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生物信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024利用生物信息学方法分析青黛治疗溃疡性结肠炎的药理作用机制张卉青1袁韦卓纯1袁林 绘1袁方泽慧1袁张 越2袁仲 春3袁黄卫娟1渊1.东莞市滨海湾中心医院临床药学科袁广东 东莞523900曰2.青岛市即墨区人民医院药剂科袁山东 青岛266200曰3.上海市北蔡社区卫生院药剂科袁上海200000冤摘要院目的通过网络药理学方法探索青黛治疗溃疡性结肠炎的药理作用机制遥方法通过中药系统药理学数据库与分析平台渊TCMSP冤数据库获得青黛的主要化学成分及其有效靶点袁根据药物代谢动力学参数筛选有效活性成分和潜在作用靶点袁通过GeneCards尧OMIM尧TTD尧DRUGBANK数据库获取溃疡性结肠炎的潜在治疗靶点袁通过制作韦恩图得到共同靶点曰应用String数据库进行蛋白质相互作用分析袁并构建PPI网络图挖掘潜在的蛋白质功能模块袁并进行GO和KEGG富集分析曰通过Cytoscape3.7.2软件构建野药物成分-靶点-通路冶网络图袁并进行数据分析遥结果共筛选到64个青黛成分靶点袁溃疡性结肠炎相关靶点1599个袁从而得到药物-疾病共靶点32个袁富集于细胞因子受体渊cytokine receptor binding冤尧DNA结合转录因子渊DNA-binding transcription factor binding冤尧血红素结合渊heme binding冤等生物学功能袁以及脂质和动脉粥样硬化渊lipid andatherosclerosis冤尧乙型肝炎渊hepatitis B冤尧EB病毒感染渊epstein-bar virus infection冤等疾病相关信号通路遥结论青黛治疗溃疡性结肠炎的主要活性成分为靛玉红袁主要通过调节RELA尧TNF尧IKBKB尧CASP3尧MAPK14尧CASP8等靶点袁抑制细胞炎症反应袁改善肠道上皮细胞功能袁从而达到治疗溃疡性结肠炎的目的遥关键词院青黛曰溃疡性结肠炎曰炎性因子曰网络药理学曰靶点预测中图分类号院R285.5文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.06.002文章编号院1006-1959渊2024冤06-0007-07Pharmacological Mechanism of Qingdai in the Treatment of Ulcerative Colitisby Bioinformatics MethodsZHANG Hui-qing1,WEI Zhuo-chun1,LIN Hui1,FANG Ze-hui1,ZHANG Yue2,ZHONG Chun3,HUANG Wei-juan1(1.Department of Clinical Pharmacy,Dongguan Marina Bay Central Hospital,Dongguan 523900,Guangdong,China;2.Department of Pharmacy,Qingdao Jimo District Peoples Hospital,Qingdao 266200,Shandong,China;3.Department of Pharmacy,Shanghai Beicai Community Health Center,Shanghai 200000,China)Abstract：ObjectiveTo explore the pharmacological mechanism of Qingdai in the treatment of ulcerative colitis by network pharmacology.MethodsThe main chemical components and effective targets of Qingdai were obtained through the Traditional Chinese Medicine SystemsPharmacology Database and Analysis Platform(TCMSP)database.The effective active components and potential targets were screened according to thepharmacokinetic parameters.The potential therapeutic targets of ulcerative colitis were obtained through GeneCards,OMIM,TTD and DRUGBANKdatabases,and the co-targets were obtained by making Venn diagram.String database was used for protein interaction analysis,PPI network diagramwas constructed to mine potential protein function modules,and GO and KEGG enrichment analysis were performed.The drug component-target-pathway network diagram was constructed by Cytoscape 3.7.2 software and data analysis was performed.Results A total of 64 Qingdai componenttargets and 1599 ulcerative colitis-related targets were screened,and 32 drug-disease co-targets were obtained,which were enriched in biologicalfunctions such as cytokine receptor binding,DNA-binding transcription factor binding,and heme binding,as well as lipid and atherosclerosis(lipidand atherosclerosis),hepatitis B(hepatitis B),EB virus infection(epstein-bar virus infection)and other disease-related signaling pathways.ConclusionIndirubin is the main active ingredient of Qingdai in the treatment of ulcerative colitis,mainly by regulating RELA,TNF,IKBKB,CASP3,MAPK14,CASP8 and other targets,inhibiting cellular inflammatory response,improving intestinal epithelial cell function,so as to achievethe purpose of treating ulcerative colitis.Key words：Qingdai;Ulcerative colitis;Inflammatory factor;Network pharmacology;Target prediction基金项目：东莞市社会发展科技项目（编号：20211800900442）作者简介：张卉青（1990.3-），女，河南商丘人，本科，主管药师，主要从事临床药学研究通讯作者：黄卫娟（1969.11-），女，广东惠州人，本科，主任药师，主要从事临床药学研究7生物信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种常见的特发性炎症性肠病，其发病机制受多种因素影响，包括饮食、环境、遗传易感性、上皮屏障缺陷、免疫反应失调等1-4。目前临床上尚无彻底治愈 UC 的方法，西医治疗以控制急性发作、黏膜修复、维持缓解、减少复发、预防并发症发生为主，治疗药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素类、免疫抑制剂、生物制剂等5。中医将 UC 归为中医学“肠澼”“痢疾”“便血”等病范畴，通过辨证施治给予口服中药治疗或中药灌肠治疗6，7。中药青黛具有清热、解毒、凉血、定惊的功效，历代医家多用其治疗疮疡疖毒、惊厥躁动、吐血便血等症。现代临床将其用于促进皮肤黏膜愈合、溃疡性结肠炎、白血病等8-10。本研究采用网络药理学的研究方法，探索青黛治疗溃疡性结肠炎的药理作用机制，现报道如下。1资料与方法1.1 青黛相关靶点筛选 通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）数据库获得青黛的化学组分，根据口服生物利用度（oral bioavailability，OB）及类药性（drug-likeness，DL）药物代谢动力学参数进行活性成分初步筛选，以获得活性化合物及其作用的蛋白质靶点，并根据已发表的文献报道补充未检测到的活性化合物的已知靶点。最后使用 Uniprot数据库（http:/www.uniprot.org/）对化合物的蛋白质靶点名称进行统一规范。1.2 UC 相关靶点的筛选 以“Ulcerative Colitis”为关键词，在 GeneCards 数据库（http:/www.genecards.org/）、DisGeNET 数据库（https:/www.disgenet.org/home/）中获取 UC 相关靶点，并以 DrugBank 数据库（http:/）中临床一线治疗药物的靶点为补充。合并 3 个数据库得到的靶点后，删除重复值最终得到 UC 潜在治疗靶点。1.3 青黛成分-UC 靶点 PPI 网络构建 利用 R 语言将青黛成分相关靶点与 UC 靶点取交集绘制韦恩图，获取两者共有靶点，即青黛治疗 UC 的潜在作用靶点。将获得的共有靶点导入 String 数据平台（http:/cn.string-db.org/），生物类型设定为“Homo sapiens”，最小互作阈值设定为“Highest confidence”（跃0.9），其余选项设为默认值，得到蛋白相互作用（protein-pro原tein interaction，PPI）网络图。1.4 共有靶点 GO 功能与 KEGG 通路富集分析 GO对基因和蛋白质功能进行限定和描述，将基因功能分为 3 个部分：细胞组分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）、生物过程（biological process，BP）。KEGG 是一个整合基因组、化学和系统功能信息的数据库。将获取的共有靶点输入 Metascape 数据平台（http:/metascape.org/gp/in原dex.html），设置 约0.01，进行 GO 及 KEGG 富集分析，对结果进行可视化分析，得到青黛治疗 UC 的生物功能和信号通路。1.5 药物成分-靶点-通络网络图构建运用 Cy原toScape3.7.1 构建药物成分-靶点-通路网络图，利用CytoScape3.7.1 内置工具包分析成分及靶点的网络拓扑参数，包括连接度（degree）、介度（betweenness）及紧密度（closenness）等，并根据网络拓扑学参数判断核心靶点及发挥药效的主要活性成分。2结果2.1 青黛及 UC 靶点的获取 以“青黛”为关键词检索并设置筛选条件为 OB逸30%，DL逸0.18 后，最终得到其活性成分 9 个（表 1）。通过 TCMSP 数据库筛选得到青黛有效成分的潜在作用靶点 64 个。运用GeneCards 数据库设定 Score逸2 倍中位数的目标靶点为 UC 的潜在靶点，结合 DisGeNET，DRUGBANK数据库补充，合并删除重复值后，得到 1599 个 UC相关靶点。MOL IDMOL011100MOL011105MOL011332MOL011335MOL001781MOL001810MOL002309MOL000358MOL002322主要活性成分bisindigotinindican10h-indolo,3,2-b,quinolineIsoindigoIndigo6-(3-oxoindolin-2-ylidene)indolo2,1-bquinazolin-12-oneindirubinbeta-sitosterolisovitexinOB（%）41.657 192 7734.904 385 7854.569 503 294.301 803 838.199 704 245.282 458 7348.590 346 9436.913 905 8331.294 642 88DL0.389 480.229 060.215 180.258 280.260 350.891 530.259 290.751 230.718 38表1青黛主要成分8生物信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20242.2 青黛-UC 靶点 PPI 网络构建 将获取的青黛靶点及 UC 治疗靶点取交集作韦恩图（图1），得到青黛-UC 共同靶点 32 个。将 32 个共靶点提交至 String数据库平台，得到青黛-UC 共同靶点的 PPI 网络图（图 2）。2.3 靶点功能与通路富集 应用 Metascape 数据平台对青黛-UC 相关靶点进行信号通路分析，并对结果进行可视化，结果显示青黛与 UC 共同靶点在 CC 中主要富集条目为细胞膜的膜阀（membrane raft）、膜微结构域（membrane microdomain）和膜区（membraneregion）（图 3A）；共同靶点在 BP 中主要富集条目为脂多糖应答（response to lipopolysaccharide）、对细菌源性分子的反应（response to molecule of bacterialorigin）、有毒物质反应（response to toxic substance）等（图 3B）。共同靶点在 MF 中主要富集条目为细胞因子受体（cytokine receptor binding）、DNA 结合转录因子（DNA-binding transcription factor binding）、血红素结合（Heme binding）等（图 3C）。青黛治疗 UC 主要参与的信号通路包括脂质和动脉粥样硬化（lipid andatherosclerosis）、乙型肝炎（hepatitis B）、EB 病毒感染（epstein-bar virus infection）等疾病相关信号通路（图 3D），靶点通路富集结果见表 2。图2青黛-UC共有靶点PPI网络图注：A：BP 分析；B：CC 分析；C：MF 分析；D：KEGG 分析图3青黛-UC共靶点富集分析AB图1青黛-UC韦恩图溃疡性结肠炎青黛156732329生物信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024CD注：A：BP 分析；B：CC 分析；C：MF 分析；D：KEGG 分析图3青黛-UC共靶点富集分析渊续冤HitsTNF/RELA/CASP3/PPARG/BCL2/MAPK14/CYP1A1/IKBKB/BAX/CCL5/JUN/NOS3/CASP8/CASP9/HSP90AA1TNF/RELA/CASP3/TGFB1/BCL2/MAPK14/IKBKB/BAX/JUN/CASP8/CCNA2/CDK2/CASP9TNF/RELA/CASP3/BCL2/MAPK14/IKBKB/BAX/JUN/CASP8/CCNA2/CDK2/CASP9TNF/RELA/CASP3/NOS2/IFNG/TGFB1/BCL2/MAPK14/IKBKB/CASP8/CASP9TNF/RELA/CASP3/NOS2/IFNG/TGFB1/BCL2/MAPK14/BAX/CASP8/CASP9TNF/RELA/CASP3/BCL2/MAPK14/IKBKB/BAX/JUN/CASP8/CASP9/CHEK1TNF/RELA/CASP3/PTGS2/IFNG/MAPK14/IKBKB/JUN/CASP8/HSP90AA1TNF/RELA/NOS2/IFNG/TGFB1/MAPK14/IKBKB/CCL5/JUN/CASP8TNF/RELA/IFNG/BCL2/MAPK14/IKBKB/JUN/NOS3/KDR/HSP90AA1TNF/RELA/CASP3/PPARG/TGFB1/MAPK14/IKBKB/BAX/JUN/CASP8TNF/RELA/CASP3/IFNG/IKBKB/BAX/CCL5/PRSS1/CASP8/CASP9TNF/RELA/CASP3/PTGS2/MAPK14/IKBKB/BAX/CCL5/CASP8/CASP9TNF/RELA/CASP3/BCL2/MAPK14/IKBKB/BAX/JUN/CASP8/HSP90AA1TNF/RELA/CASP3/PTGS2/NOS2/BCL2/MAPK14/BAX/CASP8/CASP9TNF/RELA/CASP3/IFNG/BCL2/IKBKB/BAX/CCL5/CASP8/CASP9RELA/CASP3/PTGS2/NOS2/BCL2/IKBKB/BAX/CDK2/CASP9TNF/RELA/CASP3/TGFB1/BCL2/MAPK14/BAX/JUN/NOS3TNF/RELA/CASP3/PTGS2/MAPK14/IKBKB/CCL5/JUN/CASP8TNF/RELA/CASP3/BCL2/IKBKB/BAX/JUN/CASP8/CASP9RELA/CASP3/BCL2/IKBKB/BAX/JUN/CASP8/CDK2/CASP9IDhsa05417hsa05161hsa05169hsa05145hsa05152hsa05170hsa04657hsa05142hsa05418hsa04932hsa05164hsa05163hsa05132hsa05022hsa05168hsa05222hsa04933hsa04668hsa04210hsa05162DescriptionLipid and atherosclerosisHepatitis BEpstein-Barr virus infectionToxoplasmosisTuberculosisHuman immunodeficiencyvirus 1 infectionIL-17 signaling pathwayChagas diseaseFluid shear stressand atherosclerosisNon-alcoholic fatty liver diseaseInfluenza AHuman cytomegalovirus infectionSalmonella infectionPathways of neurodegeneration-multiple diseasesHerpes simplex virus 1 infectionSmall cell lung cancerAGE-RAGE signaling pathwayin diabetic complicationsTNF signaling pathwayApoptosisMeaslesCount15131211111110101010101010101099999Log10（P）-15.54-14.12-11.41-12.84-10.56-9.79-12.01-11.65-10.29-9.82-9.37-8.23-7.80-5.19-5.02-10.46-10.13-9.68-8.92-8.84表2青黛治疗溃疡性结肠炎靶点通路富集结果渊前20位冤10生物信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20242.4 药物成分-靶点-通路网络图构建 运用 Cy原toScape 3.7.2 构建成分-靶点-通路网络（图 4），运用CytoScape 3.7.2 内置的 Network Analyzer 分析青黛治疗溃疡性结肠炎的网络拓扑学参数，得到核心成分及靶点见表 3、表 4。注：圆形节点为不同药物的活性成分，矩形为靶点，倒三角为通路；节点的面积及颜色透明度代表其度数、面积越大、颜色越深说明该节点越重要图4药物成分-靶点-通路网络图MOL IDMOL002309MOL000358MOL002322MOL001781MOL001810MOL011335MOL011105MOL011332名称indirubinBeta-sitosterolisovitexinindigo6-(3-oxoindolin-2-ylidene)indolo2,1-bquinazolin-12-oneIsoindigoindican10h-indolo,3,2-b,quinoline连接度149433221介度0.500.470.430.360.350.350.350.33紧密度0.500.470.430.360.350.350.350.33表3青黛主要活性成分网络节点特征参数靶点RELATNFIKBKBCASP3MAPK14CASP8JUNBAXCASP9连接度211818171616151413介度0.080.050.060.040.050.030.040.030.02紧密度0.580.530.540.510.520.500.500.480.47表4共靶点网络节点参数特征靶点CCNA2PPARGPRSS1CYP1A1KDRCHEK1AHR连接度4332222介度0.010.000.010.000.000.000.00紧密度0.410.410.390.390.340.390.37靶点PTGS2BCL2IFNGTGFB1HSP90AA1CDK2NOS2CCL5NOS3连接度131210977764介度0.140.020.020.010.030.020.020.010.00紧密度0.490.460.460.430.440.430.430.430.4211生物信息学第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.20243讨论UC 是一种病因不明，主要累及直结肠黏膜，表现为以结直肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特征的慢性非特异性肠道炎症性疾病11。随着近年来人民生活水平的提高及饮食习惯的改变，UC 的发病率逐年增高12。流行病学调查发现13，14，我国南方（广东省中山市）发病率为 2.05/10 万，北方（黑龙江省大庆市）发病率为 1.64 万/10 万。以往研究表明1-4，UC的发病机制主要涉及环境、免疫、遗传因素、肠道粘膜屏障破坏、感染、肠道菌群失调等。其中，免疫系统中免疫细胞（CD4+T 细胞、Th17 细胞、调节性 T细胞）、炎性细胞因子（TNF-琢、IL）、TLR4/NF-资B 信号通路等均参与 UC 的发病过程。本研究通过网络药理学的研究方法得到青黛治疗 UC 的主要活性成分、主要作用靶点及参与调控的信号通路。通过 GO 及 KEGG 富集分析，结果表明青黛治疗 UC 的主要靶点为 RELA、TNF、IKBKB、CASP3、MAPK14、CASP8 等。RELA 是 NF-资B 家族的重要成员之一，NF-资B 调控细胞增殖、分化及凋亡相关基因表达，涉及肿瘤、炎症、免疫反应等众多生理和病理活动。RELA/p65 翻译修饰后能够精细地调控 NF-资B 的转录激活15-17。IKBKB（又名 IKK茁）是 IKK 复合物重要的催化亚基，它与催化亚基IKK琢 以及 IKK酌 共同构成 IKK 复合物。IKK 复合物的磷酸化可以激活 NF-资B，使得 NF-资B 转入细胞核内调控一系列基因表达18。TNF-琢 是一种重要的促炎细胞因子，能够与多种细胞因子产生协同作用，进一步诱导机体中炎症介质的释放。研究表明19，TNF-琢 水平的上调与 UC 的发生、发展密切相关。丝裂原活化蛋白激酶 14（MAPK14）是 4 种 p38 MAPK之一，可以通过紫外线照射、炎性细胞因子刺激等激活，在细胞级联反应中发挥重要作用，调节细胞的生长、分化和对环境的应激适应、炎症反应等多种病理生理过程20。有研究表明21-23，雷公藤多苷、参苓白术散、葛根芩连汤等多种中药制剂能够通过调 p38MAPK 信号通路治疗 UC。Caspase 家族是细胞凋亡过程中的关键元件，其激活或超常表达均引起细胞凋亡。有研究表明24，青黛可以通过调节粘膜炎症因子 TNF-琢、IL-1茁、IL-6、IL-10 和凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax 和 Caspase-3 的表达，减轻 DSS 诱导的结肠黏膜损伤程度，减轻上皮细胞变性/坏死。青黛还可以显著降低 DSS 诱导的巨噬细胞浸润和TNF-琢、IL-1茁、IL-6 和 MCP-1 表达，同时显著抑制LPS 诱导的 TNF-琢、IL-6 和 COX-2 的表达，抑制IKaB-琢 降解和 NF-资B p65 核易位25。本研究结果表明，中药青黛的有效活性成分为双靛蓝（bisindigotin）、靛苷（indican）、10h-吲哚-3,2-b-喹啉（10h-indolo,3,2-b,quinoline）、异靛蓝（Isoindigo）、靛蓝（Indigo）、6-(3-氧吲哚啉-2-亚基）吲哚并2,1-b喹唑啉-12-酮（6-(3-oxoindolin-2-yli原dene)indolo2,1-bquinazolin-12-one）及靛玉红（in原dirubin）。通过成分-靶点-通路网络的构建与分析，有效成分靛玉红在与靶点、通路的连接度、介度及紧密度中均具有突出优势，其可能为青黛治疗溃疡性结肠炎的关键成分。靛玉红作为青黛的有效成分，已被证实其具有抗肿瘤和神经保护作用26，27。体外研究表明28-30，靛玉红对脂多糖诱导的炎症细胞具有一定的体外抗炎作用，其作用机制可能为下调 IL-6/TNF-琢 的表达。另研究表明31，靛玉红可以通过降低TGF-茁1 水平，上调 INF mRNA 表达，达到抑制炎症的效果，从而改善三硝基苯磺酸诱导的溃疡性结肠炎大鼠的症状、结肠病理状态。且高剂量的靛玉红通过降低 TNF-琢、IFN-酌 含量，增加紧密连接蛋白ZO-1 表达而发挥其改善肠上皮屏障功能，消除肠道炎症32。综上所述，青黛治疗 UC 的主要活性成分为靛玉红，主要通过调节 RELA、TNF、IKBKB、CASP3、MAPK14、CASP8 等靶点，抑制细胞炎症反应，改善肠道上皮细胞功能，从而达到治疗 UC 的目的。参考文献院1Teigen LM,Geng Z,Sadowsky MJ,et al.Dietary factors insulfur metabolism and pathogenesis of ulcerativecolitisJ.Nutri鄄ents,2019,11(4):931.2GeorgiouAN,NtritsosG,PapadimitriouN,etal.Cigarettesmoking,coffee consumption,alcohol intake,andrisk of crohnsdisease and ulcerative colitis:A mendelianrandomization studyJ.Inflamm Bowel 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