、计算应有审核并签字。 10.1.3 QA应当检查清洁验证数据记录与否完整，与否符合规定。 10.2偏差解决和OOS/OOT调查 10.2.1在验证过程中应严格按照本方案规定内容进行，在执行本方案过程中发生任何偏差均应有文献记录，并将所有偏差状况描述清晰，并列出偏差纠正成果，阐明
27、引起偏差因素。实行负责人应保证结论对的无误。验证工作组应对本系统中所有偏差与纠正予以审核、承认。 10.2.2当检测成果异常时，按照《OOS/OOT分析调查管理规程》进行调查并填写相应记录。 10.3方案变化控制程序 当方案在执行过程中，浮现既定内容或规定与实际执行状况或清洁验证目不一致，需要对原批准方案进行变化，执行部门应按照公司文献修订原则流程进行修订。 11. 验证成果评价及建议 11.1验证工作领导小组对验证成果进行综合评价，做出验证结论。 11.2对验证成果评审应涉及 11.2.1验证测试与否有漏掉； 11.2.2验证明行过程中对验证方案有无修改，修改因素、根
28、据以及与否通过批准； 11.2.3验证记录与否完整； 11.2.4验证明验成果与否符合原则规定，偏差及对偏差阐明与否合理，与否需要进一步补充实验。 12. 验证文献归档 验证工作结束后10天内，验证小组将整套验证文献交质量管理部验证管理员处存档。 13. 附表 附表1：厂房与公用设施验证确认和检查状况表 附表2：空气净化系统、工艺用水系统验证确认和检查状况表 附表3：检查仪器设备检查状况表 附表4：清洁设备目测检查登记表 附表5：残留物限度检查登记表 附表6：微生物残留检测登记表 附表7：清洁设备储存有效期确认登记表 附表8：TOC棉签取样回收率实验登记表
29、 附表1： 厂房与公用设施验证确认和检查状况表 检查内容 接受原则 检查成果 水、电、汽 没有特殊状况，能保证在验证期间正常供应 合格□ 不合格□ 车间厂房 厂房设施完整、整洁、无裂缝 合格□ 不合格□ 结 论 符合规定□ 不符合规定□ 检 查 人 日 期 年 月 日 复 核 人 日 期 年 月 日 附表2： 空气净化系统、工艺用水系统验证确认和检查状况表 检查项目 最后一次 验证时间 与否在验证 有效期内 下次验证时间 当前状态 检查成果 空气净化系统
30、 年 月 是□ 否□ 年 月 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 纯化水系统 年 月 是□ 否□ 年 月 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 结 论 符合规定□ 不符合规定□ 检 查 人 日 期 年 月 日 复 核 人 日 期 年 月 日 附表3： 检查仪器检查状况表 仪器名称 型号 安装地点 最后一次 验证/校验时间 与否在验证
31、/校验有效期内 当前状态 检查成果 电子天平 BSA224S-CW 天平室 年 月 是□ 否□ 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 霉菌培养箱 MJ-150A 微生物室 年 月 是□ 否□ 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 生化培养箱 SPX-250 微生物室 年 月 是□ 否□ 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 生化培养箱 LRH-150B 微生物室
32、年 月 是□ 否□ 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 灭菌锅 LDZX-35BI 微生物室 年 月 是□ 否□ 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 超声仪 AS7240AD 精密仪器室（3） —— —— 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 总有机碳分析仪 TOC 900 PORTABLE 精密仪器室（3） —— —— 设备完好，能正常运营 □ 设备不完好，不能正常运营 □ 合格□ 不合格□ 结
33、 论 符合规定□ 不符合规定□ 检 查 人 日 期 年 月 日 复 核 人 日 期 年 月 日 附表4： 清洁设备目测检查登记表 设备名称 设备编码 产品名称 规 格 批 号 清洁日期 年 月 日 清洁项目 取样位置 检查办法 原则 检查成果 物理外观 检查 目测 1、最后淋/冲洗时水流均匀分布于设备表面。 2、外观无污渍和可见异物。 3、用白色绸布擦拭最难清洁点表面，白色绸布不变色 合格□ 不合格
34、□ 目测 合格□ 不合格□ 目测 合格□ 不合格□ 目测 合格□ 不合格□ 目测 合格□ 不合格□ 结 论 符合规定□ 不符合规定□ 检 查 人 日 期 年 月 日 复 核 人 日 期 年 月 日 附表5： 残留物限度检查登记表 设备名称 设备编码 产品名称 规 格 批 号 清洁日期 年 月 日 取样部位 测得量 空白值 成果 平均值 RSD 1
35、 2 3 1 2 3 1 2 3 结 论 符合规定□ 不符合规定□ 检 查 人 日 期 年 月 日 复 核 人 日 期 年 月 日 附表6： 微生物残留检测登记表 设备名称 设备编码 产品名称 规 格 产品批号 清洁日期 取样部位（编号） 取样方式 培养时间 培
36、养温度 培养日期 检查成果 合格□ 不合格□ 检查人 复核人 日 期 年 月 日 附表7： 清洁设备储存有效期确认登记表 设备名称 设备编码 产品名称 规 格 产品批号 清洁日期 取样部位 24小时 48小时 72小时 96小时 120小时 检查成果 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 合格□ 不合格□ 检查人
37、 复核人 日 期 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 年 月 日 附表8： TOC棉签取样回收率实验登记表 材质 不锈钢板（25cm2） 选取浓度 样品溶液测量值 空白样品溶液测量值 回收率 平均回收率 RSD（%） 1-1（5mg/L） 1-2（5mg/L） 1-3（5mg/L） 2-1（10mg/L） 2-2（10mg/L） 2-3（10mg/L） 3-1（20mg/L） 3-2（20mg/L） 3-3（20mg/L） 结 论 符合规定□ 不符合规定□ 检 查 人 日 期 年 月 日 复 核 人 日 期 年 月 日
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