家族性低尿钙性高钙血症的分型及诊疗进展.pdf

临临床床医医学学家族性低尿钙性高钙血症的分型及诊疗进展李丽萍李艳英(.济宁医学院临床医学院山东 济宁 .微山县人民医院内分泌科山东 微山.济宁医学院附属医院内分泌科山东 济宁):/通信作者:李艳英:.中图分类号:.文献标识码:文章编号:()摘要:家族性低尿钙性高钙血症()非常罕见呈常染色体显性遗传分为、三种类型 由钙离子稳态失衡所致主要表现为血甲状旁腺激素水平轻度升高或保持正常、低尿钙排泄和血钙升高 这种失衡可能导致一系列症状如易疲劳、轻度肌肉乏力、软骨钙质沉着症、胰腺炎、肾结石、骨质疏松、精神异常和智力障碍等 大部分 患者不需要治疗只需定期随访 对于有症状的患者可应用拟钙剂治疗改善临床症状随着对该疾病认识的不断深入其治疗有效率也将不断提升关键词:家族性低尿钙性高钙血症钙离子敏感受体高钙血症甲状旁腺激素 .:.:().:家族性低尿钙性高钙血症()是一种常染色体显性遗传疾病临床较罕见 世纪 年代早期 被描述为家族性良性高钙血症随着时间的推移 成为该良性疾病的首选名称 发病往往呈家族聚集性临床表现为血甲状旁腺激素()水平轻度升高或无异常、血钙轻度升高或正常以及尿钙排泄量减少一般伴随终生随着病程延长病情无明显进展临床症状无特异性少数患者有易疲劳及轻度肌肉乏力症状极少数患者伴有胰腺炎、骨质疏松、肾结石、精神异常及智力异常等通常不需要治疗部分有症状者需要拟钙剂治疗 根据 的发病机制临床上其可分为 种类型:由位于染色体.上编码钙离子敏感受体()的 基因突变引起由位于染色体.上编码 蛋白亚基()的医学综述 年 月第 卷第 期 鸟嘌呤核苷酸结合蛋白亚基()基因突变导致由染色体.上编码适配器相关蛋白复合物 亚单位()的衔接蛋白复合物 亚基()基因突变引起 其中 占 左右 占 以上 约为 近年来国内外报道的 病例数较少其中国内报道 余例 较少有不同分型的总结 本病难与原发性甲状旁腺功能亢进症()相鉴别极易漏诊、误诊和过度治疗 现就 的分型及诊疗进展进行综述以期提高对 的认识减少漏诊和误诊 的分型及诊断 和 临床表现有很多重叠均具有高血钙、高或正常 水平、低血磷等特点其各指标之间无明确的界限 两种疾病的治疗方法不同甲状旁腺手术对 有效而对 患者无益 因此 和 的鉴别诊断尤为重要 一般情况下 较 的发病年龄偏大、血钙低、水平高、尿钙排泄率高 有研究证明 和 尿钙排泄率不同故 钙肌酐清除率()是鉴别两者的重要依据在有高钙血症的 患者中超过 出现低尿钙(.)而在 患者中只有不到 出现低尿钙 一般来说 小于.考虑 的诊断要点:有 家族史具有高钙血症而无多发性内分泌肿瘤综合征型的临床表现一般高钙血症发病在 岁之前高血钙伴相对性低尿钙行甲状旁腺手术后血钙仍高于正常水平尿钙也不能恢复正常 确诊需依赖致病基因检测.是一种罕见病由于许多患者仍无症状或未被发现 的患病率难以估计 等对美国北部 名个体的全外显子组结果进行分析有 个个体发现 突变 的流行率为/.表明 的患病率与 相当 呈常染色体显性遗传是 基因失活突变导致的一种遗传性疾病是 蛋白偶联受体中的一种独特类型 迄今为止报道的 基因突变超过 个 分布广泛在人体各器官中均有表达主要存在于甲状旁腺、骨骼、肠道、肾脏等部位 可通过识别微小波动的细胞外钙浓度进一步调节钙离子内环境的稳态平衡 由 个结构域组成分别为细胞外结构域、七次跨膜结构域、细胞内结构域钙离子稳态失衡是由于上述结构域发生突变所致 目前报道的细胞外结构域和七次跨膜结构域是导致 突变的主要位点发生在细胞外结构域的错义失活突变约为 其中细胞外结构域突变可导致 与钙离子结合异常七次跨膜结构域突变可导致 与 蛋白信号转导通路受损从而导致激活信号不能传入细胞内 通常血清钙离子水平升高可激活 通过 亚基和 使磷脂酶 活性增加导致甲状旁腺分泌 减少及肾小管重吸收钙离子减少从而维持血清钙离子稳态 的失活突变使得钙的调定点升高结果使 分泌增加肾小管对钙离子的排泄减少导致尿钙减少血钙升高 钙受体变异在高钙血症中具有重要意义不同程度及类型的 基因突变引起的临床表型也存在差异:杂合失活突变可引起高钙血症及低尿钙临床症状较轻如 杂合 突变表型变异也受孕期母体维生素 水平的影响新生儿 非常严重且少见其发病机制为 纯合失活突变或复合杂合失活突变常染色体显性低钙血症(型)的发病机制为 激活突变 不同类型 突变的临床表现不同病情严重程度也不同即临床表型与基因型存在相关性 为家族聚集性发病多数临床表现无特异性少数有表型差异 据报道只有 的 患者表现出高钙血症症状绝大多数患者无症状多通过常规体检或因其他不适症状在就诊时意外发现血钙升高少数患者临床表现为口渴、易疲劳、轻度肌肉乏力等症状不累及肾脏和骨骼极少数患者伴有胰腺炎、骨质疏松和类似 的临床表现 据报道在 例 先证者中有 例的家系中其他亲属也出现了高钙血症的情况 然而这些亲属并未出现任何临床症状 经过详细的检查发现他们的尿钙水平正常或偏低且没有肾结石等其他特殊临床症状 部分 患者临床表型有差异有报道 患者有精神异常 有病例医学综述 年 月第 卷第 期 报道 例中年男性 患者合并骨质疏松 的极重型是新生儿重症甲状旁腺功能亢进由 纯合或复杂杂合失活突变引起表现为出生后 个月内起病的重度高钙血症伴 水平显著升高及明显的低尿钙临床表现为多发骨折、骨畸形、骨矿化不良、肌张力减退以及呼吸窘迫等病情严重危及生命常需要手术治疗.由 基因突变导致是一种非常罕见的 其流行病学目前无大型相关的临床研究资料 是位于编码 蛋白的 基因失活突变导致 信号通路对当前钙离子浓度改变的敏感性降低引起的 是细胞表面 信号通路下游的信号伴侣 是一种独特的 家族 蛋白偶联受体对调节钙离子稳态起重要作用尤其是对甲状旁腺和肾脏 属于/类 蛋白可增强磷脂酶 活性从而形成肌醇 三磷酸导致细胞内钙离子浓度迅速增加同时增强二酰甘油的形成进而导致蛋白激酶 和促分裂原活化的蛋白激酶之间信号转导增强从而对钙离子浓度的微小波动做出反应并导致 分泌和尿钙排泄的改变 目前有 个 相关的 基因错义突变被报道包括 个错义突变(、和)及 个缺失突变()分别位于 亚基螺旋、酶结构域、螺旋内及 亚基开关区域 上述突变可损害 信号通路对钙离子浓度改变的敏感性降低影响 分泌及尿钙排泄导致血钙升高尿钙降低 和 的临床表现相似大多数终身无症状多在体检时发现少数表现为全身肌肉轻度乏力和易疲劳症状常无肾脏及骨骼受累极少数伴有胰腺炎、软骨钙质沉着症、肾结石 诊断需根据临床症状并通过基因检测进一步确诊.于 世纪 年代初被首次报道 世纪 年代末 突变位点定位到染色体 上 根据 信号转导通路 等发现了 的致病基因为定位于染色体.的 基因突变约占 病例的 目前已经报道的 患者 基因突变均为 残基(、和)的错义突变 是一种由、和 亚基组成的异四聚体复合物广泛表达并参与膜蛋白的转运和胞吞作用 基因调控 信号通路 有研究表明在排除 基因突变的 患者中 基因突变的发生率为 且所有的 基因突变均影响 残基在进化上较保守并与网格蛋白包被的囊泡的双亮氨酸基序形成关键接触 上述突变导致表达 的细胞对细胞外钙的敏感性降低及 胞吞作用下降从而减少 的信号转导导致尿钙减少血钙升高 与经典 的临床特征难以区分如轻中度高钙血症、不适当分泌增多、低尿钙症等 部分 临床表型差异性较 和 大 随着 致病基因的确定人们报道的 临床相关表型差异越来越多 等分析了 例疑似 患者其中 的患者携带 基因突变 携带 基因突变其余患者没有发现 基因突变 该团队发现 型肾小管尿钙重吸收率较高总血钙偏高且 型患者身高较 型偏矮 严重的高钙血症与神经心理症状及认知障碍有一定的关联性 因此 比 或一般的 存在更多的学习障碍和神经精神障碍 患者有认知和神经发育障碍 等对诊断为 的 例年龄为.岁儿童进行了正式的神经发育评估发现 例儿童均有神经发育异常包括整体发育迟缓、学习困难、多动症或自闭症 目前还需要进行系统及大样本的临床和实验评估以进一步验证 基因突变与神经精神和认知障碍之间的潜在因果关系 如果存在这种表型基因型对于有 症状、临床特点符合 且合并学习障碍或精神疾病者可首选进行 基因的第 外显子测序 对于其他患者整个 基因测序仍是首选的检测方法 临床表型的差异较大最终需要基因确诊 的治疗大部分 患者仅在查体或检查其他疾病时发现高钙血症、低尿钙症、正常 或不适当分泌增多等如果没有临床表现及不适可暂时不给予治疗只需定期随访 对于有症状且发生高钙危象的 患者需立即进行对症治疗包括应用大量.氯化钠溶液扩容稀释血钙呋塞米促进尿钙医学综述 年 月第 卷第 期 排泄双膦酸盐(如唑来膦酸、帕米膦酸钠)减少骨的重吸收使血钙不被动员进入血液降钙素降低血钙水平等治疗无效的重症急性高血钙或高钙危象患者可行血液透析 有文献报道应用上述常规降钙治疗不能改善 患者的症状 细胞外钙离子水平可影响和调节 的合成及分泌而 患者的 合成及分泌功能的“调定点”高于正常人大部分 患者血 水平一般处于正常范围 高于正常部分 患者经常规降钙治疗后血钙可较前略有下降 反而较前升高停用常规降钙药后血钙可回升 对于部分生长发育迟缓或精神发育异常的患儿应考虑是否患有代谢性疾病并早期进行血钙水平检测尽早明确病因及时将血钙控制在正常范围 是一种获得认证的 阳性变构调节剂 基因失活突变后信号转导通路受到抑制而 作为药物协同伴侣能增强信号转导通路进而促进蛋白质的正确折叠保证胞膜靶向输送 拟钙剂适用于 岁以上 患者其虽不能完全将血钙降至正常但能明显改善血钙水平目前其在 岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定 目前拟钙剂在有症状的高钙血症和复发性胰腺炎的 患者中取得很好的疗效 对于极少数积极治疗但仍反复发生胰腺炎或血钙水平无明显降低的 进展为症状性 者仍可尝试行甲状旁腺切除手术但是术后再次出现高钙血症的概率较大 新生儿重症甲状旁腺功能亢进是 中的极重型需紧急行甲状旁腺全切术以挽救患儿生命 对于 患者伴有甲状旁腺腺瘤患者手术干预后血清钙水平可改善 与 的临床表现基本相同治疗也相似 大多数 患者不需要特殊治疗定期复查即可 而对于症状较重的患者可应用拟钙剂治疗 有病例报道显示拟钙剂应用于 患者可使其血清钙水平降至正常 临床表型差异较大部分 患者无临床表现仅在查体过程中发现只需定期随访 手术不能使 患者血钙降至正常 对于有临床症状(如骨质疏松、精神异常、发育障碍)的 患者可选择给予拟钙剂治疗 有研究发现 能降低 基因突变小鼠的血浆钙和 水平目前 已被用于改善 患者的症状性高钙血症且有报道 患者血清钙水平降至正常虽然部分 患者有高 血症但行甲状旁腺的影像学检查后多数结果为阴性应尽量避免对 患者行甲状旁腺手术治疗 基因突变导致的血钙升高无法从手术中受益因此 患者不需要手术治疗 结 语 是一类相对良性的疾病临床表现为高血钙、低尿钙往往呈家族聚集性发病虽然 是一种良性病变但由于临床症状无特异性鉴别诊断面临很大挑战容易误诊和漏诊 临床中对于血钙高的 患者可先进行 检查对 .的患者可进行基因检测 的血钙增高一般不会导致血浆肌酐水平升高和肾衰竭 拟钙剂治疗可以降低高钙血症水平改善患者临床症状甲状旁腺次全切除术对纠正 患者的血钙增高几乎无作用 因此进一步提高临床医师对 的认识可避免进行不必要的甲状旁腺术及高钙血症治疗参考文献 .:.():.():.():.():.():.()():?.():.廖二元.钙受体病综合征.临床内科杂志():.:().():.医学综述 年 月第 卷第 期 :.():.董冰子李成乾孙晓方.钙敏感受体激活性和失活性突变所致骨矿代谢异常疾病及治疗.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志():.():.:.()():.刘彦玲荀津王志敏.等.一例家族性低尿钙性高钙血症 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