纯蒸汽灭菌验证专项方案.doc

针剂车间
CG-0.6型纯蒸汽灭菌柜
再验证方案

编定人

审核人

批准人

药业有限公司
目 录
1. 概述··········································································································································3
2. 再验证目··························································································································3
3. 引用原则·······························································································································3
4. 验证组织职责·····················································································································4
5. 进度筹划·······························································································································5
6. 验证明行环节和规定·······························································································5
6.1 预确认···································································································································5
6.2 运营确认······························································································································5
6.3 性能确认······························································································································5
7. 异常状况解决程序·········································································································5
8. 拟定验证周期·····················································································································6
9. 成果与评估··························································································································6

1、概述
针剂车间CG-0.6型纯蒸汽灭菌柜是一种全自动灭菌器。选用先进微机可编程序控制器进行全程自动控制，密封门开关锁紧实电动操作。是我公司注射剂车间器具灭菌专用设备。该灭菌器于安装，通过GMP认证并于通过了GMP再认证，现依照验证规定进行再验证。

2、验证目：
2.1 确认本设备可以正常运营符合安装规定，各项性能指标符合生产工艺规定。
2.2提供必要文献以证明本设备操作与所预期完全一致。
2.3确认本方案所制定操作程序及验证方案,能有效地使本设备处在确认状态下,并能稳定地、恒常地达到其所预期功能。

3、引用原则：
《药物生产质量管理规范》 国家药物监督管理局
《药物生产验证指南》 国家食品药物监督管理局
《验证管理规程》
《CG-0.6型纯蒸汽灭菌柜原则操作规程》
《CG-0.6型纯蒸汽灭菌柜维护保养原则操作规程》

4、验证组织职责
4.1.验证领导小组：
4.1.1.人员构造：

公司总经理

公司质量授权人

工程设备部经理

QA主任
4.1.2.验证领导小组职责：
4.1.2.1. 负责组织编写验证方案。
4.1.2.2. 负责对验证方案进行审核和批准。
4.1.2.3. 负责组织协调验证方案实行。
4.1.2.4. 审核验证关于数据、信息并批准验证报告。
4.2.验证工作小组：
4.2.1.人员构造：

工程设备部经理
组织验证明行工作

机电工
保障系统正常运营

QA主任
负责取样、检测工作

设备操作员
负责操作系统正常运营

针剂车间主管
负责生产验证协调
4.2.2.工作小组职责：
4.2.2.1.依照验证领导小组安排，编写再验证方案。
4.2.2.2.按批准再验证方案实行验证工作。
4.2.2.3.收集再验证关于数据、记录、信息，进行分析评价并编制再验证报告。
4.3.生产部：
4.3.1.协助验证工作小组实行验证方案。
4.3.2.负责验证参数收集、记录、整顿工作。
4.4.质量部：
4.4.1.负责制定验证取样筹划、检测办法。
4.4.2.负责验证明行过程中取样、检测。
4.5.工程部：
4.5.1.负责验证使用仪器、仪表检定校验。
4.5.2.检测数据收集、记录、整顿、分析、成果评价报告。
4.5.2.保证系统正常运营。

5、进度筹划
验证小组提出完整验证筹划，经验证小组批准后实行，整个验证活动时间安排如下。
起草报告：从6月9日 至6月14日；
预确认：从6月13日 至6月16日；
运营确认：从6月16日 至6月20日；
性能确认：从6月21日 至6月24日。

6、验证明行环节和规定
本次验证重要通过预确认、运营确认、性能确认对纯蒸汽灭菌柜进行再验证。
6.1预确认
6.1.1 文献资料确认记录（见附录1）
6.1.2 纯蒸汽灭菌柜技术资料(见附件2)
6.1.3 纯蒸汽灭菌柜安装环境、位置及部件确认(见附件3)
6.1.4 纯蒸汽灭菌柜仪表校正及配套介质检查记录(见附件4)
6.2 运营确认
6.2.1 运营测试目
运营确认涉及设备检查及通过试运营时对灭菌性能调查实验，及设定灭菌程序重复性实验。运营确认成果应能为灭菌程序所有重要控制参数拟定提供实验根据。应当依照待灭菌品种类、性质（如耐热性）及影响灭菌因素（如粘度或热穿透性及装载方式等）来设定灭菌程序。运营确认重要是空载热分布测试，目是检查腔室内热分布均匀性，拟定腔室内也许存在“冷点”位置及温度差应≤±1℃。持续三次对空载中最冷点确认进行，并必定该点在灭菌过程获得充分保证值，持续进行三次，121℃灭菌30分钟，F0值≥12。
6.2.2验证用仪器、热电偶应进行校验合格。
6.2.3 运营测试程序
将温度探头编号，然后将它们固定在灭菌柜腔室不同位置，并用扎带固定在灭菌柜内。应注意热电偶焊接尖端不能与腔室金属表面接触，否则会影响测定精确性。温度探头安放位置应涉及也许高温点（如蒸汽入口处）与低温点（如冷凝水排放口），以使温度监测具备好代表性。将温度探头按照如下方式放置，其中蒸汽进气口(2个)、冷凝水出口（2个）、柜温度控制探头和温度打印探头处各固定一种探头，其她探头均匀分布在箱体各点。一共进行3次测试。

探头号
探头位置
探头号
探头位置
1（蒸汽口1）
1-A-Ⅰ
6
2-C-Ⅳ
2（蒸汽口2）
1-C-Ⅳ
7
3-A-II
3（温度控制探头）
2-A-Ⅰ
8
3-A-Ⅰ
4（温度打印探头）
2-D-III
9(冷凝水口1)
3-B-Ⅰ
5
1-D-II
10(冷凝水口2)
3-B-Ⅳ
Ⅳ

Ⅲ
A B C D
Ⅱ
Ⅰ

1

2

3

3

4

(空载热分

(空载热分布温度测试图)
6.2.4 纯蒸汽灭菌柜灭菌柜空转状况检查记录（见附录5）
6.2.5 空载测试记录（见附录6）
6.3 性能测试
6.3.1 性能确认目
是在设备整体运营时，能符合设计规定。同步并能满足生产工艺规定。在装载热分布实验时，以待验品持续三批对如下项目进行确认。装载热穿透实验是在装载热分布实验基本上拟定装载中最冷点，并必定该点在灭菌过程获得充分保证值，持续进行三次，121℃灭菌30分钟，F0值≥12。对设备进行生物批示剂实验，放置嗜热脂肪芽孢杆菌批示剂（含量1×106CFU/支）于灭菌器内，经培养后判断灭菌效果，持续实验三个批次。在最后灭菌中证明该设备与工艺规定一致性及其性能重现性和稳定性。
6.3.2 装载热分布测试
装载热分布实验是调查灭菌性能一项重要实验。目是检查腔室内热分布均匀性，拟定腔室内也许存在“冷点”位置及温度差应≤±1℃。
装载热分布实验是将待灭菌产品以不同装载方式在灭菌柜中，温度探头固定于产品附近，每种装载方式通蒸汽灭菌3次，从中拟定“冷点”位置，且“冷点”与柜内平均温度差值＜±1℃。装载热分布实验因其装载方式多样性，验证环节比较繁琐，因而验证过程普通采用装载常采用方式即满载热分布实验，为了保证验证与生产实际接轨，生产过程中每次灭菌都要采用满载装载方式。
6.3.2.1 运营测试程序
详细操作同空载热分布测试，但是位置不同。详细位置见下表

探头号
探头位置
探头号
探头位置
1
1-A-II
6
2-A-IV
2
1-B-III
7
3-A-II
3
1-C-Ⅳ
8
3-C-Ⅰ
4
2-D-II
9
3-B-III
5
2-C-I
10
3-D-Ⅳ

Ⅳ

Ⅲ
A B C D
Ⅱ
Ⅰ

1

2

3

3

4

(空载热分

(满载热分布温度测试图)

6.3.2.2 对实验数据作记录分析，最冷点与腔室平均温度间差值应不不不大于1.5℃，阐明设备性能较差。导致这种状况因素在于设计、安装、装载方式或控制手段上。例如，排气管路阻塞可导致灭菌过程中蒸汽夹杂有空气，从而产生冷点。没有抽真空功能灭菌柜非常容易浮现此类问题。为了改进灭菌柜功能，有些灭菌柜中增设了电扇，使进入灭菌柜腔室蒸汽在腔室内均匀分布。
6.3.2.3 装载热分布和热穿透测试温度记录。（见附件6）
6.3.3 生物批示剂实验
6.3.3.1目：拟定预定灭菌程序可以使产品灭菌后，微生物存活率＜10－6
6.3.3.2 生物批示剂：
生物批示剂选取：因嗜热脂肪芽孢杆菌符合菌株稳定，热耐受性强，非致病菌，重现性好等规定，故选取其作为本次微生物挑战实验生物批示剂。
验证菌选取：嗜热脂肪芽孢杆菌批示剂，含量1×106CFU/支。
6.3.3.3 验证办法：
取嗜热脂肪芽孢杆菌批示剂，均匀分布于灭菌柜各层位置，其中四支置于热穿透实验最冷点（经测试得出结论后放），按照使用SOP进行灭菌操作，温度121℃，灭菌时间30分钟。
6.3.3.4通过一种灭菌周期后，取出嗜热脂肪芽孢杆菌批示剂，放入培养箱中，在55～60℃培养24~48小时，观测嗜热脂肪芽孢杆菌批示剂变色状况。同步将未灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌批示剂进行培养，作阳性对照。持续实验三次。
6.3.3.5 验证原则
每次检测中，每支嗜热脂肪芽孢杆菌批示剂呈蓝紫色（阴性）为合格，批示剂之一呈黄色（阳性）为不合格。

7、异常状况解决程序
在性能确认过程中，应严格按照设备原则操作规程、维护保养规程、取样检测原则操作规程进行操作和鉴定。浮现个别指标不符合原则成果时，应按下列程序进行解决：
7.1、运营证项目不符合规定期，应重新调试或请供应商现场调试。
7.2、若属系统运营方面因素，必要时报验证小组，调节系统运营参数或对系统进行解决。

8、拟定验证周期：
验证领导小组负责依照设备预确认、运营状况、性能状况等来拟定验证周期并审核。

9、成果与评估
9.1.工程部负责收集各项验证、检查成果记录，依照验证、检查成果起草验证报告，报验证领导小组。
9.2.验证领导小组负责对验证成果进行综合评审，做出验证结论。
9.3.对验证成果评审应涉及：
9.3.1验证与否有漏掉？
9.3.2验证明行过程中对验证方案有无修改？修改因素、根据以及与否通过批准？
9.3.3验证记录与否完整？
9.3.4验证明验成果与否符合原则规定？偏差及对偏差阐明与否合理？与否需一步补充检查？

附件1
资料档案
序号
文献名称
数量
存储地点
1
针剂车间平面布置图
1套
档案室
2
针剂制剂工艺流程图
1套
档案室
3
设备使用阐明书
1套
档案室
4
设备合格证
1套
档案室
5
设备开箱验收单
1套
档案室
6
设备安装调试记录
1套
档案室
7
仪器、仪表检定记录及鉴定证书
1套
档案室
8
电气安装图
1套
档案室
9
压力容器质检合格证
1套
设备上
10
纯蒸汽灭菌器运营记录
1套
车间办公室
11
纯蒸汽灭菌器操作规程
1套
车间办公室
12
纯蒸汽灭菌器维护保养规程
1套
车间办公室
检查人:
日期： 年 月 日
复核人:
日期： 年 月 日

附件2
纯蒸汽灭菌柜技术参数
设备名称
纯蒸汽灭菌柜
型号
CG-0.6型
生产厂家
张家港市神龙药机有限公司
重要技术参数
工作压力
Mpa
0.07~0.22
设计压力
Mpa
0.245
工作温度
℃
0~132
极限真空度
Mpa
-0.095
水源压力
Mpa
0.2～0.3
蒸汽源压力
Mpa
0.4～0.6
压缩空气压力
Mpa
0.3～0.8
电源
三相交流电
3KW/AC380V 50HZ
内室容积
mm
1050*680*850 (L*W*H)
外形尺寸
mm
1290*1180*1800 （L*W*H)
备注

结论

检查人：
日期： 年 月 日
复核人：
日期： 年 月 日

附件3
纯蒸汽灭菌柜安装环境、位置及部件确认
设备名称
纯蒸汽灭菌柜
型号
CG-0.6型
生产厂家
张家港市神龙药机有限公司
项目
规定
检查状况
安装位置
应安装在坚实平整地面上
合格□ 不合格□
四个支脚应平稳
合格□ 不合格□
四周距墙有一定距离
合格□ 不合格□
正面应留有较大空间便于操作清洁
合格□ 不合格□
环境
制剂车间灭菌室
合格□ 不合格□
干净区管理
合格□ 不合格□
部件安装
灭菌柜内外筒与否完好
合格□ 不合格□
电气连接与否可靠
合格□ 不合格□
蒸汽连接与否可靠
合格□ 不合格□
压缩空气连接与否可靠
合格□ 不合格□
冷却水连接与否可靠
合格□ 不合格□
安全阀、门密封性与否合格
合格□ 不合格□
带电某些不得有短路现象
合格□ 不合格□
备注

结论

检查人：
日期： 年 月 日
复核人：
日期： 年 月 日
附件4
纯蒸汽灭菌柜仪表校正及配套介质检查记录
设备名称
纯蒸汽灭菌柜
型号
CG-0.6型
生产厂家
张家港市神龙药机有限公司
仪表
校正
状况
仪表名称
与否校对
合格□ 不合格□
真空表
是□ 否□
合格□ 不合格□
压力表
是□ 否□
合格□ 不合格□
温度表
是□ 否□
合格□ 不合格□
铂电阻
是□ 否□
合格□ 不合格□
多点温度记录仪
是□ 否□
合格□ 不合格□
安全阀
是□ 否□
合格□ 不合格□
公用
介质
项目
原则
合用性
接地保护
连接可靠
合格□ 不合格□
冷却水
管路畅通，符合规定
合格□ 不合格□
蒸汽
管路畅通，符合规定
合格□ 不合格□
压缩空气
管路畅通，符合规定
合格□ 不合格□
备注

结论

检查人：
日期： 年 月 日
复核人：
日期： 年 月 日

附件5
纯蒸汽灭菌柜灭菌柜空转状况检查记录
设备名称
纯蒸汽灭菌柜
型号
CG-0.6型
生产厂家
张家港市神龙药机有限公司
开关
状况
项目
规定
检查状况
电源开关
批示正常、平稳
合格□ 不合格□
蒸汽开关
批示正常、平稳
合格□ 不合格□
冷却水开关
批示正常、平稳
合格□ 不合格□
色水开关
批示正常、平稳
合格□ 不合格□
压缩空气开关
批示正常、平稳
合格□ 不合格□
真空泵开关
批示正常、平稳
合格□ 不合格□
重新启动真空泵
应间隔3分钟
合格□ 不合格□
操作规程
纯蒸汽灭菌柜原则操作规程
操作程序顺畅合理
合格□ 不合格□
纯蒸汽灭菌柜维护保养规程
操作程序顺畅合理
合格□ 不合格□
纯蒸汽灭菌柜清洁操作规程
操作程序顺畅合理
合格□ 不合格□
运
行
情
况
设备安装稳固性
安装稳固
合格□ 不合格□
物料出入门
工作正常
合格□ 不合格□
真空泵
符合规定
合格□ 不合格□
辅助设施完备、齐全
符合规定
合格□ 不合格□
备注

结论

检查人：
日期： 年 月 日
复核人：
日期： 年 月 日

附件6
空载热分布检查记录
第一次
探头号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
温度℃

冷点温度℃

热点温度℃

冷点位置

热点位置

与平均温度差值

与平均温度差值

平均温度℃

结论
□符合规定 □不符合规定
第二次
探头号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
温度℃

冷点温度℃

热点温度℃

冷点位置

热点位置

与平均温度差值

与平均温度差值

平均温度℃

结论
□符合规定 □不符合规定
第三次
探头号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
温度℃

冷点温度℃

热点温度℃

冷点位置

热点位置

与平均温度差值

与平均温度差值

平均温度℃

结论
□符合规定 □不符合规定
验证结论

备注

检测人：
日期： 年 月 日
复核人：
日期： 年 月 日
附件7
满载热分布检查记录
第一次
探头号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
温度℃

冷点温度℃

热点温度℃

冷点位置

热点位置

与平均温度差值

与平均温度差值

平均温度℃

结论
□符合规定 □不符合规定
第二次
探头号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
温度℃

冷点温度℃

热点温度℃

冷点位置

热点位置℃

与平均温度差值

与平均温度差值

平均温度℃

结论
□符合规定 □不符合规定
第三次
探头号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
温度℃

冷点温度℃

热点温度℃

冷点位置

热点位置℃

与平均温度差值

与平均温度差值

平均温度℃

结论
□符合规定 □不符合规定
验证结论

备注

检测人：
日期： 年 月 日
复核人：
日期： 年 月 日
附件8
微生物挑战实验记录
第一次
编号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
相应探头号

检查成果
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳

对照菌瓶检查成果：□阴性 □阳性
结论：□符合规定 □不符合规定
第二次
编号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
相应探头号

检查成果
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳

对照菌瓶检查成果：□阴性 □阳性
结论：□符合规定 □不符合规定
第三次
编号
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
相应探头号

检查成果
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳
阴
阳

对照菌瓶检查成果：□阴性 □阳性
结论：□符合规定 □不符合规定
备注

验证结论

检测人：
日期： 年 月 日
复核人：
日期： 年 月 日