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FDA检验员指导手册
7356.002F

原料药生产检验（药品质量确保）

第一部分 背景

总则
法案501(a)(2)(B)条款要求全部药品生产全部必需遵守现行GMP要求，而原料药也不例外。对于原料药和制剂这二者要求，法案并没有区分对待，而任何原料药或制剂方面GMP缺点全部组成了对法案偏离。对于原料药或药品成份来说，FDA并没有为此而专门公布cGMP法规文件（就像我们现在有制剂cGMP法规一样）。所以，本文提到“cGMP”指是法案要求，而并非美国联邦法规（CFR）第21部分210和211条款中相关制剂要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂要求（美国联邦法规第21部分210、211条款）在理念上对于原料药生产来说一样适用且有效。这些理念包含使用适宜设备；聘用经过培训且经过资质确定人员；建立充足合理书面程序和控制，确保生产工艺和控制有效性，从而确保产品质量；建立一套中间体和最终药品检测方法体系，确保药品在要求使用期限内保持质量稳定性。，FDA在人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）上和其它政府监管部门共同努力，采取了针对API行业cGMP国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药品成份药品质量管理指南。ICH Q7A正表现了FDA对于原料药现行GMP体系要求。所以，遵照该指南要求API及其相关生产和检验设施是符正当定cGMP要求。然而，只要是能符正当案501(a)(2)(B)要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特征方法全部能够采取。
在本程序中所使用术语“活性药品成份”（原料药）含义和ICH Q7A中定义一致。在ICH Q7A中活性药品成份被定义为“意在用于药品生产任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中活性成份。这种物质被用来提供药学活性或在诊疗、诊疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功效。”现在，FDA和原料药行业也会采取其它术语来表示原料药。“药品成份”和“BPC”最常见，而BPC则表示非活性成份。这些术语和这里所使用“API”意义等同。
FDA期望API厂家从起始原料使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响关键工艺步骤验证，即在API生产全过程实施cGMP。越靠近API最终成品工序，就越要加强对物料质量控制。所需控制程度关键取决于生产过程，且伴随生产过程从起始中间体到最终分离和纯化步骤而逐步加强。控制强度还需依据每一步具体工序风险性或关键性而定。
为了在适宜系统下生产原料药，并做好原料药质量管理工作，ICH Q7A在cGMP范围和应用方面提出了原料药行业总体指南，确保原料药满足既定或所含有质量和纯度特征。ICH Q7A 将作为检验原料药及其相关设施行动指南。假如检验员认为某个特定操作没有符合指南要求，在做出ICH Q7A方面缺点汇报之前，该检验员或其所在辖区应该和药品审评和研究中心（CDER）生产和质量分部进行磋商。当然，厂家也能够采取ICH Q7A之外其它方法。
原料药生产商必需进行注册，且商业销售API必需根据法案510(g)要求列出,按联邦法规第21部分207.10条款要求免去除外。国外药品生产商也需要注册，并列出全部进口或出口至美国药品。国外药品生产厂家进行注册和列出药品清单要求参见联邦法规第21部分207.40条款。
因意识到对全部系统和工艺进行深层次检验对于全部厂家两年一次情况来看并不切实可行，所以，本检验程序建立就是为了要充足利用API生产厂家例行检验资源来实施检验。
本程序适用原料药范围
原料药生产工艺是相关制备活性药品成份一系列相关操作。原料药生产工艺关键操作或步骤通常包含：多步化学合成、发酵、纯化、结晶、烘干、粉碎、包装、贴签和检验。
生产过程类似于原料药部分药品，实际上能够视为原料药，且符合联邦法规第21部分210和211条款。假如药品原料经过合成/发酵/提取工序后，不再进行深入加工或合成过程，仅仅是重新包装进入市场，那它属于原料药。然而，在检验原料药合成/发酵工艺时，检验员应该以本程序作为指南，而不是制剂（CP7356.002）检验程序。
本程序并不适适用于疫苗、完整细胞、全血液和血浆、血液和血浆提取物（血浆分离）和基因诊疗用原料药，因为这些药品是属于生物制剂审批和研究中心管制。
下列原料药需根据CP7256.002M，也就是取得许可证生物诊疗药品检验指南进行检验：
u 生物技术提取API，包含那些起源于哺乳动物或细菌细胞组织原料药；
u 多肽。
对于无菌原料药（见Q7A第1.3部分）灭菌和无菌来说，本法规程序和ICH Q7A全部没有为之提供任何指南。当检验无菌原料药无菌工艺时，检验人员必需应用美国联邦法规第21部分第210和211条款作为指南，同时遵守CP 7356.002A相关无菌药品工艺检验指南。检验员也能够采取FDA在相关无菌工艺“cGMP-无菌工艺生产无菌药品”指南对无菌API无菌生产条件进行评定。

第二部分 实施

目标：
本程序关键目标是为中国外原料药生产行业全部产品种类（如，API生产工艺种类）提供综合性cGMP检验，从而判定原料药生产商是否是在受控状态下进行操作。只有当原料药生产商能确保满足法案501(a)(2)(B)要求生产条件和生产操作时，才能够达成受控生产状态。而在受控状态下生产原料药生产商才能充足确保产品质量、均一性和纯度要求。
假如企业任何一个体系严重违反cGMP要求，那么就不能处于良好受控状态，而在这种体系下生产出来原料药也不能充足确保其质量、均一性和纯度。所统计下来cGMP缺点则是系统处于非受控状态最好证实。针对发觉系统性问题，有必需就法规方法进行探讨，具体参见第ⅴ部分―――法规/行政策略。
对于产品种类而言，其检验范围将从少许特定原料药到这一类全部原料药。本程序建立了一套系统检验方法，要求从少许产品类别延伸到对生产商总体评定。这包含针对和申请相关具体问题而实施同意前检验，经过做出快捷有效申请决议从而完善审评程序。
对原料药制造商检验和检验汇报形成应该依据本程序系统定义和组织方法进行。因为系统通常适适用于多个产品类型，所以对系统实施关键检验，要比仅仅对产品进行检验要有效多。依据本程序进行检验是整体性，而检验结果则表明是否适适用于全部原料药类别。检验范围对于在厂家中生产全部API产品种类来说应该含有代表性。而其它产品种类应该隶属于文件CP7356.002（FDA检验员指导文件）或其它相关程序范围。
程序管理指南
对API生产实施现场检验会包含各原料药种类或其它监控系统，各原料药企业每两年就要接收一次这么查厂。为了完成好CDER和监管部门每十二个月设定计划，确保以风险角度作为出发点进行，CDER会明确列出所需检验企业，并依据该程序要求进行检验。
除非CDER另有决议，关键由地域分局负责依据该指南要求确定检验频率和深度。在设定cGMP检验范围时，应确保对每家企业法规符合性全部能进行充足评定。
在查厂时应对两个或两个以上系统（“该节下面部分内容所确定“系统”和7356.002保持一致）进行审计，其中一个必需是质量系统。要想做出cGMP符合性决议，就必需最少对两个系统（如，质量系统和另一个系统）进行检验。
对每个系统进行检验时，选择特定多个产品或项目，并尽可能细致，由此反应出来结果就能如实反应出每个产品种类系统受控状态。一个系统充足性应该表现在该企业生产全部产品种类中。
假如和所选择检验API相关工艺或控制所在系统不在检验范围内，能够对该API特有体系进行检验，而没必需进行体系全方面检验。比如，假如所查API在生产过程中只使用高纯水话，能够只检验水系统，而无需对整个物料系统进行全方面检验。
一些情况下，在系统中产生缺点不太可能殃及全部产品种类。这么话，假如其它产品检验下来全部是好，那么对于未受到影响产品种类也没多大问题。
检验员会决定在系统中应该检验哪些方面，当然，也没必需顾全到全部系统。
为求对缺点问题进行全方面陈说，在对一个系统进行全方面检验时可能会需要牵扯到其它系统一些方面，然而，却并没有要求对其进行根本检验。
对API生产审计需要涵盖以下多个系统：
u 质量系统，确保符合cGMP和内部规程和标准要求。
u 厂房设施和设备系统，包含提供用于API生产环境和资源活动。
u 物料系统，包含起始物料、中间体和容器控制方法和活动。还包含库存控制程序、储存和销售控制计算机系统验证。
u 生产系统，包含API生产控制方法和活动，其中包含过程取样和检验，和工艺验证。
u 包装和贴签系统，包含中间体和API包装和贴签控制方法和活动。
u 试验室控制系统，包含和试验室规程、检验、分析方法开发和方法验证或确定，和稳定性计划相关方法和活动。
相关这些系统检验细节详见附录A.
检验计划：
该程序提供了一个基于风险检验策略。所以，检验深度应该能够反应出和企业运行相关风险，如企业符合性历史过程、引用技术和API成品性质和既定用途。
当对一个系统实施检验时，系统检验适适用于应用该系统全部API产品。检验员应该选择一定数量和种类API来实现对该系统检验。所选择API应能够反应出企业在cGMP状态下整个生产能力。（产品分类图表是依据API生产特征进行分类）。
所选择产品类别或API必需能够代表在该企业中生产全部API。产品能够按类别进行划分，从而确保在检验时，一个种类产品足以证实其它种类cGMP状态。比如，CSS API检验情况能够代表CSN。一样，CBI也能够替换其它种类，如CFN、CFS，可能还有CEX。
假如API是用于无剂量限制剂型，那么像那些可能影响到公众健康cGMP缺点等级就会相对比较低。这些产品包含炉甘石液或部分OTC类药品洗发香波。像这么API在检验时就能够合适降低检验深度和强度。
产品种类：
利用在检验中发觉缺点能够对EIR表中全部产品种类进行更新。通常，这种系统检验全部将带来产品种类不一样程度更新。能够利用产品种类列表对API检验中包含工艺进行汇报，以下：

产品种类
描 述
CSN
化学合成非无菌API
CSS
化学合成无菌API
CFN
发酵类非无菌API
CFS
发酵类无菌API
CEX
植物/动物提取API
CTL
检验试验室
CTX
检验试验室，同为生产商
CRU
在其它地方没有分类粗品（中间体和协议粉碎商CRU）
检验种类：
有两种基础检验类别：监督性检验和达标检验。监督性检验是FDA检验药品生产企业所采取一个常规性检验。而达标检验是在采取法规方法以后为评定或确定纠正方法是否达标检验。
该程序遵照7356.002，并有两种方法可供FDA选择：“全方面性检验”和“简约性检验”。这一点会在第三部分有所提醒。

第三部分－检验

对于API生产商检验，不管是中国还是国外，全部应该由接收过发酵（见7356.002M）和化学合成生产方法课程和/或培训，且有经验检验员进行检验。在API查厂时最好能配上化学和/或微生物教授，尤其是在对试验室操作进行评定时（如，分析方法评定、分析数据、试验室规程和仪器），和对用于建立杂质图谱、发酵生产工艺和多步化学合成工艺方法审核时需要。
负责API查厂检验员应该能区分API生产和制剂生产在工艺上本质区分。API通常是经过化学合成或细胞培养和提取取得。所以API生产通常包含由多个化学、物理和生物工艺步骤产生起始物料或中间体显著改变。API工艺最终目标是取得纯化成份，而对于制剂生产来说，最终目标则是为了使得API在其它成份中实现均匀分布。
API生产商通常会持有多个申请，所以每次检验系统时全部应涵盖经典含有代表性API（如，假如检验一个用于生产发酵和合成API生产系统，在进行现场检验同时也要对两种工艺统计样本进行审计）。这种策略，和在检验时对产品进行分类全部将最大程度利用我们药监部门资源，避免对申请了多个API生产厂房进行反复检验。所以，对API生产商进行检验实际上是一次评定cGMP资质检验。
在查厂过程中必需覆盖全部需要接收检验API，同时也要对过去两年内没有检验到经典API进行检验。对于国外API企业来说，检验员只需关注那些将要或正在美国上市API。
被选作检验范围API应包含那些经过药品申请、含有诊疗意义、用于注射剂药品、生产有难度或出现过违反法规要求且统计在案药品。然而，这也并不排除为了对之前并未进行过深度检验API（或产品种类）进行评定，从而选择那些诊疗意义不大API。
检验员在实施API检验时应该明了在程序中所提出检验策略。在认识到API厂商含有不一样规模、不一样操作方法和不一样质量确保系统特征后，检验人员应计划针对不一样企业检验策略。在随即文字中会给出部分准备检验时所需策略。
对于企业cGMP方针和标准，检验人员也应进行对应审核，因为这会因工艺类别不一样（如，合成、发酵、萃取、精制）而有所差异。
检验路径：
该程序提供了两种监督性检验方法：全方面性检验和简约性检验。每一个检验方法全部应满足两年一次要求。
全方面性检验：
全方面性检验是一个监督性或达标性检验，其目标是为了对企业实施cGMP情况进行一次广泛而深层次评定。全方面性检验应对第二部分和附录A中列出六大系统中最少四个系统进行检验，其中一个必需是质量系统。
全方面性检验选择：
a. FDA对一个企业进行首次检验，或管理层或组织结构发生显著改变时（如，企业易主）应选择全方面检验。
b. 当某企业有过违反法规要求案底或系统情况时好时坏，这时候就需要采取全方面性检验。为了判定企业是否符合这一标准，地域分局应有效利用相关信息，如，现在和之前检验结果、样品分析结果、用户投诉、召回、达标性方法等。
c. 经过将现在操作形式和以前检验EIR（如，每四次检验就进行一次全方面性检验）作比较，对是否有重大变更进行评定。除了管理层或全部权发生改变之外，下面这些也是确定实施全方面检验经典变更：
（1）在API种类或生产工艺变更过程中产生了新交叉污染可能性。
（2）利用了新技术，要求有新设备或新设施。
d.在分区管理部门或CDER有尤其要求情况下使用。
e.在警告信发出或其它关键执法行动以后也应该采取全方面性检验。
简约性检验：
简略性检验是一个监督性或达标检验，其目标是对某企业实施CGMP情况进行一次高效评定。假如简略性检验下来，结果比很好话，会有一个证实企业连续实施CGMP情况相关统计。简略性检验通常最少对两个系统进行检验性质审计，其中一个系统必需是质量系统。在简略性检验过程中，为了对质量系统情况进行确定，能够合适将范围放宽到其它系统相关方面。
在无需进行全方面性检验情况下能够选择简约性检验，适适用于以下多个情况：
a.这一选择包含为保持对该企业整个活动连续监督而对该生产单位实施检验，和为该企业保持和改善GMP水平以确保产品质量提供信息和评定。
b.当全方面性检验中发觉在一个甚至多个系统中（最少进行了两个系统检验）存在部分违反第五部分偏差时，分局（必需话CDER法规办公室）将同意采取简约性检验以加紧发送警告信速率。
达标性检验：
达标检验是在采取了法律行动以后为评定或确定纠正方法是否达标检验。达标检验范围和发觉缺点并采取纠偏方法区域相关。
另外，为了在整改完成后对企业达标整体情况进行评判，就需要对其它系统也会给对应检验。企业应将上一次检验过程中发觉全部问题全部列入整改计划中，而不仅仅是那些在FDA-483上列出内容。尤其是当简约性检验发觉违规问题后，达标检验就应采取全方面检验形式。
达标检验包含目标性检验。目标性检验是针对那些已经引发FDA关注且还没有作为检验范围列入该程序具体问题。这些问题可由投诉、召回，或有缺点API或控制工序等其它原因反应出来。其它符合性程序或PACs也能够涵盖这些问题；然而，每一次GMP检验范围扩大全部要根据本程序先行汇报。伴随需求增加，目标性检验也能够纳入到本程序中。
对系统选择：
附录A已经给出了每个系统完整描述和所覆盖区域。系统选择和对应深度或强度应该考虑到企业特定操作条件、之前检验历史统计和cGMP实施历史进程所带来系统相对关键性。对于大多数企业来说没必需每两年进行一次全方面性检验。分局应该选择不一样系统来进行简约性检验，从而对企业在过去一段时间整个生产活动获取全方面而广泛信息。
制订检验策略：
该指南是对检验操作手册（IOM）补充。
1． 根据该程序要求（见检验路径）选择两个或更多系统进行检验。附录A包含了相关美国系统检验具体信息。
2． 假如没有具体要求，则选择关键API作为检验目标。所谓关键API就是那些广泛应用企业中全部系统和/或使用特殊生产要素API，如复杂化学合成、高刺激性物料、含有感染特征物料或经过申请同意生产新化学物质。对企业FACTS列表、药品主文件（DMF）或A/NDA文件进行审核。
3． 假如一个CDER产品或cGMP/法规审计员（法规办公室）被选作检 查小组组员话，主检验官会把她们列入检验策略中，并向她们解释她们所要饰演辅助角色，和检验时需要注意职责。主检验官在检验时应该向这些审计员就部分在检验中需要查看A/NDA化学、生产和控制事项（不管产品是否已经上市）进行咨询。
4． 在检验时审核API工艺杂质图谱，和递交申请或已经撰写DMF中杂质图谱进行比对。（检验员和化学教授应对USP<1086>“法定物质中杂质”尤其熟悉。）假如杂质图谱还没有成文并递交给CDER，可查看一下ICH Q3A和Q3C中相关建立杂志图谱说明。
5． 必需话，查看一下药典，核实一下API均一性。
6． 在检验之前或检验过程中，经过将现在生产操作和之前检验EIR进行比对，确定该企业是否进行了工艺变更。将现在生产和DMF或药品申请文件进行比较，确定企业是否顺应了对FDA承诺。（见CP 7346.832，“API同意前检验”。）以下所列是部分在检验时需要尤其注意经典变更情况：
a． 因为API工艺或产品生产线变更带来新交叉污染可能性，包含在一般设备和/或厂房中生产多个毒性API。
b． 采取新技术，要求有新专业知识，尤其是新设备或新厂房。
c． 起始物料、中间体、设备、厂房、辅助系统、生产工序、包材或计算机软件变更，尤其是那些还未提交到DMF或药品申请文件中内容。
7． 对于国外企业来说，DFI将帮助检验员从CDER审评部门或法规部门那获取文件信息。检验员可能还需要在检验前从美国代理商那要求获取相关厂家相关背景信息。
特殊检验汇报指示：
检验员应该在EIR中描述她们所检验范围并具体叙述发觉问题，方便FDA对企业受控状态和cGMP符合性进行深入评定。能够参考ICH Q7A进行检验范围和缺点描述。然而，不得在FDA483信或EIR中引用ICH Q7A中内容。FDA-483缺点信撰写是根据每个系统成段叙述。除了IOM格式和信息汇报要求之外，全部API生产商EIR应包含：
u API列表（或药品种类，假如有很多话），还有每一个API大致生产工艺（如，化学合成、发酵、植物萃取）。
u 对于国外API厂商来说，其美国代理商名字、头衔、完整邮政地址、电话和传真号。
u 对于国外API厂商来说，要求在过去两年全部出口至美国API汇报、收货方和收货频率和数量。
u 选作检验范围每一个系统描述（如，区域、工艺和操作），检验范围、作答人员、在检验期间进行生产活动。
u 选择API理由。
u 企业包装、贴签、产品线或工艺重大变更，尤其是那些没有在DMF或A/NDA中提及或汇报变更。
国外药品检验特殊指示：
现场检验部门（DFI）安排国外检验，为检验小组安排出行并处理部分后勤问题。CDER法规办公室、国外检验小组（FIT）收取并审核全部国外检验汇报，收取和审核国外企业全部FDA-483回复，并处理和国外企业检验结果相关全部信函。CDER/FIT保留国外各药品厂房全部文件。
检验员应要求国外企业领导层向CDER法规办公室递交她们对于FDA-483缺点信原始书面回复，并留一份给检验员。回复件应交付给下面所列地址：
Food and Drug Administration
Foreign Inspection Team, HFD-325
Division of Manufacturing and Product Quality
Center for Drug Evaluation and Research
11919 Rockville Pike
Rockville, Maryland 20852-2784
USA
（美国食品药品监督管理局
国外检验小组，HFD-325
生产和产品质量部门
药品评定和研究中心
11919 Rockville Pike
Rockville, 马里兰20852-2784
美国）
检验员和化学分析家应立即将她们针对国外企业483回复所写书面评述直接递交给CDER国外检验小组（FIT）。经过分局办公室审核及认可后，全部国外检验汇报应快速上交给FIT进行审核和最终决议。
FIT起草并将警告信、无标题信和其它信函发送给国外企业。FIT对于国外企业/API拒收也能够提供提议。对审计部门提供相关提议，必需话要求进行跟踪检验。

第四部分 分析

用于质量评定全部API样品由检验员搜集后递交给对应技术试验室。API检验分析试验室列表在法规程序指南7356.002和7346.832中。然而，值得注意是，API样品并不对针对违规厂家或药品所进行监督或法规行动提供支持。
法律化学中心（FCC）要求直接从生产商那获取国外和中国API样品。检验员对用于分析样品进行搜集只是为了满足FCC需求。而FCC将经过DFI提出这种要求。假如FCC通知检验员需要搜集样品话，就会提供一个相关搜集和运输方法及数量。FCC联络方法详见第六部分。
在进行API厂房检验之前，DFI会向FCC提供检验日期、检验员姓名，企业名称、地址、电话号码、传真号、FEI号、任何相关产品和申请号，和联络人姓名。FCC会依据需要直接要求从企业那获取样品。FCC也可能会和检验员联络，要求她们搜集任何相关信息。检验日期能给FCC提醒，从而能够进入FACTS获取EIR表。
FCC负责API样品搜集和分析，并提供阶段性分析汇报，和帮助CDER对该程序有效性进行评定。
第五部分 法律/行政策略

统计有一个或多个系统失控检验汇报，应该划分为OAI。分局会提议依据RPM发送警告信。发送警告信或采取其它法律或行政方法后，直接后果就会造成全部产品种类不可接收。相反，假如CDER没有对发送警告信或采取其它法规方法提议实施同意话，全部产品种类全部是符合要求。
包含到本国API生产商cGMP缺点（如，501(a)(2)(B)）警告信要求在发送前经过CDER审核。详见FDA监管程序手册中相关明确警告信和无标题信程序。
相关API厂家cGMP缺点监管方法提议应引用501(a)(2)(B)条例或美国法典21USC351(a)(2)(B)，而不是21CFR210和211上成品监管条例。一样也不能引用ICH Q7A上内容，但能够利用ICH Q7A作为指南，用来描述所发觉缺点。全部针对APIcGMP缺点监管方法全部应该有证据证实，所发觉偏差是怎样造成已经或潜在存在缺点或污染风险。在对是否采取法律或行政方法进行评定时，要考虑API关键属性、诊疗意义和在制剂生产中预期用途。
系统中发觉关键缺点或缺点形式证据能够证实系统是有缺点。系统缺点会将全部药品全部引入风险，而且应该立即对其实施整改。下面列出缺点会提议CDER采取监管方法；其它缺点也会得到一样结果：
1． 致病微生物、毒性化学品或其它种类化学品大剂量API污染，或因为发觉了污染路径而存在污染潜在风险。（厂房设施和设备系统；生产系统）
2． 没有足够证据表面API各批次产品符合既定标准，比如NDA、USP、用户标准和标签承诺。详见符合性方针指南(CPG) 7132.05。(质量系统)
3． 违反了药品申请时所描述内容，包含DMF，内容应该正确，且必需连续和所要求相关信息保持一致，比如生产工艺、杂质图谱（假如有话），和其它和API生产相关质量标准或书面规程。（质量系统）
4． 没有根据既定标准进行API放行。（质量标准）
5． 有意将多个批次API混批，从而降低或隐藏污染物，或为了取得一批符合质量标准批次而进行混批，来掩盖严重质量缺点。（生产系统）
6． 对于水，包含工艺用纯化水系统验证和用于API工艺最终工序其它溶剂，没有对其化学和微生物指标是否符合要求提供证实，确保其不会对API质量造成不良影响。（物料系统）
7． API关键工序没有进行充足验证，尤其是相关API最终分离和提纯部分；或发觉API工艺没有得到充足控制。常常出现批次缺点或最终收率波动全部是没有进行足够控制最好证实。见CPG 7132c.08相关上市同意前药品和药品活性成份工艺验证要求。（质量系统；生产系统）
8． 当工艺发生显著变更、企业缺乏杂质图谱数据或当工艺不稳定常常出现批次缺点而对现有API工艺实施回顾性工艺验证。（质量系统；生产系统）
9． 没有对每一个API工艺建立杂质图谱。FDA期望生产商能在工艺验证过程中为每一个API全部建立完整杂质图谱。这就包含以下多个方面数据搜集：（1）可能在API合成、精制和存放过程中产生已经存在或潜在有机杂质；（2）API工艺产生无机杂质；（3）API生产过程中使用有机和无机溶剂。因为API生产工艺有意或无意变更，可能会造成每一批或在生产一定批次数量后进行杂质图谱检测过程中检测到新杂质，。（试验室控制系统）
10．对于重加工批次，相关其是否符合全部既定标准、质量标准和产品特征没有提供相关证实。（质量系统；试验室控制系统）
11．没有使用一定灵敏等级分析手段对生产过程中使用可能在API中残留有机或无机溶剂残留进行检测。
12．没有一个正式工艺变更系统对起始物料、厂房、辅助系统、设备、工序和包材变更所引发API质量影响进行评定。（全部系统）
13．没有保留批生产和质量控制统计。（质量系统）
14．没有完成API稳定性考察，和/或没有对API进行强降解试验，从而对存放过程中可能产生降解物进行判定和定量。（试验室控制系统）
15．所使用试验室检测方法不够充足或未经过验证；或使用没有经过充足确定或不含有可追溯性对照标准品。（试验室控制系统）
16．包装和贴签过程极有可能会造成标签误贴。（包装和贴签系统）

第六部分 参考文下、附件和项目联络

参考文件：
1. ICH Guidance for Industry, Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, August []
（ICH Q7A）
2. FDA Guideline for Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances, February 1987 []
（药品成份申请文件递交指南）
3. Drug Manufacturing Inspections Compliance Program 7356.002, and related programs []
（药品生产检验符合性程序7356.002，和相关程序）
4. Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval, Compliance Policy Guide 490.100 (7132c.08), March 12, []
（符合性方针指南相关上市同意前药品和药品活性组件工艺验证要求）
5. Performance of Tests for Compendial Requirements on Compendial Products, Compliance Policy Guide 420.400 (7132.05), October 1, 1980 []
（符合性方针指南相关药典产品检验）
6. The United States Pharmacopoeia / National Formulary (USP/NF) (available on-line through WebLERN)
（美国药典/国家处方）
7. FDA Regulatory Procedures Manual, []
（FDA监管程序手册）
8. ICH Q3A Impurities in New Drug Substances [Word] or [PDF] (Issued 2/10/, Posted 2/10/)
（ICH Q3A）
9. ICH Q3C Impurities: Residual Solvents or Adobe Acrobat version (Issued 12/24/1997, Posted 12/30/1997); Q3C Tables and List [Word] or [PDF] (Posted 11/12/); Appendix 4, Appendix 5, and Appendix 6 (Appendices were issued with the Q3C draft guidance documents)
（ICH Q3C）
联络方法：
Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 药品审批和研究中心
For questions relating to product quality, the application of CGMPs, and validation of active pharmaceutical ingredient processes contact:
Division of Manufacturing and Product Quality, Office of Compliance
Telephone: [phone] or [phone]
Fax: [phone]
CDER maintains a list of contacts to help answer CGMP regulatory, technical, and program questions. This subject contact list is at
Office of Regulatory Affairs (ORA) 法规办
For questions on profile sampling of APIs:
Food and Drug Administration
Forensic Chemistry Center (HFR-MA500)
Bulk Drug Group
6751 Steger Dr.
Cincinnati, Ohio 45237-3097
Telephone: [phone], extension 185 or 181
Fax: [phone]
Office of Regional Operations (ORO) 地域办公室
Division of Field Investigations
ORO/DFI (HFC-130)
Telephone: [phone]
Fax: [phone]
Division of Field Science
ORO/DFS (HFC-140)
Telephone: [phone]
Office of Enforcement (OE) 实施办
Division of Compliance Information & Quality Assurance Staff
OE/MPQAS (HFC-240)
Telephone: [phone]

第七部分 中心职责

中心职责在药品生产检验符合性程序指南7356.002和同意前检验/检验符合性程序指南7346.832中。
附录A：涵盖系统及范围
质量系统
对质量系统评定分为两个阶段。第一个阶段是对质量控制部门是否推行了审核和同意和生产、质量控制，和质量确保相关规程职责进行评定，以确保这些程序适宜于预期用途。这也包含相关统计保留系统。第二个阶段是对所搜集到数据进行评定，对质量相关问题进行确定，假如包含到其它系统，也将其一同列入检验范围。
对于下面列出各方面而言，企业应该建立对应书面规程，和由这些书面规程所生成文件。对企业推行书面规程情况进行确定。检验范围并不仅限于最终产品，还能够包含起始物料和中间体。检验时所发觉问题不仅在这一系统中存在，在其它系统中也照样存在，这就要求扩大检验范围。对该系统进行检验时应包含到系统中方方面面，其检验深度能够依据制订检验策略而定。
u 有足够人员确保推行质量部门职责。
u 根据ICH Q7A相关产品质量回顾2.5部分进行定时质量回顾；检验审计时应该包含含有经典意义API类别；而且要对和每个API质量回顾相关部分批次和数据统计进行检验，并对企业回顾活动充足性进行确定；对该企业对趋势判定情况进行确定，并对不合理变量进行了更正或降低程度。
u 投诉审核（质量和药学方面）：立即统计、评定和调查，必需时还应包含整改方法。确定是否有必需对投诉形式和API内部拒收或重加工/再加工进行检验。
u 和生产和检验相关缺点和缺点调查：立即统计、评定，和严重偏差调查，包含相关API和物料，必需时还应包含整改方法。
u 变更控制（包含“工艺改善”）：统计、评定和同意，还有再验证评定。
u 退货/回收：评定、扩大调查和最终处理。
u 不合格品：扩大调查；必需时还需要整改方法。
u 原料放行系统。
u 自上次检验以后所生产批次，对不合格品或因为工艺问题转化（如，从药品转化为非药品）评定。
u 同意再加工和/或重新加工，和对物料质量影响评定。
u 召回（包含对任何不符合既定标准API尝试回收），明确问题根源并确定整改方法。
u 稳定性试验失败：必需时扩大调查；处理。确定是否稳定性数据能为API复验或使用期和储存条件提供支持。
u 验证：验证/再验证活动状态（如，计算机、生产工艺、试验室方法），比如验证方案和汇报审核和同意。
u 质量控制部门体系人员培训/资质确定。
ICH Q7A中相关质量系统参考：
u 第二部分：质量管理
u 第十三部分：变更控制
u 第十四部分：物料拒收和再利用
u 第十五部分：用户投诉和召回
u 第十六部分：协议生产商（包含试验室）
厂房设施和设备系统
对于下面列出各方面而言，企业应该建立对应书面规程，和由这些书面规程所生成文件。对企业推行书面规程情况进行确定。检验时所发觉问题不仅在这一系统中存在，在其它系统中也照样存在，这就要求扩大检验范围。除质量系统外，