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生物碱专题省公共课一等奖全国赛课获奖课件.pptx

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1、第1页第2页一、概述十九世纪德国学者十九世纪德国学者F.W.Sertrner从鸦片中从鸦片中分离出吗啡碱分离出吗啡碱(morphine)现从自然界中分离得到约现从自然界中分离得到约10000种种 全国医药产品大全全国医药产品大全中收载药品及其制中收载药品及其制剂达六十余种剂达六十余种 植物中存在生物碱大多有显著生理活性如:植物中存在生物碱大多有显著生理活性如:第3页一、概述 鸦片中吗啡吗啡镇痛作用 麻黄中麻黄碱麻黄碱止喘作用 长春花中长春碱长春碱抗癌活性 黄连中小檗碱小檗碱抗菌消炎作用 山莨菪碱山莨菪碱抗中毒性休克作用 生物碱化学结构研究为合成药品提供了线索,生物碱化学结构研究为合成药品提供了

2、线索,如:如:第4页一、概述 植物古柯中有效成份古柯碱(cocaine)虽有很强局部麻醉作用,不过毒性较大,久用轻易成瘾普鲁卡因 procaine(合成品)局麻药古柯碱cocaine(可卡因)第5页指存在于生物体内一类含氮有机化合物;多数含有碱性且能和酸结合生成盐;大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内;多数有较强生理活性。一、概述分布分布 存在于一百多个科中如:豆科、茄科、防己科、存在于一百多个科中如:豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等植物中。罂粟科、毛茛科等植物中。生物碱定义生物碱定义第6页一、概述1.游离碱游离碱:碱性极弱,以游离碱形式存在。碱性极弱,以游离碱形式存在。2.成成 盐盐:有机

3、酸有机酸有:柠檬酸、酒石酸等;有:柠檬酸、酒石酸等;特殊酸特殊酸类:乌头酸、绿原酸等类:乌头酸、绿原酸等无机酸无机酸:硫酸、盐酸等。:硫酸、盐酸等。3.苷苷 类类:以苷形式存在于植物中;:以苷形式存在于植物中;4.酯酯 类类:各种吲哚类生物碱分子中羧基,常以甲:各种吲哚类生物碱分子中羧基,常以甲酯形式存在。酯形式存在。5.N-氧化物氧化物:植物体中氮氧化物约一百余种。:植物体中氮氧化物约一百余种。存在形式存在形式第7页一、概述命名规则命名规则1.类型命名类型命名基核化学结构,如吡啶、喹啉、萜类等;基核化学结构,如吡啶、喹啉、萜类等;以起源植物命名,如石蒜科生物碱等。以起源植物命名,如石蒜科生物

4、碱等。2.单体成份命名单体成份命名以植物起源属、种名称命名;如以植物起源属、种名称命名;如 一叶萩碱一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名,如:吗啡也有以生理活性或药效命名,如:吗啡(使睡眠使睡眠)以人名命名;如:以人名命名;如:pelletierine第8页一、概述分类方法分类方法1.按植物起源分类;按植物起源分类;如:石蒜生物碱,长春花生物碱;2.按化学结构分类;按化学结构分类;如:异喹啉生物碱、甾体生物碱;3.按生源结合化学分类;按生源结合化学分类;如:起源于鸟氨酸吡咯生物碱。第9页本本 章章 内内 容容第10页二、分类有机胺类有机胺类(苯丙氨酸/酪氨酸)氮原子不结合在环内一类生物碱。eph

5、edrinepseudoephedrine结构特点结构特点第11页麻黄碱特点麻黄碱特点:二、分类二、分类有机胺类(苯丙氨酸有机胺类(苯丙氨酸/酪氨酸)酪氨酸)游游离离时时可可溶溶于于水水,能能与与酸酸生生成成稳稳定定盐盐,有有挥挥发发性性,不不易易与与大大多多数数生生物物碱碱沉沉淀淀试试剂剂反反应应生成沉淀生成沉淀。第12页二、分类有机胺类(苯丙氨酸有机胺类(苯丙氨酸/酪氨酸)酪氨酸)秋水仙碱colchicine治疗急性痛风,并有 抑制癌细胞生长作用益母草碱leonurine对动物子宫有增加其 担心性与节律性作用第13页二、分类吡咯衍生物吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生生物碱。主要分:简单吡咯衍

6、生物 吡咯里西啶衍生物(又称双稠吡咯啶)吲哚里西啶衍生物。第14页二、分类吡咯衍生物 简单吡咯衍生物红古豆碱cuscohygrine红古豆苦杏仁酸酯(无活性)(有活性)似阿托品药品 散瞳等作用第15页二、分类吡啶衍生物吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生生物碱。分:简单吡啶衍生物、喹诺里西啶(quinolizidine)第16页二、分类吡啶衍生物actinidinericininecytisine第17页二、分类吡啶衍生物matrineoxymatrine第18页二、分类莨菪烷(莨菪烷(tropane)衍生物)衍生物由吡咯啶和哌啶骈合而成杂环。分:颠茄生物碱(belladonna alkaloids

7、)古柯生物碱(coca alkaloids)第19页二、分类吡咯衍生物野百合碱monocrotaline(有抗癌活性)吡咯里西啶吡咯里西啶(pyrrolizidine)衍生物第20页二、分类吡咯衍生物 吲哚里西啶(indolizidine)衍生物吲哚里西啶indolizidine一叶萩碱securinine第21页二、分类 莨菪碱是由莨菪醇(tuopine)与莨菪酸(tuopic acid)缩合而生成酯:莨菪醇莨菪酸莨菪碱(阿托品)+缩合第22页二、分类颠茄生物碱(belladonna alkaloids)莨菪碱hyoscyamine阿托品atropine东莨菪碱scopolamine山莨菪碱

8、anisodamine樟柳碱 anisodine第23页二、分类古柯生物碱(coca alkaloids)爱康宁ecgonine古柯碱cocaine第24页二、分类喹啉衍生物喹啉衍生物喜树碱camptothecine治白血病和直肠癌内酯结构碱化开环成盐溶于水第25页二、分类异喹啉衍生物异喹啉衍生物分:1-苯甲基异喹啉型 双苯甲基异喹啉型 原小檗碱型 阿朴啡型 原阿朴啡型 吗啡烷型 原托品碱型异喹啉 isoquinoline第26页二、分类异喹啉衍生物 1-苯甲基异喹啉型那可丁 narcotine存在于鸦片中,含有镇 咳作用与可待因相同,但无成瘾性,可替换可 待因。1-benzyl-isoqui

9、noline第27页二、分类双苯甲基异喹啉型唐松草碱 thalicarpine第28页二、分类原小檗碱型 protoberberine小檗碱(黄连素)berberine药根碱 jatrorrhizine第29页二、分类 原小檗碱型四氢黄连碱 tetrahydrocoptisine延胡索乙素 Corydalis B第30页二、分类 阿朴啡型阿朴啡 aporphine土藤碱 tuduranine第31页二、分类 原阿朴啡型原阿朴啡 proaporphineStepharine(存在于千金藤中)第32页二、分类吗啡烷型吗啡烷 morphinane吗啡碱 morphine青藤碱 sinomenine第

10、33页二、分类 原托品碱型原托品碱 protopine第34页二、分类菲啶(菲啶(phenanthridine)衍生物)衍生物属异喹啉类衍生物,主要类型有:苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类苯骈菲啶 benzo-phenanthridine菲啶第35页二、分类菲啶(phenanthridine)衍生物 苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类白屈菜碱 chelidonine石蒜碱 lycorine第36页二、分类吖啶酮(吖啶酮(acridone)衍生物)衍生物吖啶山油柑碱 acronycine含有显著抗癌作用,抗瘤谱 较广,现已经有些人工合成品。第37页二、分类吲哚(吲哚(yinduo)衍生物)衍生物吲哚麦角新碱 er

11、gonovine ergometrine第38页二、分类吲哚(yinduo)衍生物毒扁豆碱 physostigmine 治疗青光眼玫瑰树碱 ellipticine 抗癌作用,低毒。第39页二、分类 咪唑(咪唑(imidazole)衍生物)衍生物咪唑毛果芸香碱 pilocarpine治疗青光眼第40页二、分类(十一十一)喹唑酮(喹唑酮(quinazolidone)衍生物)衍生物喹唑酮常山碱-dichroine febrifugine抗疟作用第41页二、分类(十二十二)嘌呤(嘌呤(purine)衍生物)衍生物嘌呤香菇嘌呤 eritadenine具降脂作用第42页二、分类(十三十三)甾体生物碱类甾体

12、生物碱类贝母碱 peimine verticine第43页二、分类(十四十四)萜生物碱类萜生物碱类石斛碱 dendrobine乌头碱 aconitine第44页二、分类(十五十五)大环生物碱类大环生物碱类美登碱 maytansine高效低毒、安全幅度大抗癌活性成份第45页二、分类(十六十六)其它类型生物碱其它类型生物碱四甲基吡嗪(川芎嗪)tetramethylpyrazine莲氏花烷 hasubanane间千金藤碱 metaphanine短防已碱 acutumine第46页本本 章章 内内 容容第47页三、理化性质(一)普通性质(一)普通性质 1.形态形态多为结晶固体,少为粉末;有熔点。少数常

13、温下液体(多不含氧,若含多成酯键)毒藜碱 dl-anabasine菸碱 nicotine槟榔碱 arecoline第48页三、理化性质(一)普通性质2.颜色颜色多为无色或白色,少数有色。第49页三、理化性质(一)普通性质一叶萩碱成盐后则无色。一叶萩碱(黄色)第50页三、理化性质(一)普通性质3.味味 觉觉多具苦味。4.挥发性挥发性多无挥发性,少数具挥发性。5.旋光性旋光性多为左旋光性。有产生变旋现象。如:菸碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。第51页三、理化性质(一)普通性质*酸、碱均为1%。6.溶解度溶解度 (1)游离碱 类别 极性 溶解性 H2O CHCl3

14、H+OH-非酚性 较弱 脂溶性 +季铵碱 强 水溶性 +氮氧化物 半极性 中等水溶 +两性:Ar-OH 较弱 脂溶性 +-COOH 强 水溶性 +第52页三、理化性质(一)普通性质 6.溶解度 (1)游离碱 少数酚性碱,因为各种原因而造成不溶碱水中。如:第53页三、理化性质(一)普通性质6.溶解度 (2)成盐 多易溶于水,不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水,不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性很好。第54页三、理化性质(一)普通性质6.溶解度 (2)成盐 多易溶于水,不溶或难溶有机溶剂。多易溶于水,不溶或难溶有机溶剂。含氧酸盐

15、水溶性往往较大。与大分子有机酸所形成盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性很好。第55页三、理化性质(二)碱性 2.碱性强弱表示方法第56页三、理化性质(二)碱性3.影响碱性强弱原因影响碱性强弱原因(1)杂化方式第57页三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱原因(2)电子效应连接供电基团则使碱性增强。连接供电基团则使碱性增强。第58页三、理化性质(二)碱性3.影响碱性强弱原因(2)电子效应ABab第59页三、理化性质(二)碱性3.影响碱性强弱原因(2)电子效应氮原子附近若有吸电基团,碱性减弱。第60页三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱原因(2)电子效应氮原子孤电子对处于P共轭体系

16、时,碱性减弱。第61页三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱原因(2)电子效应诱导场效应:碱性降低。第62页三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱原因(3)立体原因叔胺分子碱性降低 但如:苦参碱使碱性增强第63页三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱原因(4)分子内氢键 若能形成稳定分子内氢键,可使碱性增强。(指成盐时接收质子能形成稳定分子内氢键)第64页三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱原因(4)分子内氢键第65页三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱原因(4)分子内氢键第66页三、理化性质(二)碱性 3.影响碱性强弱原因(5)分子内互变异构第67页三、理化性质(二)碱性 3.

17、影响碱性强弱原因碱性强弱:第68页(三)成盐 生物碱与酸成盐,对质子化来说,仲胺、叔胺生物碱成盐时,质子多结合于氮原子。季胺碱、氮杂缩醛、烯胺以及含有包括氮原子跨环效应形式存在生物碱,质子化则往往并非发生在氮原子上。三、理化性质第69页三、理化性质(三)成盐季胺碱成盐第70页三、理化性质(五)沉淀反应 用途:判别试管、TLC或PPC显色剂;提取分离检验是否提取完全。主要内容:1.沉淀试剂 2.反应原理 3.反应条件 4.结果判断第71页三、理化性质(五)沉淀反应 1.沉淀试剂 金属盐类 碘碘-碘化钾碘化钾(Wagner)KI-I2 棕褐色棕褐色沉淀 碘化铋钾碘化铋钾(Dragendoff)Bi

18、I3KI 红棕色红棕色沉淀 碘化汞钾碘化汞钾(Mayer试剂)HgI22KI 类白色类白色沉淀 若加过量试剂,沉淀又被溶解 氯化金氯化金(3%)(Suric chloride)HAuCl4 黄色黄色晶形沉淀第72页三、理化性质(五)沉淀反应 1.沉淀试剂 酸类硅钨酸硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 乳白色乳白色 酚酸类苦味酸苦味酸(Hager试剂)2,4,6-三硝基苯酚黄色黄色复盐 雷氏铵盐雷氏铵盐(Ammoniumreineckate)硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐 紫红色紫红色第73页三、理化性质(五)沉淀反应 2.反应原理:生成更大多分子复盐和络盐第74页三、理化性质(五

19、)沉淀反应 3.沉淀反应条件(1)通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行;(若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀)(2)在稀醇或脂溶性溶液中时,含水量50%;(当醇含量50%时可使沉淀溶解)(3)沉淀试剂不易加入多量。(如:过量碘化汞钾可使产生沉淀溶解)第75页三、理化性质(五)沉淀反应 4.结果判断(1)判别时每种Alk需采取三种以上沉淀试剂;(沉淀试剂对各种Alk灵敏度不一样)(2)直接对中药酸提液进行沉淀反应,则 阳性结果不能判定Alk存在 阴性结果可判断无Alk存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等+沉淀试剂沉淀第76页三、理化性质常规提纯方法(排除水溶性成份干扰)中草药水提液CHCl3H2O

20、H+/H2OOH-/CHCl3萃取H2OCHCl3氨基酸、蛋白质 多糖、鞣质等第77页三、理化性质(六)显色反应 Labat反应 5%没食子酸醇溶液 含有亚甲二氧基亚甲二氧基结构呈翠绿色 Vitali反应 发烟硝酸和苛性碱醇溶液 结构中有苄氢苄氢存在则呈阳性反应 深紫暗红最终颜色消失第78页三、理化性质(一)普通性质(二)碱性(三)成盐(四)包括氮原子氧化(五)沉淀反应(六)显色反应 第79页本本 章章 内内 容容第80页四、提取分离(一)提取 1.酸水提取法酸水提取法 (离子交换树脂法、沉淀法)2.醇类溶剂提取法醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶有机溶剂提取法与水不相混溶有机溶剂提取法第81页

21、四、提取分离(一)提取 1.酸水提取法:冷提法(渗漉法、冷浸法)酸性水0.1%1%H2SO4、HCl、HOAc等生药H+/H2O药渣Alk OH-/H2OH+/H2OOH-弱碱及杂质亲水性Alk第82页四、提取分离(一)提取 1.酸水提取法 此法缺点:提取液体积较大(浓缩困难)提取液中水溶性杂质多 处理方法:(1)离子交换树脂法 (2)沉淀法第83页四、提取分离(一)提取 1.酸水提取法 (1)离子交换树脂法第84页四、提取分离(一)提取 1.酸水提取法 (2)沉淀法 酸提碱沉法药 材沉 淀H2OH+/H2O提取;加碱碱化水溶性Alk、杂质不溶或难溶性Alk第85页四、提取分离(一)提取 1.

22、酸水提取法 (2)沉淀法 盐析法:适用中等弱碱。黄藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀碱化至pH=9;加NaCl达饱和掌叶防已碱第86页四、提取分离(一)提取 1.酸水提取法 (2)沉淀法 雷氏铵盐沉淀法第87页四、提取分离(一)提取季铵碱水溶液季铵碱水溶液水溶液水溶液沉淀沉淀(雷氏复盐雷氏复盐)雷氏铵盐沉淀雷氏铵盐沉淀沉沉 淀淀滤滤 液液滤液滤液 (B2SO4)硫酸钡沉淀硫酸钡沉淀季铵碱盐酸盐季铵碱盐酸盐加酸水调至弱酸性 加新配制雷氏铵盐饱和/H2O溶丙酮(乙醇)中 加Ag2SO4饱和水溶液加入氯化钡(BaCl2)第88页四、提取分离(一)提取 2.醇类溶剂提取法 生 药H+/H2O药 渣醇 液

23、OH-/H2O醇或酸性醇挥醇;加酸水碱性较弱碱碱性较弱碱亲水性亲水性AlkCHCl3沉 淀AlkOH-/H2O CHCl3第89页四、提取分离(一)提取 3.与水不相混溶有机溶剂提取法生生 药药残残 渣渣CHCl3CHCl3H+/H2O碱化(如碱化(如NH4OH)(使)(使Alk游离)游离)渗滤(或浸渍)(如渗滤(或浸渍)(如CHCl3等)等)H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀沉淀亲水性亲水性Alk碱性较弱碱性较弱Alk第90页四、提取分离(一)提取 1.酸水提取法 2.醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶有机溶剂提取法(二)分离 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法第91页四、提取分离

24、(二)分离生物碱分离系统分离特定分离多用于基础研究侧重于生产实用总 碱单体Alk分离类别 指酸碱性强弱部位 指极性不一样依据Alk理化性质第92页四、提取分离(二)分离 1.依据Alk及其盐溶解度不一样进行分离 (1)已知成份查文件选择结晶溶剂 (2)未知成份色谱方法进行溶剂选择 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 首先考虑问题:所选溶剂pH值多少为宜?萃取几次能完全?萃取溶剂最正确体积?第93页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (1)确定pH值方法 缓冲纸色谱第94页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (1)确定pH值方法第95页四、提取分离

25、(二)分离2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (1)确定pH值方法第96页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (1)确定pH值方法C+第97页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (1)确定pH值方法第98页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (1)确定pH值方法 利用pKa值来确定pH值 pKa与pH关系:第99页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (1)确定pH值方法 利用pKa值来确定pH值例:某AlkpKa=8.0,用CHCl3从H2O中萃取,H2OpH应调多少?pH=pKa+2=8+2=10

26、第100页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (2)判断分离难易程度萃取次数第101页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (2)判断分离难易程度萃取次数 100 1次萃取可达90%以上 10 萃取需1012次 2 需1000次以上萃取(CCD法)1 不能分离第102页四、提取分离(二)分离 2.Alk碱性不一样pH梯度萃取法 (3)萃取溶剂最正确体积容积比(R)例:设K1=1.3 K2=3.0 按上式计算得 R=1/2。即,有机相与水相容积比为1:2,1份有机相与2份水相进行萃取。第103页四、提取分离(二)分离 3.色谱法吸附剂:柱色谱法惯用氧

27、化铝氧化铝(偶用硅胶);展开剂:游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱 化合物极性判断:相同结构:双键多、含氧官能团多则极性大 在含氧官能团中:第104页四、提取分离 提取分离实例长春碱与长春新碱第105页四、提取分离长春花全草长春花全草(干粉80目)苯渗漉液苯渗漉液药药 渣渣苯苯 液液H+/H2O苯渗漉pH=46%酒石酸水溶液萃取过滤,氨水碱化至 pH=67 CHCl3提除水杂除水杂除脂杂除脂杂除碱性较强成份除碱性较强成份第106页四、提取分离H2OCHCl3弱碱Alk硫酸盐硫酸盐回收氯仿,蒸干 溶于无水乙醇 H2SO4调pH=3.84.1 Alk沉淀溶于H2O,氨水碱化至 pH=89 CH

28、Cl3萃取除脂杂除水杂精精 制制第107页四、提取分离H2OCHCl3游离游离Alk长春碱长春碱醛基长春碱醛基长春碱回收氯仿溶于苯:氯仿(1:2)液中 经过Al2O3吸附柱 用苯:氯仿(1:2)洗脱色谱分离第108页四、提取分离(一)提取 1.酸水提取法 2.醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶有机溶剂提取法(二)分离 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法第109页本本 章章 内内 容容第110页五、结构判定 (一)色谱法 测定理化常数(如:熔点),与文件报道数据进行对照,与对照品共薄层,测定其衍生物理化数据等。1.薄层色谱法 2.纸色谱法第111页五、结构判定 (二)谱学法 紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振 UV反应分子中所含共轭系统情况;IR利用特征吸收峰,判定结构中主要官能团;NMR各种技术图谱测定结构;MS依据文件,结合主要生物碱类型质谱特征进行解析。第112页苦苦 参参第113页

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