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中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024基于网络药理学和分子对接探讨小承气汤治疗慢性肾脏病的有效成分和作用机制宋志欣1袁孙尚萍2袁廖书恒2袁甘元伟2渊1.贵州中医药大学袁贵州 贵阳550000曰2.遵义市中医院肾病风湿科袁贵州 遵义563000冤摘要院目的基于网络药理学和分子对接探讨小承气汤治疗慢性肾脏病的有效成分和作用机制遥方法Herb数据库挖掘小承气汤的药物组分袁Swiss ADME筛选潜在活性成分袁Swiss Target Predidtion得到药物靶点基因袁利用Cytoscape 3.9.0软件绘制野药物-活性成分-靶点冶网络图以筛选核心成分遥DrugBank数据库找到慢性肾脏病的靶点基因袁运用Venny2.1.0作野药物-疾病冶靶点图袁String数据库得到PPI网络袁Cytoscape3.9.0软件对该网络进行可视化处理以筛选核心靶点遥DAVID数据库进行KEGG通路富集分析尧GO功能分析袁预测其可能的作用机制遥最后袁通过分子对接验证受体和配体的结合活性及位点遥结果筛选活性成分大黄57种尧枳实48种尧厚朴62种袁药物靶点共704个袁慢性肾脏病靶点基因1074个袁药物与疾病交集靶点169个遥 PPI提示AKT1尧TNF尧VEGFA尧MAPK3尧HIF1A尧STAT3尧CTNNB1尧EGFR尧PPARG尧CASP3等靶点可能与小承气汤治疗慢性肾脏病有关遥 KEGG分析显示袁脂质与动脉粥样硬化尧PI3-Akt信号通路尧NF-资B信号通路等可能参与了小承气汤治疗慢性肾脏病的过程遥核心成分为magnolignan a,magnosalicin,3袁4袁5-trihydroxybenzoic acid遥分子对接证明了核心靶点与核心成分之间存在较好的对接活性遥结论通过网络药理学发现小承气汤治疗慢性肾脏病具有多成分尧多靶点尧多通路的特点袁为小承气汤治疗慢性肾脏病提供了理论基础遥关键词院小承气汤曰慢性肾脏病曰网络药理学曰分子对接中图分类号院R692文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.06.005文章编号院1006-1959渊2024冤06-0028-08Effective Components and Mechanism of Xiaochengqi Decoction in the Treatment ofChronic Kidney Disease Based on Network Pharmacology and Molecular DockingSONG Zhi-xin1,SUN Shang-ping2,LIAO Shu-heng2,GAN Yuan-wei2(1.Guizhou University of Traditional Chinese Medicine,Guiyang550000,Guizhou,China;2.Department of Nephrology and Rheumatology,Zunyi Hospital of Traditional Chinese Medicine,Zunyi 563000,Guizhou,China)Abstract：Objective To explore the effective components and mechanism of Xiaochengqi decoction in the treatment of chronic kidney disease basedon network pharmacology and molecular docking.Methods Herb database was used to mine the drug components of Xiaochengqi decoction,SwissADME was used to screen potential active ingredients,Swiss Target Predidtion was used to obtain drug target genes,and Cytoscape 3.9.0 software wasused to draw a drug-active ingredient-target network diagram to screen core components.DrugBank database was used to find the target genes ofchronic kidney disease,Venny2.1.0 was used as the drug-disease target map,String database was used to obtain the PPI network,andCytoscape3.9.0 software was used to visualize the network to screen the core targets.DAVID database was used for KEGG pathway enrichmentanalysis and GO function analysis to predict its possible mechanism of action.Finally,the binding activity and site of receptor and ligand wereverified by molecular docking.Results Screening 57 kinds of active ingredients of rhubarb,48 kinds of Fructus Aurantii Immaturus,62 kinds ofMagnolia officinalis,a total of 704 drug targets,1074 target genes of chronic kidney disease,169 targets of drug and disease intersection.PPIsuggested that AKT1,TNF,VEGFA,MAPK3,HIF1 A,STAT3,CTNNB1,EGFR,PPARG,CASP3 and other targets might be related to the treatmentof chronic kidney disease with Xiaochengqi decoction.KEGG analysis showed that lipid and atherosclerosis,PI3-Akt signaling pathway,NF-资Bsignaling pathway may be involved in the process of Xiaochengqi decoction in the treatment of chronic kidney disease.The core components weremagnolignan a,magnosalicin,3,4,5-trihydroxybenzoic acid.Molecular docking proved that there was a good docking activity between the core targetand the core component.Conclusion Xiaochengqi decoction has the characteristics of multi-component,multi-target and multi-pathway in thetreatment of chronic kidney disease,which provides a theoretical basis for Xiaochengqi decoction in the treatment of chronic kidney disease.Key words：Xiaochengqi decoction;Chronic kidney diseas;Network pharmacology;Molecular docking作者简介：宋志欣（1997.4-），女，贵州湄潭人，硕士研究生，主要从事中西医结合肾病防治研究通讯作者：孙尚萍（1971.1-），女，贵州习水县人，本科，主任医师，主要从事肾病防治研究28中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024近年来慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率呈明显上升趋势，影响着全球 8%10%的人口，美国每年产生约 480 亿美元的医疗费用1。我国 18 岁以上人群 CKD 患病率约为 10.8%，在 20年间,全球 CKD 相关的死亡数量上升 82.3%2。CKD的治疗强调积极治疗原发病，避免和纠正肾功能恶化的危险因素，防止发展至终末期肾病（end stagerenal disease，ESRD）3。目前临床主要治疗方法是肾脏替代治疗，当患者处于围透析期时，由于疾病负担重、并发症多、影响疾病进展的因素复杂，导致死亡风险增高4。肾移植是目前最佳的肾脏替代疗法，但因肾源的稀缺和昂贵的医疗费用，以及肾移植后相关的排斥反应、免疫抑制剂治疗、感染等，严重影响患者生活质量5。故探索新的治疗方法来延缓 CKD的进展，提高患者生存期和生存质量具有重要意义。小承气汤是古代经典名方，配伍精炼主治明确，常被作为主方进行加减运用，可治疗急性呼吸窘迫综合征6、改善脾虚小鼠的胃肠动力不足7。研究表明8，9，小承气汤加减灌肠联合血液透析可改善肾功能、纠正电解质紊乱、降低炎症因子水平。另有研究根据CKD 湿毒、浊毒的特点，认为运用小承气加减可通腑利湿泄浊9。且网络药理学探究小承气汤治疗粘连性肠梗阻的机制中发现10，其可能与抗癌、炎症性肠病等通路有关。为了揭示小承汤治疗 CKD 的潜在作用机制，本研究运用网络药理学以挖掘小承气汤治疗 CKD 的理论依据，现报道如下。1材料与方法1.1 小承气汤药物组分挖掘、筛选、潜在成分靶点预测 Herb（http:/）数据库提取大黄、枳实、厚朴的成分，化合物符合 Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge 中 2 种及以上的类药性原则，则具有较好的成药潜力11；肠胃吸收（gatrointestinalabsortion，GI absortion）结果为“High”，则该化合物具有较好的口服生物利用度。将有效活性成分 Smile式导 入 SwissTargetPrediction（http:/www.swisstarget原prediction.ch/）数据库，活性成分取“probability”值大于 0 作为潜在作用靶点。1.2“中药复方网络图”的构建 Cytoscape3.9.2 软件构建网络图，并依据中药复方网络中的 degree 值，选出核心成分。1.3 CKD 疾病靶点的筛选及靶点图的制作以“Chronic kidney diseases”为关 键词在 DrugBank（https:/www.disgenet.org）搜索 CKD 的疾病潜在靶点。将疾病靶点与成分靶点取交集，运用 Venny2.1.0（https:/b.csic.es）绘制韦恩图。1.4 PPI 网络的构建 交集靶点导入 String（https:/cn.string-db.org/），进行蛋白互作（protein protein inter原action，PPI）分析，将物种类型选择为“Homo sapi原ens”，最小互相作用阈值设定为“highest co-nfi原dence跃0.4”。结果文件导入 Cytoscape3.9.2 中进行可视化分析，CytoNCA 插件筛选出核心靶点。1.5 KEGG 通路富集及 GO 功能分析 交集靶点导入DAVID 数据库（https:/david.ncifcrf.gov），选择物种为“Homo sapiens”，设置约0.01，GO 功能分析选取细胞组分（cellular Component，CC）、生物过程（bio原logical processes，BP）、分子功能（molecular function，MF），分别选前 10 个条目，微生信平台（http:/）绘制小承气汤治疗 CKD 所参与的主要信号通路和 CC、BP、MF 气泡图。1.6 分子对接验证 根据以上研究结果，CytoNCA 插件选出排名前 3 的核心基因作为受体与排名前 3 的核心成分作为配体进行分子对接，分析受体与配体的结合能和相互作用模式。Pubchem（https:/pub原chem.ncbi.nlm.nih.gov/）下 载 配 体 的 2D 结 构，Chem3D 软件最小化，使配体处于最低势能；在 Uni原port（https:/www.uniprot.org/）获取受体 3D 结构，使用 Pymol 软件去水、去残余配体。AutoDockTools1.5.6把蛋白质去水、加氢选为受体，小分子加氢设为配体，检测扭转中心及扭转键，文件设置为对接格式，AutoDock Vina 软件进行分子对接。DiscoveryStudio 2021 Clien 软件进行可视化处理。2结果2.1 药物活性成分 大黄 57 种、枳实 48 种、厚朴62 种活性成分，对应靶点共 704 个，根据中药调控网络中有效成分的 count 值得到排名前 3 的活性成分见表 1。Ingredient IDHBIN007288HBIN034240HBIN034253Ingredient name3，4，5-trihydroxybenzoic acidmagnolignan amagnosalicin网络图编号DH8HP8DH10GI absorptionHighHighHighLipinskiYesYesYesGhoseNoYesYesVeberYesYesYesEganYesYesYesMueggeNoYesYes表1排名前3核心成分29中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20242.4 PPI 网络的构建 交集靶点导入 String 数据库后得到 PPI 网络文件。该网络节点数 169 个，边数2331，平均节点度 27.6，平均局部聚类系数 0.565，约0.05。另将 String 数据库中得到的文件导入Cytoscape3.9.2 中进行可视化分析，见图 3。2.5 KEGG 通路富集及 GO 功能分析 KEGG 分析显2.2 中药复方网络图 将筛选后 3 味中药活性成分和对应的靶点进行映射，构建药物、活性成分、靶点作用关系，将结果文件导入 Cytoscape3.9.2 软件建立中药复方网络调控图，CytoNCA 插件计算每个节点degree 值，该网络共有 711 个节点，3180 条网络，见图 1。2.3“药物-疾病”靶点图 CKD 靶点基因 1074 个，交集靶点共 169 个，见图 2。图1中药复方网络图图2 野疾病-药物冶靶点图30中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024图4 KEGG通路富集分析图3 PPI蛋白网络可视化示，脂质与动脉粥样硬化、PI3-Akt 信号通路、NF-资B 信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、IL-7、胰岛素抵抗、Toll 样受体信号通路、趋化因子信号通路、肾素-血管紧张素系统、甲状旁腺激素的合成及分泌等可能参与了小承气汤治疗 CKD 的过程，见图4；GO 分析显示，BP 有 RNA 聚合酶域启动子转录的正调控、基因表达的正调控、对细胞凋亡的负面监管、细胞增殖的正调控、信号转导、蛋白质磷酸化炎症反应等；MF 有蛋白质结合、ATP 结合、酶结合、蛋白质同二聚体活性等；CC 有质膜、胞浆、细胞外区等，见图 5。2.6 分子对接 对排名前 3 的核心基因和核心成分进行分子对接，结合能约-5 kcal/mol 表示对接成功12，结合能越低，受体与配体的亲和力越高，构象越稳定13。VEGFA 与 magnolignan a 结合能最低，结合高度稳定。受体与配体结合能见表 2，分子对接可视化图见图 6。31中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024图5 GO功能分析注：A：2D 结构图；B：3D 结构图图6 VEGFA与Magnolignan-a对接图AB核心靶点AKT1TNFVEGFAAKT1TNF核心成分magnolignan amagnolignan amagnolignan a3，4，5-trihydroxybenzoic acid3，4，5-trihydroxybenzoic acid结合能（kcal/mol）-6.5-6.0-9.2-5.2-6.8表2受体与配体结合能核心靶点VEGFAAKT1TNFVEGFA核心成分3，4，5-trihydroxybenzoic acidmagnosalicinmagnosalicinmagnosalicin结合能（kcal/mol）-5.5-5.4-5.5-6.132中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20243讨论根据 CKD 的临床表现，祖国医学将其归属于“关格”“癃闭”“水肿”“溺毒”“肾劳”等范畴。现代中医学将其统称为肾衰病，指因肾脏疾病日久、病情迁延所致肾气渐衰，气化失司，开阖失常，湿浊、溺毒不得下泄，以少尿甚或无尿，或以精神萎靡，面色无华，恶心纳差，肢体浮肿为主要症见的一类病证14。清代李用粹 证治汇补 提出关格的病机为“浊邪壅塞三焦，正气不得升降阴阳闭绝”15。CKD 本虚多考虑为肺、脾、肾三脏的虚损，标实是指湿浊、水湿、气滞、瘀血等病理产物16。王自敏教授将 CKD 中医病机概括为“虚、浊、瘀、毒”17。脾肾亏虚，脾失输布，水湿运化失权，水湿内停，蕴结生热，以致湿热内蕴；肺失宣降，通调水道失职而加重湿邪的停滞，湿邪久停成浊而为浊毒之患，浊毒为秽浊之性，困阻中焦，气机痞塞，浊阴不降，浊毒上泛而见恶心、呕吐、口粘，甚至口臭或有尿味18。国医大师邹燕勤认为在肾衰病长期病变过程中，脾肾亏虚不断加重湿热、浊毒、瘀血等病理产物的产生，三者作为致病因素又使脾肾虚损愈重，相互影响，形成恶性循环；且脾肾虚损为本，湿热、浊毒、瘀血既是病理产物，又是致病因素，病久湿浊、瘀血相互胶结、缠绵难解，形成本虚标实、虚实互见的错综复杂的病理机制19。肾衰病的病因病机虽复杂，总属湿浊毒内蕴、脾肾亏虚。段光堂教授认为本虚为脾肾亏虚，标实为湿浊、浊毒、瘀血等浊邪阻滞，在治疗上通腑泄浊，化瘀通络等祛邪法贯穿始终20。郭恩绵教授治疗上以泄浊解毒为先，注重通腑泄浊解毒，扶正次之，强调不可过度滋补，以防留邪之弊21。张宁教授主张在补益脾肾的同时，应注重活血通络，祛湿泄浊法的运用22。根据 CKD 湿浊毒的特点，临床提出运用小承气加减降浊排毒。本研究结果显示，小承气汤治疗 CKD 的主要成分可能为厚朴中的木兰木脂素 a、木兰水杨素和大黄中的 3，4，5 三羟基苯甲酸。厚朴可以通过阻止PI3K/Akt 信号通路，抑制炎性因子的表达，从而实现抗炎的作用23，并通过减轻炎症反应、氧化应激以及抑制凋亡改善肾缺血再灌注24。内毒素刺激的人肾小球系膜细胞模型中，厚朴通过抑制炎性因子水平，有效保护肾损伤25。TGF-茁 产生炎症反应并诱导生成肾纤维化，大黄通过抑制 TGF-茁 表达，降低尿素和肌酐26。在糖尿病肾病大鼠模型，p38 MAPK 信号通路被大黄抑制，纤维连接蛋白表达下调，并阻止了肾小球的纤维化27。此外，大黄通过下调脂多糖诱导的 Toll 样受体 4 活化的表达，使 TNF-琢 与 IL-6调整合成，保护肾脏细胞，减少肾脏纤维化28。总之，大黄和厚朴通过不同的通路保护肾脏，但目前对于相关成分的研究仍欠缺，故经典名方小承气汤治疗CKD 的作用机制需进一步探索。GO 分析显示，基因表达的正调控、对细胞凋亡的负面监管、细胞增殖的正调控、信号转导、炎症、蛋白质磷酸化等生物过程参与疾病靶点和信号通路的作用过程。在肾缺血再灌注中，JAK2/STAT3 信号通路通过上调细胞间黏附分子和单核细胞趋化蛋白的表达，促进内皮与白细胞相互作用，导致肾脏中性粒细胞和巨噬细胞的积累29，30。肾炎模型大鼠肾组织中 STAT3mRNA 表达明显增强，下调肾炎大鼠 STAT3 表达，下游产物的表达因此降低，继而系膜增殖程度下降，平滑肌肌动蛋白表达减少31。纤维化启动的重要因素是炎症因子，持续的炎症刺激，激发炎症细胞浸润和肾小管上皮细胞活化32，33。蛋白质磷酸化通过其下游目的蛋白特定的氨基酸位点，调控细胞分化、生长、凋亡和增殖等一系列复杂的生物过程34。KEGG 通路富集分析显示，小承气汤治疗 CKD是多通路参与的过程。基质金属蛋白酶、血管生成素 2 是动脉粥样硬化相关生物标志物，基质金属蛋白酶可干预肾纤维化从单核细胞浸润到细胞增殖和瘢痕形成的所有阶段。基质金属蛋白酶和相关家族蛋白酶参与的过程均会导致肾功能的进行性下降35。CKD 患者血液循环中的血管生成素 2 水平与 C 反应蛋白水平相关，血管生成素 2 水平升高是 CKD 患者远期死亡率的预测指标36。而 CKD 患者的尿毒症环境、氧化应激和促炎因子的失衡等共同作用促进了动脉粥样硬化37。PI3K-AKT 通路在肾组织调节自噬中发挥着不可或缺的作用38。PI3K-Akt 通路是一种重要的细胞内信号通路，与细胞增殖、迁移、生存、足细胞自噬调节等广泛的生理事件相关。Li D 等39研究表明，阻断 PI3K-Akt 通路有助于恢复足细胞粘附能力损伤和自噬活性。NF-资B 信号通路参与肾组织的炎症反应40。TNF-琢、TGF-茁1、IL 等炎性细胞因子和炎症介质，通过衔接蛋白最终激活 I资B 激酶复合物，使 I资B 磷酸化及降解，然后激活 NF-资B，在核内调控相应靶基因的转录或表达，33中医药信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024活化的 NF-资B 又可诱导多种炎症介质，如 IL-1琢、IL-1茁、IL-6、IL-8、TNF-琢、单核细胞趋化因子-1等，诱导炎症反应导致肾脏损害及肾纤维化41，42。PPI 结果显示，小承气汤治疗 CKD 的关键靶点有 AKT1、TNF、V-EGFA 等。AKT1 是苏氨酸蛋白激酶，为细胞增殖、迁移、凋亡、血管生成和代谢的关键调控因子43。有研究证明44，在未行对侧肾切除术的小鼠模型中，AKT1 基因缺失导致在急性肾损伤进展过程中肾间质纤维化和肾小管脱分化的衰减。TNF 途径刺激细胞损伤和凋亡，来募集炎症细胞，引起肾小管间质变化45。VEGFA 通过影响内皮细胞的凋亡、增殖和分化，在维持肾小球滤过屏障中发挥关键作用。VEGFA 还通过增加血管通透性、白细胞黏附、细胞间黏附分子 1 和血管细胞黏附分子 1 的表达参与炎症级联反应在糖尿病肾病中46。分子对接可预测蛋白质与小分子结合位点，并评估结合亲和力，是药物发现中常用的方法。本研究中分子对接结果显示，VEGFA 和 magnolignan a结合能最低。受体和配体相互作用的关键残基显示，受体 GLN 上 L 链的 38 号位和 THR 上 L 链的 85 号位通过常规氢键相互作用；受体 PRO 上的 H 链的41 号位和 VAL 上的 40 号位通过 Pi-烷基相互作用；受体 GLN 上 H 链的 39 号位通过碳氢键相互作用，故受体和配体因此而结合。综上所述，小承气汤治疗 CKD 的作用机制具有多成分、多通路、多靶点的特点。本研究初步探索了小承气汤治疗 CKD 的理论依据，为今后研究小承气汤治疗 CKD 的临床观察和动物物研究中提供了证据和思路。此研究的源自于各大数据库，存在一定的空间和时间限制，故只能提供理论基础，后期将进一步通过实验证实。参考文献院1Jha V,Garcia-Garcia G,Iseki K,et al.Chronic kidney disease:global dimension and perspectives J.Lancet,2013,382(9888):260-272.2Bello AK,Levin A,Tonelli M,et al.Assessment of Global Kid鄄ney Health Care 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