免疫治疗时代下肌层浸润性膀胱癌保膀胱治疗研究进展.pdf

264-27025Wang R,Zhao H,Zhang Y,et al.Identification of microRNA-92a-3p as an essential regulator of tubular epithelial cell pyroptosisby targeting Nrf1 via HO-1J.Front Genet,2020,11:61694726Zhang B,Wan S,Liu H,et al.Naringenin alleviates renal ischemiareperfusion injury by suppressing er stress-induced pyroptosis andapoptosis through activating Nrf2/HO-1 signaling pathwayJ.OxidMed Cell Longev,2022,2022:599243627袁强,申开文,张瑞波,等.青蒿琥酯通过 NLRP3 炎性小体抑制细胞焦亡减轻大鼠肾缺血-再灌注损伤J.器官移植,2021,12(6):733-74028朱晔,朱伟平,李巍,等.表氧化二十碳三烯酸对小鼠肾缺血再灌注损伤 NLRP3 炎性小体表达及细胞焦亡的影响J.中华医学杂志,2020,100(10):779-78429Tajima T,Yoshifuji A,Matsui A,et al.-hydroxybutyrate attenu-ates renal ischemia-reperfusion injury through its anti-pyroptoticeffectsJ.Kidney Int,2019,95(5):1120-113730Fan Y,Ma M,Feng X,et al.Overexpression of aquaporin 2 in renaltubular epithelial cells alleviates pyroptosisJ.Transl Androl Urol,2021,10(6):2340-235031Juan C,Zhu Y,Chen Y,et al.Knocking down ETS Proto-oncogene1(ETS1)alleviates the pyroptosis of renal 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免疫治疗时代下肌层浸润性膀胱癌保膀胱治疗研究进展邹演川罗道升陈俊星摘要肌层浸润性膀胱癌是一种致命性的恶性肿瘤,目前标准治疗方式是根治性膀胱切除,但其存在手术难度高、创伤大、术后生活质量低等问题。而对选择性肌层浸润性膀胱癌患者行保留膀胱的综合疗法可获得与根治性膀胱切除术相似的预后,且在减少并发症、改善术后生活质量等方面有优势。近年来,免疫治疗在膀胱癌领域取得巨大进步,多项保膀胱临床试验表明,患者接受免疫治疗后有更好的疗效。本文就免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌保留膀胱治疗中的研究进展做一综述。关键词免疫治疗膀胱肿瘤保留膀胱中图分类号R737.14文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2024.03.040膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,居世界新发恶性肿瘤第 10 位,占中国男性新发恶性肿瘤第 7 位1,2。根据肿瘤浸润深度可分为非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer,NMI-BC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladdercancer,MIBC),其中 MIBC 约占 25%,临 床 预 后 较差3。目前 MIBC 的标准治疗是新辅助化疗+根治性膀胱切除(radical cystectomy,RC)+盆腔淋巴结清扫(pelvic lymph node dissection,PLND)3,4。但 RC是高风险手术,特别是对有基础疾病的老年患者,该手术具有较高的围术期病死率5。同时,RC 需要行尿流改道,容易发生感染、肠梗阻、肠瘘、尿瘘、淋巴囊肿和深静脉血栓形成等术后并发症。研究显示,约49%的 MIBC 患者由于术后生活质量下降、拒绝排尿方式改变等原因选择了保留膀胱(bladder preserva-tion therapies,BPT)的治疗方案6。基于现有的临床对照研究 Meta 分析结果显示,经筛选后的 MIBC 患者行 BPT 有与 RC 相似的肿瘤891综述与进展J Med Res,March 2024,Vol.53 No.3控制效果,接受 RC 和 BPT 治疗的患者总生存期(o-verall survival,OS)比较,差异无统计学意义7,8。研究统计,约 80%的保膀胱 MIBC 患者中 5 年后仍保留完整膀胱9。保膀胱患者生活质量评分多维度显著改善10。BPT 无疑提高了患者的生活质量,受到越来越多的关注。近年来,免疫治疗肿瘤的临床试验取得了满意的疗效,免疫治疗逐渐成为膀胱癌的二线甚至一线治疗方法4。对于不耐受或不愿意接受根治性膀胱切除术的 MIBC 患者,运用免疫疗法保留膀胱的综合治疗逐渐成为一种可供选择的治疗方案。一、保膀胱治疗方案与优势人群目前有多种 BPT,如三联疗法(tri-modality ther-apy,TMT)、最大程度经尿道膀胱肿瘤电切术(maxi-mal transurethral resecttion of bladder tumor,mTURBT)联合化疗和(或)放疗、基于膀胱部分切除术(partial-cystectomy,PC)联合化疗和(或)放疗以及联合免疫治疗等综合治疗。BPT 必须经过多学科联合会诊讨论、评估,经过严格筛选。同时满足以下两个条件的为 BPT 优势人群:患者因素:依从性高、膀胱功能与容量良好;肿瘤因素:T2期、单发肿瘤、无合并原位癌、无肾积水及 TURBT 完全11。对于具有高危特征的患者,如 TURBT 无法彻底切除,广泛的原位癌,存在肾积水,弥漫性肿瘤以及 cT3 4a期,TMT 综合治疗仍是可行的,但治愈率会显著降低12。有研究表明,加入免疫治疗后,肿瘤降级、降期明显,使更多保膀胱非优势人群有可能转化为优势人群4。二、免 疫 治 疗 在 BCG 膀 胱 灌 注 治 疗 失 败 的NMIBC 患者保膀胱中的应用国内指南强推荐高危 NMIBC 行 TURBT 后首选BCG 膀胱灌注治疗至少维持 1 年。尽管如此,仍有约 30%的患者肿瘤复发,约 10%的患者发生肿瘤进展13。约有 50%的患者对 BCG 无应答14。另外,由于 BCG 膀胱灌注引起的发热、膀胱炎、血尿等不良反应,导致部分患者不能耐受 BCG 治疗。对于 BCG治疗失败的膀胱癌,目前各大指南均推荐的首选治疗是 RC。但是随着临床研究进展,免疫治疗保膀胱也是可选择的治疗方式15。研究结果显示,对 BCG 治疗失败且拒绝行 RC的高危 NMIBC 患者,行帕博利珠单抗(Pembrolizum-ab)单 药 治 疗,3 个 月 肿 瘤 完 全 缓 解(complete re-sponse,CR)率达 41%,80%的患者 CR 持续时间大于6 个月,其中位持续缓解时间为 16.2 个月16。研究结果表明对于 BCG 灌注失败或无应答、有意愿保留膀胱的 NMIBC 的患者,接受免疫单药治疗后可获得良好而持久的肿瘤缓解。基于该研究,2020 年 1 月美国食品和药品管理局(FDA)批准 Pembrolizumab 用于 BCG 治疗无反应的高危 NMIBC 患者相关适应证。另一项临床研究结果显示,阿替利珠单抗(Atezoli-zumab)单药治疗 BCG 灌注失败的膀胱原位癌患者,3个月和 6 个月 CR 率分别为 41.1%和 26.0%,总体治疗相关不良反应为 83.6%17。其他免疫治疗策略研究如白细胞介素(interleu-kin,IL)-15 超级激动剂复合物 N-803,结果显示,12 个月膀胱保留率为 92%,24 个月肿瘤特异性生存率为 99.5%,3 级以上不良事件发生率为 3%18。另有 ADC 抗体偶联药物 vicinium,显示原位癌患者的 3个月 CR 率为 40%,两年 OS 为 96%19。这些新型免疫治疗策略的不断涌现都显示了良好的临床治疗效果。随着相关临床试验不断深入,免疫治疗很有可能成为 BCG 治疗失败的高危 NMIBC 患者行 BPT 的可选方案。三、免疫治疗在保膀胱术前新辅助治疗中的应用MIBC 是一种致命性的恶性肿瘤,患者 5 年生存率为 50%20。目前各大指南推荐的标准治疗是先以顺铂为基础的新辅助化疗,然后再进行 RC。由于 RC术后生活质量下降,一些患者有强烈的保留膀胱意愿。而 BPT 方案实施的重要关注点是能否达到或接近目前 RC 方案的生存期。如何在不影响预后的情况下实现保留膀胱已成为研究的热点。术前单用或联用免疫药物新辅助治疗提高了 MIBC 病理完全缓解(pathological complete response,pCR)率与病理降期率。相对于化疗,大多数免疫治疗相关不良反应多为 1 2 级,这为年老体弱 MIBC 患者提供了更安全有效的治疗方法。新辅助免疫治疗为更多 MIBC 患者提供了保留膀胱的机会。以下为几种基于免疫治疗的新辅助保膀胱方案。1.免疫单药新辅助保膀胱方案:为使化疗不耐受的 MIBC 患者也能从新辅助治疗中获益,一项关于Atezolizumab 的 多 中 心 期 临 床 试 验(ABACUS 研究)结果显示,总体人群 pCR 率达 31%,1 年无肿瘤复发生存率(recurrence free survival,RFS)达 79%;在PD-L1 阳性患者中,pCR 率可达 37%,有 54%的患者病理分期降为 NMIBC,1 年 RFS 率达 75%21。另一项关于 Pembrolizumab 的单臂 期临床试验(PURE-01 研究)结果显示,总体人群 pCR 率达 37%,有 55%的患者实现了肿瘤降期22。991医学研究杂志 2024 年 3 月第 53 卷第 3 期综述与进展2.免疫联合化疗新辅助保膀胱方案:GC 方案是膀胱癌的标准化疗方案,也是 MIBC 术前新辅助治疗的标准方案。但是 MIBC 术前新辅助治疗的方案也在不断探索,有多项临床实验研究结果显示免疫药物的加入能提高疗效:Pembrolizumab 联合 GC 方案新辅助治疗 pCR 率可达 44.4%23;纳武单抗(Nivolum-ab)联合 GC 方案新辅助治疗临床完全缓解(clinicalcomplete response,cCR)率达 48.0%,cCR 患者一年生存率和无转移率达 100.0%,81.2%的患者实现了保留膀胱,RFS 达 78.0%24。上述以免疫药物为基础的新辅助治疗临床研究结果显示,无论是免疫单药或是联合方案均显示良好的疗效,免疫单药方案为顺铂不耐受患者提供了有效的治疗选择。由于基于免疫治疗的新辅助方案的应用,肿瘤得到了良好的降期、降级,使得原来计划行 RC 的病例可以接受 PC,甚至无需接受手术继续 pCR 无瘤生存,大大提高了患者的生存质量。虽然目前临床试验研究显示,化疗联合免疫新辅助治疗增强了抗肿瘤疗效,使肿瘤 pCR达到 33%50%25。但免疫治疗能否维持 MIBC 患者保留膀胱长期疗效,以及治疗过程中患者的耐受程度、安全性等问题仍需要更多的多中心、开放的随机对照临床实验进一步验证。四、免疫治疗在保膀胱术后辅助综合治疗中的应用目前各大指南均强烈推荐对经过严格选择和评估的 MIBC 患者,接受 PC 或 mTURBT 手术后需要进行严格的辅助化疗和(或)放疗4,26。近年来,随着免疫治疗的兴起,免疫治疗在接受 PC 或 mTURBT 术后辅助治疗中越来越备受关注。1.放疗联合免疫保膀胱方案:多项临床研究结果显示,对顺铂不耐受的 MIBC 患者先进行 mTURBT,之后辅助放疗联合免疫治疗,获得了良好的临床疗效:放疗联合 Durvalumab 辅助治疗方案 1 年无进展生存期(progression-free survival,PFS)率达 73.0%,OS 达 83.8%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为 70.0%27;放 疗+双 免 疫 药 物(Durvalumab+tremelimumab)方案 CR 率为 81%,OS 达 93%28。2.TMT 联合免疫保膀胱方案:TMT 是经典的保膀胱辅助治疗方案,强调同步化疗和放疗。多项正在进行的 TMT 联合免疫治疗临床实验显示了良好的疗效:MIBC 患者接受 mTURBT 后应用 Pembrolizumab联合同步放化疗方案,中期试验结果显示了良好的疗效 cCR 达 90%,最终研究结果值得期待29,30。目前,仍有多项全球多中心的期随机对照研究正在进行中,旨在探索放疗、化疗联合免疫治疗在保留膀胱治疗中的疗效,还未公布研究结果,期待更多保膀胱治疗策略的 更新,以指导 未来 BPT 方案的选择。多项研究表明,在严格筛选的 MIBC 患者中,通过传统的 TMT 保膀胱综合治疗为患者获得与 RC 相当疗效的同时获得更高的术后生活质量。但因为选择条件相对苛刻,从中获益的患者人群较少。近年来随着免疫治疗迅猛发展,在尿路上皮癌的治疗中展现出强大的抗肿瘤效果,同时具有良好的安全性及稳定的疗效,为 MIBC 患者保膀胱综合治疗提供了新的选择。随着免疫治疗在保膀胱方案中的不断深入探索,免疫治疗将成为 BPT 的重要组成部分。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。参考文献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-2492 李辉章,郑荣寿,杜灵彬,等.中国膀胱癌流行现状与趋势分析J.中华肿瘤杂志,2021,43(3):293-2983 Babjuk M,Bhle A,Burger M,et al.EAU 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