详解仿制药研发具体作业流程.doc

详解仿制药研发详细流程
目录
　　一、综述2
　　二、仿制药研发项目汇总3
　　三、仿制药研发详细环节：5
　　(一)产品信息调研5
　　(二)前期准备(约一种月完毕)：5
　　1、参比制剂采购5
　　2、原料采购5
　　3、色谱柱及对照品采购5
　　4、辅料采购：6
　　5、包材采购：6
　　(三)处方工艺研究6
　　1、原辅料及参比制剂检查6
　　2、处方工艺摸索6
　　3、初步验证工艺8
　　4、中试生产及工艺验证8
　　(四)质量研究9
　　1、质量研究项目选取及办法初步拟定9
　　2、质量原则办法学验证10
　　3、质量对比研究12
　　4、质量原则制定14
　　(五)稳定性研究(中试产品)14
　　(六)药理毒理研究16
　　(七)申报资料撰写、整顿16
　　(八)申报临床及申报现场核查17
　　(九)临床研究17
　　(十)申报生产17

　　一、综述
　　依照药物注册管理办法附件二规定，仿制药即是已有国家药物原则原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，通过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证明。
　　如今新法规对仿制药提出了新规定，重要是如下几点：
　　1、规范对被仿制药物选取原则，即参比制剂选取问题。
　　2、增长批准前生产现场检查。
　　3、按照CTD格式规定提供申报资料，使申报规范，统一。
　　4、强调了对比研究，是判断两者质量与否一致重要办法之一。
　　5、强化了工艺验证，目是保证大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定产品。
　　6、提出了晶型规定，晶型不同，溶解度和稳定性不同。
　　分析上述新规定和参照指引原则，从而得出结论:
　　仿制药研发目是做到规模化生产，强调本地化，以实现“代替性”。规定是做到“同”。办法为对比研究。
　　1.安全性“同”：
　　对于安全性，口服固体制剂控制重要为关于物质，而液体制剂除控制关于物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响物质进行控制。因而，必要要将防腐剂含量测定定入质量原则。
　　研究内容：静态上应涉及杂质谱对比，单个杂质对比，杂质总量对比。动态上对比为影响因素实验、加速实验对比，即稳定性对比研究。
　　2.有效性“同”：
　　对于口服固体制剂，口服混悬剂(涉及干混悬剂)，溶出曲线是重要控制指标[1];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂选用非常重要，控制点为口感、渗入压、PH及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂)，粒度分布、渗入压及黏度是重要控制指标。
　　研究内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗入压及黏度对比。
　　3.晶型：
　　晶型不同，药物溶解度及稳定性有也许不相似，从而导致生物运用度不尽相似。而某个药物晶型，文献资料很少;制剂中原料晶型测定有一定难度;在做成制剂过程中，又不能保证晶型不产生变化。
　　但是，鉴于仿制药研究特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来阐明;稳定性方面可通过影响因素实验和加速实验对比来阐明。

　　二、仿制药研发项目汇总
　　(从立项到申报，时间为10—12个月)

项目
项目内容
所需时间
（一）
产品信息调研
质量原则、工艺处方等
一周
（二）
前期准备

1、参比制剂采购
2、原料采购
3、色谱柱及对照品采购
4、辅料采购
5、包材采购（可放置中试之前）
一种月
（三）
处方工艺研究
1、 原辅料及参比制剂检查
2、处方工艺摸索
2.1 辅料相容性实验
2.2 处方筛选
3、初步验证工艺
3.1 三批小试
3.2 样品检查
3.3 拟定处方工艺。
4、中试生产及工艺验证
4.1 中试批量
4.2 中试生产
4.3 工艺验证
一周
两个月

半个月

半个月
（四）
质量研究
1、 质量研究项目选取及办法初步拟定 
2、 质量原则办法学验证
2.1 质量原则初步验证（在中试之前）
2.2 系统办法学验证（中试产品）
3、质量对比研究
4、质量原则制定
一周
中试产品后一种月

一种月
（五）
稳定性研究
1、影响因素实验
2、加速实验
3、长期实验
4、中间条件实验
5、稳定性研究成果评价
另：包材相容性实验
半个月
与加速及长期同步
6个月
6个月

（六）
药理毒理研究
1、药理毒理资料进行整顿归纳总结
2、实验委托
资料整顿时
用中试产品
（七）
申报资料撰写、整顿
1、综述资料
3、 药学研究资料
3、药理毒理研究资料
4、临床实验资料
稳定性实验完毕后1个月内
（八）
申报现场核查
1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。
2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
一种月
（九）
临床研究
1、固体口服制剂做生物等效性
2、溶液剂普通可免临床
3、局部用制剂普通需做临床实验

（十）
申报生产
临床实验完毕后，整顿资料，申报省局。

一至两个月

　三、仿制药研发详细环节：
　　(一) 产品信息调研
　　(约一周完毕)
　　与否有合法原料提供;临床资料、不良反映资料及产品阐明书等有关资料;国内及进口制剂剂型及规格;产品质量原则(原研原则、国内首仿原则、药典原则);原研处方构成及工艺研究资料;药物稳定性资料;专利状况;生产注册状况(产品原研厂家、国内生产申报厂家数状况);参比制剂来源等。
　　(二) 前期准备(约一种月完毕)：
　　1、参比制剂采购
　　1)首选已进口或本地化生产原研产品;
　　2)如果无法获得原研产品，可以采用质量优良在发达国家上市药物，如在ICH成员国上市同品种，即美国、欧盟或日本等国同品种仿制产品。如果上述国家产品已经进口中华人民共和国，可采用进口品。
　　3)如果无法获得符合上述规定对照品，则应在充分考虑立题合理性前提下，采用多家国内上市主流产品，进行进一步对比研究，所申报产品质量应能达到其中最优产品质量。
　　4)如果的确无法获得符合规定已上市对照品，在充分考虑立题合理性前提下，应按照新药研究技术规定进行相应研究。
　　2、原料采购
　　可选用几种厂家小样进行对比后，采购质量较好(需提供原料厂家资质、发票、检查报告、原则、购销合同及长期供货合同等证明性文献)。
　　3、色谱柱及对照品采购
　　在对原料质量原则、查询到制剂质量原则分析基本上，拟定原则草案。向原料供应厂家充分理解产品色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。涉及：色谱柱型号，规格，生产厂家;对照品种类(含异构体);对照品规格;对照品用途(UV或含测用);对照品采购量(注明价格)。
　　4、辅料采购：
　　依照国内辅料应用状况，对原研药处方构成进行合理分析后拟定辅料采购(厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检查报告、原则、购销合同等证明性文献)。
　　辅料选用原则：首选药用级;无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。
　　5、包材采购：
　　在参比制剂购买后来，参照参比制剂包装材料，结合公司状况，拟定包材种类(厂里已有包材不采购、需提供包材厂家资质、发票、检查报告、原则、购销合同等证明性文献)：包材种类(口服或注射级);包材规格(包装规格);包材药用原则(药典原则或是注册原则);采购量。此项工作可放缓。
　　(三) 处方工艺研究
　　1、原辅料及参比制剂检查
　　(约一周完毕)：
　　拟定原辅料合法来源;参照药典原则或其她有关原则对原、辅料进行检查;出具检查报告书。
　　对参比制剂进行全面检测，检测项目应不但限于拟定制剂质量原则。如固体口服制剂应对参比制剂进行溶出曲线测定，对PH值敏感药物制剂测定5%混悬液PH值;液体制剂应加测黏度、渗入压及PH值等。检查成果汇总。
　　通过这一项目，可以基本理解制剂要达到基本性能。
　　2、处方工艺摸索
　　2.1 辅料相容性实验
　　(1)口服固体制剂：
　　通过前期信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多规定期：
　　若能查到原研药处方构成，而拟定辅料种类与原研药一致状况下，可不做此实验;若在原研药处方基本上，增长辅料种类，只需做增长辅料相容性实验;若查不处处方构成，需做辅料相容性实验。
　　详细做法:
　　选若干种辅料，将辅料与主药按一定比例混合，取一定量，参照药物稳定性指引原则中影响因素实验办法，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)实验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、关于物质等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以鉴别是原料药自身变化还是辅料影响。
　　对原料性质完全不理解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊规定期：
　　虽然查到原研药处方构成，仍建议做一辅料相容性实验，由于原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也也许有差别。在这种状况下做法可以相对简朴某些。
　　例：通过查找原研药处方，所用辅料为：XXX XXX XXX，在此基本上，将原料和所有辅料按一定常规用量混合，用原料及空白辅料做平行对照，在高温60度、强光、高湿(RH75%、RH92.5%)实验。分别于0天、5天、10天取样。重点考察性状、含量、关于物质等。
　　(2)液体制剂：液体制剂可不进行此项实验。
　　2.2 处方筛选
　　(普通采用单因素实验办法，必要时候可采用正交法)
　　通过上述辅料相容性实验，对主药稳定性有了基本结识。
　　(1)固体口服制剂：
　　①先按照辅料常规用量和常规工艺，以制剂基本性能(如口服固体制剂颗粒可压性、流动性及药片硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步筛选。
　　②选出两到三个基本性能合格处方样品，进行溶出度曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料用量，使溶出曲线达到一致。
　　③确认两个或三个最佳处方工艺，分别作出小样，和原研产品对比进行影响因素研究，研究项目依照辅料相容性实验成果来拟定，基本上选用主药敏感因素即可!不规定所有因素都做。
　　④初步拟定处方工艺。
　　(2)液体制剂：
　　①依照参比制剂基本性能如黏度、口感、渗入压、PH值等来进行辅料用量选取。
　　②对于防腐剂用量，若可以在原研阐明书或质量原则中查询到用量，可直接参照原研药用量。若没有文献资料，需做一抑菌性实验，选用最低有效量。
　　详细做法：一方面参照该防腐剂常规用量，然后设定三至四个浓度，可以用等比浓度。例如X常规用量为0.2%—1.0%，可选用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四个浓度来进行实验。实验操作和鉴定原则参照中华人民共和国药典附录。
　　③选出一至两个基本性能合格处方样品，与原研进行影响因素实验，实验项目可恰当简化，如只进行高温60度这一条件即可，初步鉴定稳定性。
　　④初步拟定处方工艺。
　　3、初步验证工艺
　　3.1 三批小试
　　用拟定处方工艺放大生产三批，样品规模片剂可为1000片/批，液体制剂可为500g/批。并填写生产批记录。
　　3.2 样品检查
　　检查原则为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订本品质量原则草案，草案应不低于被仿原则。产品合格，拟定处方工艺;产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。检测成果符合质量原则，并与参比制剂一致，出具检查报告单。
　　3.3 拟定处方工艺
　　在证明拟定处方工艺可行性后，拟定处方工艺。
　　4、中试生产及工艺验证
　　依照公司条件及有关指引原则，拟定中试生产和工艺验证同步进行。因而，规定上一阶段工作必要夯实，检测成果必要精确无误。
　　4.1 中试批量：
　　依照法规规定和公司现状，拟定每批批量为：口服固体制剂投料量为10公斤左右，依照此重量来折算万片数;液体制剂也为10公斤左右。
　　法规规定：中试产品必要在GMP车间进行生产;所用设备应和将来大生产所用设备相似或原理及设备参数相似;批量为不少于后来大生产1/10。
　　4.2 中试生产：
　　用拟定工艺在车间生产三批中试产品;填写生产批记录。
　　4.3 工艺验证：
　　收集、评估整个工艺设计阶段及生产全过程数据资料，确立工艺能持续一致地生产出符合质量规定产品有科学根据证据。
　　资料内容涉及：工艺验证立项、方案、审批、报告、评价和建议、工艺验证证书。
　　(四) 质量研究
　　在药物研发中，质量研究是重点。参照指引原则，现将质量研究提成四个某些：质量研究项目选取及办法初步拟定;质量原则办法学验证;质量对比研究;质量原则制定。
　　1、质量研究项目选取及办法初步拟定
　　可称为“质量原则草案初步建立”，此项工作应在辅料相容性实验之前完毕。
　　1.1 遵循“就高不就低”原则。结合所查询产品质量原则(原研原则、ChP、EP、BP、USP、JP等，如何查询?)和药典对详细剂型规定，拟定出质量原则草案。静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增(助)溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应辅料进行定量研究。
　　对于国家药物原则中收载项目，一方面应考虑选用原则中收载检测办法。
　　1.2若关于物质检测办法各种并存时，建议初步对比研究来拟定办法。如有杂质对照品，用杂质对照品来确认办法可行性;如没有杂质对照品，可做一强制降解实验(需要特别注意是降解限度为5%~10%左右，在此状况下鉴定物料平衡才故意义)，来初步鉴定检测办法可行性。
　　鉴定原则：有杂质对照品时，系统合用性、分离度、有效检出、精密度及重现性。
　　无杂质对照品时，系统合用性、降解杂质有效检出、物料平衡。
　　1.3 质量原则草案初步建立。
　　2、质量原则办法学验证
　　详细分为两个方面：办法初步验证和系统办法学验证。
　　2.1 质量原则初步验证(在中试之前完毕)
　　①在配合处方工艺筛选检查时，就是质量原则初步验证过程。例如辅料相容性实验、参比制剂与小试产品对比检查、小试产品影响因素实验等，就可以对办法可行性进行一种初步判断。
　　在这时，办法学研究偏重于验证国标中检测办法和条件与否合用，重点考察办法专属性和精确度。如办法学研究成果显示办法不合用，应一方面分析因素，通过调节处方工艺等以使办法合用;在因素无法确认某些极端条件下，才考虑建立新检测办法，但新办法一方面要按照化学药物质量控制研究有关指引原则进行研究，还需通过比较研究证明与原办法具备同等控制限度。
　　因而，原则上不要更换已有国家药物原则色谱条件。当分离度达不届时，可恰当调节流动相比例。
　　讨论：在前期处方筛选中，质量原则并没有真正建立，最后拟定质量原则也许不同样。这种状况下，以为处方筛选数据依然可以放入申报资料中，这和处方筛选目并不背离，同步也反映出质量研究开展过程。
　　②出具三批小试样品检查报告书。
　　2.2 系统办法学验证
　　在初步验证基本上，需对质量原则进行系统办法学验证。办法学验证所用样品应采用中试产品。
　　验证项目(品种及剂型不同检测项目不同)：
　　性状;鉴别(理化鉴别和光谱鉴别);普通检查项(按中华人民共和国药典制剂通则);微生度检测(需进行完整办法学验证明验);溶出度，有些可以和含量一起验证;
　　关于物质(需进行完整办法学验证明验);含量测定(需进行完整办法学验证明验)、卫生学办法学验证。
　　其中重点是关于物质和含量办法学验证。
　　关于物质验证内容有：
　　系统合用性：
　　取样品，按照关于物质供试品浓度配制溶液，进样，记录图谱。理论板数应
　　符合规定，分离度应不不大于2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
　　有已知杂质并且杂质对照品可获得：杂质对照品溶液持续进样峰面积相对原则差应不不不大于 2.0%，保存时间相对原则差应不不不大于1.0%。此外，理论板数应符合规定，分离度应不不大于 2.0或符合规定、拖尾因子应0.8-1.2或符合规定。
　　专属性：
　　空白溶剂干扰实验、空白辅料实验、强制降解实验(高温、强光、强氧化、强酸、强碱等)、已知杂质定位实验、峰纯度检查(二极管阵列检测、质谱检测)。
　　检测限与定量限：
　　普通采用信噪比法。有已知杂质并且杂质对照品可得，须用已知杂质对照品同步做。信噪比10：1，为定量限;信噪比为3：1，为检测限。
　　线性范畴：
　　普通做5~7个浓度，如40%、60%、80%、100%、120%、150%(相对于自身对照浓度)系列溶液。取该系列溶液进样，记录色谱图，计算回归方程。
　　若有已知杂质并且杂质对照品可得，则取已知杂质对照品另作线性关系试
　　验(以定量限为起始浓度点)，供试品中已知杂质峰面积，应在线性范畴内。
　　精密度：
　　涉及重复性和中间精密度。重复性：6份供试品;中间精密度：不同步间、不同人员、不同仪器，6份供试品，与重复性实验6个数据一起进行比较。
　　溶液稳定性：
　　精确度：
　　普通以回收率实验进行验证。无已知杂质，可不做。有已知杂质，须做加样回收实验验证精确度。
　　讨论：关于物质检测中，要检测是杂质，而不是原料。因而，以为在有已知杂质对照品，并且在原则中对此杂质进行了单独控制时候，办法学验证内容应环绕着已知杂质展开，不可以用原料来代替。当无已知杂质对照品时，才用原料代替(自身对照，如1%对照，0.5%对照，0.1%对照)。
　　在做强制降解实验时，同步用空白辅料平行做强制降解实验，特别是具有特殊辅料，如防腐剂等在紫外有吸取辅料。
　　关于强制降解实验，不但是办法学验证内容，并且是对产品降解途径、杂质谱及产品稳定性鉴定过程。仿制药有关指引原则规定仿制品与原研药应比较杂质谱、杂质量及降解途径。因而，建议把研试品与原研药平行进行强制降解实验(均约5~10%)，这样可以直观比较两者降解途径与否一致;降解物与否有差别;检查办法对两者专属性差别(由于拟定办法多是原研药检测办法)。平行对比破坏性实验研究，是评价研制药和被仿药质量与否相似重要手段。
　　关于强制降解实验中物料平衡问题：
　　①一方面，降解强度为5%~10%左右。
　　②有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。
　　③做峰纯度检查(二极管阵列检测)，二极管阵列检测作用不但是峰纯度检查，此外，还反映出杂质及主药总体紫外吸取状况。可以计算在不同波长处物料平衡状况(按详细品种而定)。
　　④计算办法：通过与正常样总峰面积对比。详细做法：建议取一定量样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行个因素降解实验，再与此母液做正常样进行对比，这样做出成果才可靠。
　　3)出具三批中试样品检查报告书。
　　3、质量对比研究
　　(采用中试产品)
　　质量对比研究是判断仿制药与被仿制药质量 “一致性”或“等同性”重要办法，可以全面理解产品质量特性，为仿制药注册原则建立提供根据。
　　3.1 溶出曲线对比研究：
　　普通采用在四种溶出介质(如pH1.2、pH4.5、pH6.8和水)中溶出曲线对比办法，用f2因子法(f2>50)来比较原研药和仿制品曲线相似性。(溶出介质选取可参照谢沐风文献)
　　注意事项：
　　①用于比较两种制剂含量差值应在 5%以内。
　　②计算时所选用时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必要一致;且计算时间点应不少于 3个;由于该计算成果有依赖于比较时间点个数特性，故在溶出率 85%(缓释80%以上)以上时间点应不多于一种。溶出量应按合计溶出量来计算。
　　③除 0时外，第一选用时间点溶出成果变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出成果变异系数应不得过10%。如超过，应从仪器合用性或样品均一性角度考虑予以解决。
　　3.2 杂质对比研究(此项内容可与办法学验证同做)：
　　对于关于物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺不同，仿制药杂质种类和被仿制药也许不同，因而规定进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质种类和含量状况。
　　①可通过强制降解实验及影响因素实验对比研究，来比较仿制药与原研药杂质种类、降解途径及杂质大小。
　　②对于复方制剂来讲，一方面应对杂质进行归属。采用办法：分别做单个原料、空白辅料及制剂强制降解实验。
　　规定如下：
　　a. 研制产品中杂质种类和含量实测值均不高于参比制剂。
　　b. 如果某一杂质含量高于参比制剂，须不高于原则限度(普通为原研药物质量原则限度)。
　　c. 如果研制产品中具有参比制剂中未具有新杂质，则建议一方面通过改进处方工艺减少杂质含量或种类，使不超过鉴定限度，否则需进行杂质构造鉴定，分析杂质安全性并提供关于数据，必要时应进行有关安全性实验。
　　3.3 检测办法对比研究(与办法学验证同步进行)：
　　如果研究发现国家药物原则中某些检测办法不合用于研制产品，为进一步验证是检测办法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用被仿制药进行对比研究。
　　4、质量原则制定
　　(结合对比研究成果、稳定性研究成果制定)：
　　4.1 可在国家药物原则基本上，参照国外药典及参照文献，增长必要检测项目。
　　4.2 检测办法：如新建办法与国家药物原则中收载办法相比无明显长处时，因国家药物原则已通过较长时间和多家单位验证，建议仍采用国家药物原则中收载办法。
　　4.3 限度：有各种办法可参照时，限度制定遵循“就高不就低”原则。
　　4.4 分别制定货架期原则及放行原则，即注册原则和内控原则，写入申报资料。
　　(五) 稳定性研究(中试产品)
　　1、影响因素实验：
　　取中试一批和参比制剂，除去内包装，分散为单层置适当条件下进行。普通涉及高温(60或40度)、高湿(92.5%、75%)、光照实验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、关于物质，高湿实验增长吸湿增重项。
　　以上为影响因素稳定性研究普通规定。依照药物性质必要时可以设计其她实验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药物稳定性影响。对于需要溶解或者稀释后使用药物，如注射用无菌粉末、溶液片剂、干混悬剂等，还应考察临床使用条件下稳定性。
　　2、加速实验：
　　取拟上市包装三批样品进行，建议在比长期实验放置温度至少高15℃条件下进行。普通可选取 40℃±2℃、RH75%±5%条件下进行 6 个月实验。在实验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量原则规定或发生明显变化，则应在中间条件 30℃±2℃、RH65%±5%同法进行 6个月实验。详细温度，可以参照原研药阐明书中贮藏一项。
　　讨论：关于稳定性实验对比研究，法规规定研制产品稳定性不得低于已上市产品稳定性。在通过强制降解实验和影响因素实验对比后来，对两者稳定性有了一定限度理解。
　　①若产品自身比较稳定，参比制剂可只取0月和加速6月时样品来进行对比。
　　②若产品自身就不稳定，建议参比制剂和三批中试制剂同步进行对比。
　　3、长期实验：
　　长期实验是在上市药物规定贮存条件下进行，目是考察药物在运送、保存、使用过程中稳定性，能直接地反映药物稳定性特性，是拟定有效期和贮存条件最后根据。
　　取三批中试样品在 25℃±2℃、RH60%±10%条件进行实验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。
　　长期实验时间选取应根据产品稳定性状况、与被仿制药稳定性比较状况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，普通应提供不少于6个月长期稳定性研究资料。
　　4、中间条件实验
　　30℃±2℃、RH65%±5%(若长期实验采用此条件，则可不再进行中间条件实验)。
　　5、稳定性研究成果评价
　　依照稳定性研究成果，结合原研药状况，拟定包装材料、贮藏及有效期。
　　另注意：包材相容性实验：
　　包材选取参照原研制剂，最佳与原研材质相似。对于口服固体制剂，用拟定包装做加速实验及长期实验即可;对于液体制剂和半固体制剂，需考察包材材料中成分(特别是添加剂成分)与否会渗出至药物中，引起产品质量变化(如力百汀塑化剂事件)。
　　就公司既有条件来讲，这项是难点，只有通过与包材商沟通，请包材商进行自我控制。
　　备注：2月6日，CDE发布了《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指引原则征求意见稿》。
　　(六) 药理毒理研究
　　1)大多数仿制药研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中状况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整顿归纳总结。
　　2)局部用制剂应在GLP实验室，依照品种需进行刺激性、过敏性、溶血性实验。如丙酸氟替卡松鼻喷剂需进行刺激性实验。
　　(七) 申报资料撰写、整顿
　　(稳定性实验完毕后1个月内)
　　1、综述资料
　　1)药物名称。
　　2)证明性文献。需注意科技查新报告委托查询，普通在稳定性实验中期委托查询。
　　3)立题目与根据(有国家局颁布撰写技术指引原则，可以在查询资料后即可撰写)。
　　4)对重要研究成果总结及评价(有国家局颁布撰写技术指引原则，可以在进入稳定性考察后撰写)。
　　5)药物阐明书、起草阐明及有关参照文献(依照原研药阐明书)。
　　6)包装、标签设计样稿。
　　2、药学研究资料(附件2为7—15项)
　　仿制药(六类)，必要按照国家局颁布CTD格式来撰写。其她类，推荐按CTD格式撰写。
　　1) CTD格式申报重要研究信息汇总表
　　2) CTD格式申报资料撰写规定
　　3、药理毒理研究资料
　　16)药理毒理研究资料综述(依照有关技术指引原则)
　　21)局部用制剂提交：过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性实验资料和文献资料。
　　4、临床实验资料
　　28)国内外有关临床实验资料综述。
　　29)临床实验筹划及研究方案。
　　30)临床研究者手册。
　　31)知情批准书样稿、伦理委员会批准件。
　　32)临床实验报告。
　　后两项为报生产时所需资料。
　　(八) 申报临床及申报现场核查
　　1)将资料连同电子申报表报省局，准备现场核查。
　　2)动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。
　　(九) 临床研究
　　固体口服制剂做生物等效性;溶液剂普通可免临床;局部用制剂普通需做临床实验。
　　(十) 申报生产
　　临床实验完毕后，整顿资料，申报省局。