类风湿性关节炎患者外周血IGF-2及IGFBP-6与疾病活动度的相关性.pdf

论著类风湿性关节炎患者外周血I G F 及I G F B P 与疾病活动度的相关性林海张斌王依屹(上海市中医药大学附属曙光医院检验科,上海 )摘要【目的】探讨类风湿性关节炎患者外周血胰岛素样生长因子(I G F )及胰岛素样生长因子结合蛋白(I G F B P )水平与疾病活动度的相关性.【方法】本院收治的 例类风湿性关节炎患者,根据 个关节疾病活动性评分分为高度活动组、中度活动组和轻度活动组,比较三组患者外周血I G F 及I G F B P 水平;分析疾病不同活动度与外周血I G F 及I G F B P 表达水平的关系及疾病活动度的影响因素.【结果】例类风湿性关节炎 患者 中 高度 活 动 组 例(),中 度 活 动 组 例(),轻 度 活 动 组 例().高度活动组外周血I G F 水平高于中度及轻度活动组,I G F B P 水平低于中度及轻度活动组,中度活动组外周血I G F 水平高于轻度活动组,I G F B P 水平低于轻度活动组,且差异均有统计学意义(P).患者疾病活动度与外周血I G F 表达水平呈负相关(P ),与外周血I G F B P 表达水平呈正相关(P ).多因素分析显示,白细胞计数(WB C)及I G F 表达水平偏高,I G F B P 表达水平偏低均为类风湿性关节炎患者病情高度活动性的危险因素(P).【结论】高度活动类风湿性关节炎患者外周血I G F 表达水平较高,与疾病活动度呈负相关;I G F B P 表达水平较低,与疾病活动度呈正相关.关键词关节炎,类风湿;胰岛素样生长因子/血液T h eC o r r e l a t i o nb e t w e e nD i s e a s eA c t i v i t ya n dP e r i p h e r a lB l o o dL e v e l s o f I G F a n dI G F B P i nP a t i e n t sw i t hR h e u m a t o i dA r t h r i t i s L I N H a i,ZHANGB i n,WANGY i y i(D e p a r t m e n t o fL a b o r a t o r y M e d i c i n e,S h u g u a n g H o s p i t a l A f f i l i a t e dt o S h a n g h a i U n i v e r s i t yo f T r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n e,S h a n g h a i )A b s t r a c t【O b j e c t i v e】T oi n v e s t i g a t et h ec o r r e l a t i o no fd i s e a s ea c t i v i t yw i t hl e v e l so f i n s u l i n l i k eg r o w t hf a c t o r (I G F )a n d i n s u l i n l i k eg r o w t hf a c t o rb i n d i n gp r o t e i n (I G F B P )i nt h ep e r i p h e r a lb l o o do fp a t i e n t sw i t hR h e u m a t o i dA r t h r i t i s(R A)【M e t h o d s】At o t a l o f R Ap a t i e n t s t r e a t e d i no u rh o s p i t a lw e r ed i v i d e d i n t oh i g ha c t i v i t y,m o d e r a t e a c t i v i t y,a n d l o wa c t i v i t yg r o u p sb a s e do n t h ed i s e a s e a c t i v i t ys c o r eo f j o i n t s T h el e v e l so f I G F a n dI G F B P i nt h ep e r i p h e r a lb l o o do ft h et h r e eg r o u p sw e r ec o m p a r e d T h er e l a t i o n s h i po fd i f f e r e n td i s e a s ea c t i v i t i e sw i t h t h e e x p r e s s i o n l e v e l so f I G F a n d I G F B P w a s e v a l u a t e d;A n d t h e i n f l u e n c i n gf a c t o r so fd i s e a s ea c t i v i t yw e r ea n a l y z e da sw e l l【R e s u l t s】Am o n gt h e R Ap a t i e n t s,()w e r ei nt h eh i g ha c t i v i t yg r o u p,()i nt h em o d e r a t ea c t i v i t yg r o u p,a n d()i nt h el o wa c t i v i t yg r o u p T h e I G F l e v e l i n t h eh i g ha c t i v i t yg r o u pw a sh i g h e r t h a n t h a t i n t h em o d e r a t e a n d l o wa c t i v i t yg r o u p s,w h i l e t h e I G F B P l e v e lw a s l o w e rt h a nt h a t i nt h em o d e r a t ea n dl o wa c t i v i t yg r o u p s T h em o d e r a t ea c t i v i t yg r o u p s I G F l e v e lw a sh i g h e r t h a nt h a to f t h e l o wa c t i v i t yg r o u p,a n dt h e I G F B P l e v e lw a s l o w e r t h a nt h a to f t h e l o wa c t i v i t yg r o u p,w i t hs i g n i f i c a n td i f f e r e n c e s(P)T h e r ew a san e g a t i v ec o r r e l a t i o no f t h ed i s e a s ea c t i v i t yw i t h t h e e x p r e s s i o n l e v e l o f I G F (P ),a n dap o s i t i v e c o r r e l a t i o nw i t h t h e e x p r e s s i o n l e v e l o f I G F B P (P )M u l t i f a c t o r i a la n a l y s i ss h o w e dt h a th i g hw h i t eb l o o dc e l l c o u n t,h i g he x p r e s s i o nl e v e l o f I G F ,a n d l o we x p r e s s i o n l e v e l o f I G F B P w e r e r i s kf a c t o r s f o rh i g hd i s e a s ea c t i v i t y i nR Ap a t i e n t s(P)【C o n c l u s i o n】I nR Ap a t i e n t sw i t hh i g hd i s e a s ea c t i v i t y,t h ee x p r e s s i o nl e v e lo f I G F i np e r i p h e r a lb l o o d i sh i g h e r,w h i c hi sn e g a t i v e l yc o r r e l a t e dw i t hd i s e a s ea c t i v i t y;A n dt h ee x p r e s s i o nl e v e lo fI G F B P i n医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,M a r ,V o l ,N o 通讯作者:E m a i l:s g y y j y s i n a c o mR Ap a t i e n t sw i t hh i g hd i s e a s ea c t i v i t y i s l o w e r,w h i c h i sp o s i t i v e l yc o r r e l a t e dw i t hd i s e a s ea c t i v i t y K e yw o r d sA r t h r i t i s,R h e u m a t o i d;I n s u l i n L i k eG r o w t hF a c t o r/B L 中图分类号R 文献标识码Ad o i:/j i s s n 文章编号 ()类风湿性关节炎是一种以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病,可导致患者关节变性、畸形等关节症状,且随着病情的进展,可累及肝、肾、心脏等多个重要器官,严重威胁患者的身体健康.既往研究发现,血管翳、滑膜增生及免疫细胞向关节局部过度迁移等均是类风湿性关节炎发病的重要因子.因此,临床传统治疗方案中多以缓解患者炎症症状为主,可在一定程度上改善患者症状,但仍存在部分患者疗效不佳,表明仍有不明因素参与发病过程.随着近些年分子生物学领域等不断探索,有学者提出,生长因子活性表达及新生血管生成均参与了类风湿性关节炎患者发病过程.胰岛素样生长因子(I G F )和胰岛素样生长因子结合蛋白(I G F B P )作为细胞增殖所必需的调控因子,可有效调控细胞生长因子活性,对反映关节细胞活性具有重要的参考价值.作者探讨了类风湿性关节炎患者外周血I G F 及I G F B P 与患者不同活动状态的相关性,结果报道如下.资料与方法一般资料选取本院 年月至 年 月收治的 例类风湿性关节炎患者作为研究对象,其中女 例,男 例,年龄 ()岁,研究经本院医学伦理委员会审批.纳入标准:均符合文献中类风湿性关节炎的临床诊断标准;年龄 岁;入组前个月均未接受正规抗风湿治疗;患者及其家属签署知情同意书.排除标准:合并系统性红斑狼疮;合并骨肿瘤、结核或骨折等其他骨质疾病;经诊断为痛风性关节炎等其他非类风湿性关节炎;肝、肾功能严重损伤;全身感染或局部严重感染;哺乳期或妊娠期女性;合并哮喘等肺部疾病.方法()收集并整理所有患者的临床病历资料,包括性别、年龄、体重指数(BM I)、吸烟史、饮酒史、基础疾病(糖尿病、高血压等)、类风湿性关节炎家族史、病程等.()血液指标检测:采集患者入院后 h内空腹静脉血m L,离心分离后取上清液,采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(美国M o l e c u l a rD e v i c e sF i l t e r M a x型酶标仪)分别检测患者血清I G F B P 、I G F 水平;I G F B P 试剂盒购自默沙克生物科技有限公司,I G F 试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司.另取份血液样本,使用赛默飞世尔科技有限公司生产的G a l l e r yP l u s全自动分析仪检测患者白细胞计数(WB C)水平,肌氨酸氧化酶法检测血肌酐(S c r)水平.疾病活动状态评估采用临床关节炎疾病 个关节疾病活动性评分(D A S )评估患者的疾病活动状态,并根据评分将其分为高度活动组(D A S 分)、中度活动组(分D A S 分)和轻度活动组(D A S 分).观察指标()比较各组患者外周血I G F 及I G F B P 水平;()疾病不同活动度与外周血I G F 及I G F B P 表达水平的关系;()对比各组患者的临床资料,分析影响患者疾病活动度的相关因素.统计学方法采用S P S S 处理数据,以(xs)表示计量资料,采用独立样本t检验;以n()表示计数资料,采用检验;采用S p e a r m a n相关性分析法分析I G F 及I G F B P 水平与患者病情活动度的相关性;L o g i s t i c多因素回归分析影响患者病情活动度的相关因素.P 为差异有统计学意义.结果D A S 测定结果本研究 例患者中高度活 动 组 例(),中 度 活 动 组 例(),轻度活动组 例().各组患者外周血I G F 及I G F B P 的表达水平比较高度活动组外周血I G F 水平高于中度及轻度活动组,I G F B P 水平低于中度及轻度活动组;中度活动组外周血I G F 水平高于轻度活动组,I G F B P 水平低于轻度活动组,且差异均有统计学意义(P),见表.表三组患者的外周血I G F 及I G F B P 表达水平比较(xs)组别nI G F (n g/mL)I G F B P (n g/mL)高度活动组 中度活动组 轻度活动组 医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,M a r ,V o l ,N o 疾病不同活动度与外周血I G F 及I G F B P 表达水平的关系S p e a r m a n相关性分析结果显示,疾病活动度与外周血I G F 表达水平呈负相关(rs ,P),与外周血I G F B P 表达水平呈正相关(rs ,P).各组实验室相关指标比较高度活动组WB C高于中度和轻度活动组,且差异有统计学意义(P).三组S c r水平,中度和轻度活动组WB C比较,差异均无统计学意义(P),见表.表三组患者的外周血I G F 及I G F B P 表达水平比较(xs)组别nS c r(m o l/L)WB C(/L)高度活动组 中度活动组 轻度活动组 影响患者病情活动状态的多因素分析以高度活动组类风湿性关节炎为因变量(是,否),WB C、I G F 及I G F B P 水平为自变量,均赋值为连续 变 量.L o g i s t i c多 因 素 回 归 分 析 结 果 显 示,WB C及I G F 表达水平偏高,I G F B P 表达水平偏低均为类风湿性关节炎患者病情高度活动性的危险因素(P),见表.表影响类风湿性关节炎患者病情活动状态的多因素分析因素bS EW a l dPO R C IWB C I G F I G F B P 讨论类风湿性关节炎作为风湿免疫科常见的关节炎症,病情迁延难愈且发病机制尚未完全阐述,严重影响了患者的生活质量.既往相关研究显示,类风湿性关节炎的病理改变多因机体炎症因子、免疫细胞及自身抗体共同作用所致,应用抗风湿药及相关生物制剂虽有助于改善患者的临床病症,但仍存在部分顽固性患者无法达到临床预期.过度滑膜增生可诱导相关血管代偿性增生,致使趋化因子表达量增加,继而诱导炎症因子及免疫细胞向受累关节迁移,诱发或加重关节炎症.此外,新生血管及过度表达的滑膜细胞等可诱发血管翳的形成,且表现为“类肿瘤样”性质,持续侵袭软管及其周围组织,诱导关节出现畸形等不可逆性病变.因此,寻找相关反映机体生长因子表达的血液学指标,探析其与病情活动度的相关性,对制定临床治疗方案具有积极的指导作用.I G F 作为目前临床中已知的最为复杂的生长调控因子,又被称为生长调节素A,可通过促进细胞的有丝分裂过程诱导细胞增殖、分化及生长作用,其与单体I G F 受体结合后可激活酪氨酸激酶,继而活 化 胰 岛 素 受 体 底 物,诱 发 序 列 反 应.I G F B P 是一种分泌性糖蛋白,由肝脏星形胶质细胞合成并广泛分布于机体体液及组织中,可通过I G F依赖途径和细胞表面受体竞争性结合I G F ,从而阻碍I G F 介导细胞增殖、分化作用,抑制新生血管生成,从而减少血管翳形成,改善类风湿性关节炎症.I G F B P 具有的I G F非依赖途径作用,可通过结合胞质内的非I G F配体并激活胞质胞核的移位等调节细胞增殖、分化过程.本研究中高度活动组类风湿性关节炎患者外周血I G F 水平高于中度及轻度活动组,I G F B P 水平低于中度及轻度活动组,提示随着类风湿性关节炎患者病情活动度增加,外周血I G F 表达水平逐渐升高,I G F B P 表达水平逐渐降低.孙莉等 通过对 例类风湿性关节炎患者研究后提出,I G F B P 表达量可能在一定程度上影响患者的病情活动度,与本研究结论一致.本研究通过S p e a r m a n相关性分析进一步证实,类风湿性关节炎疾病活动度与外周血I G F 表达水平呈负相关,与外周血I G F B P 表达水平呈正相关;分析可能与I G F 诱导细胞增殖作用有关,其通过促进代偿性新生血管生成,为炎症细胞提供高氧、高能量环境,加重关节炎症;此外,滑膜细胞过度增殖产生的趋化因子促进炎症因子及免疫细胞向软骨组织迁移,同样加重了关节炎症反应;而I G F B P 对I G F 的抑制作用及I G F非依赖途径的调控细胞作用,共同抑制代偿性新生血管生成及炎症细胞等向软骨区迁移,对控制患者关节炎症表现出积极促进作用.此外,本研究通过对影响类风湿性关节炎患者病情活动状态的因素分析得出,WB C与患者病情活动状态相关,其中WB C作为机体重要的免疫细胞,随着其表达水平升高提示患者机体炎症反应较为强烈,同样验证了上述结论.综上所述,高活动类风湿性关节炎患者外周血I G F 表达 水 平 较 高,与 疾 病 活 动 度 呈 负 相 关;I G F B P 表达水平较低,与疾病活动度呈正相关.但鉴于本研究样本量有限,后续临床研究中仍需进一步扩大样本量证实此研究结论.参考文献郭淑芳,姜婷婷下调m i R 抑制类风湿性关节炎患者外周医学临床研究 年月第 卷第期JC l i nR e s,M a r ,V o l ,N o 血单个核细胞炎症反应的实验 研究J中国免疫学杂 志,():陆光辉,褚志华,曾守逵,等类风湿性关节炎患者外周血N o d样受体蛋白炎症小体和白细胞介素表达J贵州医科大学学报,():孙怡宁,冯秀媛,曾令霞,等炎症、骨重建和类风湿关节炎全身骨量丢失的相关性研究J中国骨质疏松杂志,():孙莉,王晓非 I G F B P 与类风湿关节炎关系的研究进展J医学综述,():KA S P R Z AK A,A D AME K A I n s u l i n l i k eg r o w t hf a c t o r(I G F)s i g n a l i n gi nc o l o r e c t a lc a n c e r f r o m b a s i cr e s e a r c ht op o t e n t i a lc l i n i c a la p p l i c a t i o n sJI n tJ M o lS c i,():N E O G IT,J AN S E NTL,D A L B E TH N,e ta l G o u tc l a s s i f i c a t i o nc r i t e r i a:a nAm e r i c a nC o l l e g eo fR h e u m a t o l o g y/E u r o p e a nL e a g u eA g a i n s tR h e u m a t i s mc o l l a b o r a t i v e i n i t i a t i v eJA n nR h e u mD i s,():赵芬,张爱萍,赵楠楠,等类风湿关节炎患者血清I L 水平及外周血P L R检测与疾病活动度的相关性研究J现代检验医学杂志,():杨丽,刘荣华,黄四碧,等类风湿性关节炎的发病机制及治疗药物研究进展J中国药房,():L I NYJ,AN Z A GHEM,S C HU L K ES U p d a t eo n t h ep a t h o m e c h a n i s m,d i a g n o s i s,a n dt r e a t m e n to p t i o n sf o rr h e u m a t o i da r t h r i t i sJC e l l s,():C HE NZ,B O Z E CA,R AMM I N GA,e ta l A n t i i n f l a mm a t o r ya n d i mm u n e r e g u l a t o r yc y t o k i n e s i nr h e u m a t o i da r t h r i t i sJN a tR e vR h e u m a t o l,():C I C ID,C O R R A D OC W n ts i g n a l i n ga n db i o l o g i c a l t h e r a p yi nr h e u m a t o i da r t h r i t i sa n ds p o n d y l o a r t h r i t i sJI n tJ M o lS c i,():P OT A L I T S YNP,S E L I C HA R OVAI,S R S E N K,e ta l Ar a d i o l i g a n db i n d i n ga s s a yf o rt h ei n s u l i n l i k eg r o w t hf a c t o rr e c e p t o rJP L o SO n e,():e e A B OA L O L AD,HAN V I n s u l i n l i k eg r o w t hf a c t o rb i n d i n gp r o t e i n p r o m o t e s t h ed i f f e r e n t i a t i o no fp l a c e n t a lm e s e n c h y m a l s t e mc e l l s i n t os k e l e t a lm u s c l e i n d e p e n d e n to f i n s u l i n l i k eg r o w t hf a c t o r r e c e p t o r a n di n s u l i nr e c e p t o rJS t e m C e l l sI n t,:TUR L O AJ,MU E L L E R B R E C K E N R I D G E AJ,Z AM B OU L I SDE,e ta l I n s u l i n l i k eg r o w t hf a c t o rb i n d i n gp r o t e i n(I G F B P)i sac r o s s s p e c i e st e n d o nm a r k e rJE u rC e l lMa t e r,():孙莉,王晓非胰岛素样生长因子结合蛋白 在类风湿关节炎患者外周血中的表达及意义J中国医科大学学报,():陆学丹,余学芳血清基质金属蛋白酶和凝血功能指标在类风湿性关节炎病情活动度监测中的意义J安徽医学,():(本文编辑:王沪湘)收稿日期 (上接第 页)察组治疗后E T 、T N F 、I L 、V E G F、C R P、I L 、NO改善情况均优于对照组,提示艾司西酞普兰可减轻冠心病伴焦虑、抑郁患者的炎症反应,且对改善其血管功能具有显著作用.参考文献曹俊花,姚爱萍钙通道阻滞剂联合阿司匹林治疗冠心病对患者心功能和症状的改善价值J中国药物与临床,():中国心血管健康与疾病报告编写组中国心血管健康与疾病报告 概要J中国循环杂志,():石炜祺,刘如辉,倪奕,等冠心病伴焦虑抑郁患者的临床特点研究J中国全科医学,():张恩圆,刘园园,吴雪,等芪参益气滴丸在冠心病支架置入术后合并抑郁及焦虑患者中的应用J中国心血管病研究,():陈昌海,李良明地奥心血康软胶囊治疗冠心病伴焦虑、抑郁的疗效观察J中西医结合心脑血管病杂志,():中国心血管病预防指南()写作组,中华心血管病杂志编辑委员会中国心血管病预防指南()J中华心血管病杂志,:美国精神医学学会美国精神障碍诊断与统计手册M张道龙,译北京:人民卫生出版社,王启辉,陈丽霞,王思洋,等草酸艾司西酞普兰对冠心病伴焦虑抑郁患者负性情绪及心功能的影响J实用心脑肺血管病杂志,():安莹,侯季秋,陈雅丽,等抗抑郁药对冠心病合并抑郁患者疗效及炎症 因 子 影 响 的M e t a分 析 J中 国 现 代 医 学 杂 志,():李刚,刘晓东艾司西酞普兰治疗老年冠心病介入术后抑郁症状的效果及对血浆 HT、B D N F、N 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