Toll样受体7激动剂治疗过敏性疾病的研究进展.pdf

样受体 激动剂治疗过敏性疾病的研究进展王玲蔡铠红詹文珠殷国干叶琳(.暨南大学附属深圳市眼科医院眼病防治研究所深圳.武汉大学深圳研究院病毒学重点实验室深圳研发中心深圳.暨南大学附属深圳市眼科医院眼整形泪器病科深圳)摘 要 样受体()是 家族中的一员是型跨膜糖蛋白由细胞质/白细胞介素 受体同源性()信号传导结构域和包含 个串联富含亮氨酸重复基序的外部抗原识别结构域组成 人体内 主要分布在浆树突状细胞()和 细胞的胞体内体膜上通过高尔基体的囊泡从内质网穿梭至内体 内体膜上的 与病毒来源的单链 分子或咪唑啉类似物结合从而被激活进一步诱导型干扰素的合成从而启动辅助性 淋巴细胞()细胞的激活快速招募炎症细胞到感染部分发挥抗病毒、抗肿瘤以及抗过敏的功能 激活后由于具有调节/细胞比例的作用其配体用于治疗过敏性疾病的研究日益受到关注 该文围绕 激动剂对过敏性哮喘、过敏性鼻炎以及过敏性脑炎的临床前研究和临床试验研究进行综述以期为过敏性疾病的治疗提供新思路关键词 激动剂 样受体过敏性哮喘过敏性鼻炎过敏性脑炎中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)/().()./.样受体()是 家族中的一员 根据 在细胞内的定位将其分为细胞膜表面和内体膜 类:、和 分布在细胞膜表面它们在活化后迁移至吞噬小体、和 主要分布在内体膜上可以识别细胞内收稿日期 修回日期 基金项目国家自然科学基金面上项目(、)广东省高水平临床重点专科深圳市配套建设经费资助项目()作者简介 王玲()女吉林长春人副研究员博士主要从事药物分子机制研究工作:通信作者 叶琳()女湖北武汉人主任医师教授博士主要从事眼表炎性疾病研究工作:的病毒单链或双链 及其结构类似物(图)通过识别病毒来源的单链或双链 分子而被激活进一步诱导型干扰素的合成启动型辅助性 淋巴细胞()细胞的激活快速启动炎症细胞迁移到感染部分发挥抗病毒、抗肿瘤以及抗过敏作用 过敏性疾病的主要特征是型辅助性 淋巴细胞()对环境中无害抗原的过度激活 而 细胞的分化和功能可以被 细胞来源的细胞因子中和 由于 激活后具有调节/细胞比例的作用其配体是否可以用于治疗过敏性疾病的研究日益受到关注 目前针对过敏性疾病开展临床研究的 激动剂数量不多以咪唑啉类化合物为主如()、和 等在局部给药的方式下具有很好的耐受性和安全性 笔者综述近年来医药导报 年 月第 卷第 期图 分子在细胞中的分布和相应的配体类型.激动剂在过敏性哮喘、过敏性鼻炎以及过敏性脑炎等疾病中开展的临床前研究和临床试验研究进展展望 激动剂应用的发展趋势以期为 激动剂用于治疗过敏性疾病的研究提供参考 激动剂治疗过敏性哮喘过敏性哮喘是支气管哮喘中的一种重要表型支气管哮喘中有 为过敏性哮喘是由 介导的型过敏性疾病基本特征为气道高反应性发作时表现为胸闷、喘息、咳嗽等是临床上较为常见的过敏性疾病患病率仍在上升约 的患者对已有的治疗手段不敏感并且仍有相当多的临床需求未得到满足 研究发现 的功能在青少年哮喘患者中降低 因此人们一直在研究是否可以通过选择性激活 开发一种新的治疗哮喘的潜在药物.激动剂治疗哮喘的临床前研究 研究发现 激动剂 可以阻止过敏性哮喘动物模型气道高反应性和嗜酸性粒细胞增多并可抑制气道重塑 另一种 激动剂 通过髓样分化因子()途径激活抗原提呈细胞促进大量 型干扰素产生在全身和鼻内使用后均可改善哮喘症状 另外 还可以诱导 干扰素()和白细胞介素()的分泌而 与 的分泌对于 反应的减弱至关重要咪喹莫特是另外一种研究较多的 激动剂 等利用上皮剥蚀和河豚毒素阻断小鼠神经元排除上皮或神经元衍生介质的影响并通过多种药物抑制一氧化氮、一氧化碳和环磷酸腺苷信号传导进一步排除传统气道扩张机制的参与从而证明咪喹莫特可诱导气道扩张.激动剂治疗哮喘的临床试验研究激动剂在动物实验中显示出对哮喘具有潜在的治疗作用在此基础上开展了很多针对 激动剂的安全性和有效性的临床研究 是一种选择性 激动剂可刺激型 的产生降低型反应 研 究 者 将 过 敏 性 哮 喘 受 试 者 随 机 分 配 到()鼻内组或安慰药组()每周给药 次持续 周发现鼻内组并没有显著减弱受试者的迟发哮喘反应但是治疗耐受性良好 激动剂前药 通过吸入方式给药在最初给药阶段患者耐受性良好可以检测到痰液中人干扰素诱导蛋白()证明 发挥了作用 周后第 次给药一半以上参与者出现了全身性干扰素信号并导致明显的流感样症状 而在另外一项临床研究试验中过敏性哮喘患者每周 次鼻内给予 或 安 慰 药 持 续 周 与 安 慰 药 组 比 较 给药 周后降低了过敏原激发后乙酰甲胆碱诱导的气道高反应性耐受性良好 激动剂治疗过敏性鼻炎过敏性鼻炎是一类常见的过敏性疾病常见有喷嚏、鼻痒、流涕、鼻塞 大症状 一些难治性的过敏性鼻炎患者即使每天使用抗组胺药和皮质类固醇等治疗症状通常也不能完全缓解 激动剂作为一种新的潜在过敏原免疫治疗药物其有效性和安全性被研究者通过体内、体外实验和临床试验验证.激动剂治疗过敏性鼻炎的临床前研究体外研究发现 激动剂 可以降低过敏性鼻炎患者 细胞上 分子的表达并强烈诱导 的分泌进一步抑制外周血单核细胞合成 能够 显著促进过敏性鼻炎患者血液中抑炎因子的产生 等采 用 卵 清 蛋 白()对/小鼠进行鼻内致敏和激发腹膜内注射 后显著减少嗜酸性粒细胞浸润和抑制杯状细胞增生并减轻了鼻部症状小鼠血清中 和 水平以及鼻黏膜中 的 表达下调 和调节性 细胞()比例增加/降低.激动剂治疗过敏性鼻炎的临床试验研究 治疗过敏性鼻炎的临床试验表明鼻内给予 剂量 时患者耐受不会引起鼻腔炎症剂量为 时 在局部组织和外周血中显著增加表明 在可接受的耐受剂量下具有安全性 另外一项临床研究中研究者评估了每周重复静脉注射 的安全性、药效学和鼻腔敏感度 过敏性鼻炎患者 例随机分组分别静脉注射 或安慰药治疗 周在治疗后第 周和第 周使用 的患者总鼻腔炎症评分有降低趋势并且耐受性良好一项针对 对过敏性鼻炎的预干预效果的临床研究评估了 种剂量方案的临床效果试验分为鼻内给予 每周 次 每周 次共 周 研究发现 给药后 激活标志增加包括、肿瘤坏死因子()、上调 在最后 次给药之后的 抗原激发试验后症状均可以迅速减轻 其中每周 次 组不良反应出现更频繁 另外一项临床研究发现 引起继发于 刺激的 产生 在重复激发/治疗时 可减轻过敏原激发后的鼻部过敏症状类胰蛋白酶和 巨球蛋白的表达降低证明 反复鼻内刺激安全、有效 激动剂治疗过敏性脑炎过敏性脑炎是一种较为常见的脑部炎症性疾病患者通常会有发热、头痛、恶心、呕吐、意识障碍等临床表现出现不同程度的神经系统症状轻症患者通常表现为不同程度的意识模糊、昏迷、脑膜刺激征、困倦、嗜睡等病情较重的患者还会出现癫痫发作、脑疝、精神异常、行为异常等 目前主要根据病因给予抗病毒药物或抗感染药物进行治疗研究表明小鼠小胶质细胞中有 表达 激动剂可减轻实验性过敏性脑炎小鼠脊髓特异性的白细胞浸润 激动剂 处理的小鼠脊髓中多种趋化因子的表达水平较低这种 激动剂治疗对免疫系统的调节是可逆的不会诱导可能增加感染易感性的长期免疫麻痹()目前笔者尚未见关于 激动剂治疗过敏性脑炎的临床研究报道 总结和展望 激动剂可以诱导强大的 偏向免疫应答引起过敏的 免疫反应转变为更耐受的/()主导表型 激动剂对过敏性哮喘和过敏性鼻炎的有效性和安全性已在多个随机对照临床试验中得到验证 然而 激动剂可导致全身毒性和炎症性症状 此外由于 酶对纯化的 激动剂进行快速的细胞外和细胞内降解导致 激动剂的生物利用度有限因此限制了 的活化 为了规避这种全身毒性并提高 生 物 利 用 度/双 激 动 剂()和人类免疫缺陷病毒 抗原 包被纳米颗粒的共同应用能够模仿病毒和细菌的有效免疫刺激并且可以通过 介导的摄取和运输促进 配体渗透到细胞中从而有效地诱导/平衡综上所述 激动剂具有成为新的治疗过敏性疾病药物的潜力值得进一步深入研究参考文献 .():./:.():.():.():.():.王彬金锐刘静等.过敏性鼻炎不同证型治疗方的药味配伍共性特点研究.医药导报():.():.医药导报 年 月第 卷第 期 .():.():.:.():./.():.():.():./.():.():.():.:.():.().():.():.():.():.():.毛雅丁美梁慧玲等.奥马珠单抗在过敏性哮喘中对哮喘和致敏的作用.医药导报():.():.():.:.:.():.:.():.:.():.():.:.():.():.:.().():.:().:.:.():.钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂治疗多囊卵巢综合征的研究进展龚关丽朱万龙吴帆杨旭平(.西南医科大学附属医院药学部泸州.西南医科大学药学院泸州)摘 要 多囊卵巢综合征()是育龄妇女常见的异质性内分泌疾病 患者心血管疾病、糖尿病、高尿酸血症、肥胖、血脂异常及其他代谢综合征的发生风险增加 胰岛素抵抗()作为 代谢紊乱中心环节其改善对于 治疗意义重大 近年发现钠葡萄糖协同转运蛋白()抑制剂是增加尿糖排泄的非胰岛素依赖性降血糖药可改善 患者 与代谢减轻患者体质量保护多器官降低 心血管损伤、代谢综合征、血脂异常、肾病、肝脏代谢性疾病发生风险 该文就 抑制剂通过改善 对 患者代谢及心血管功能的作用及可能的机制进行综述关键词 钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂多囊卵巢综合征降糖药代谢紊乱中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()(.)().().多 囊 卵 巢 综 合 征()是育龄女性常见异质性内分泌疾病其主要特征是高雄激素血症、排卵障碍、多囊卵巢形态、胰岛素抵抗()和高胰岛素血症 患者发生心血管疾病、糖尿病、高尿酸血症、肥胖、血脂异常及其他代谢综合征的风险增加 作为 代谢紊乱中心环节其改善对 治疗意义重大二甲双胍()、噻唑烷二酮类药物、胰高血糖素样肽()受体激动剂、二肽基肽酶抑制剂等降糖药可改善胰岛素敏感性与 因而可治疗 近年发现钠葡萄糖协同转运蛋白(医药导报 年 月第 卷第 期