27羟基胆固醇在阿尔茨海默症中的作用机制.pdf

综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024基金项目：扬州大学附属医院高层次人才引进科研启动项目（编号：2022BS-MMX）作者简介：闻妩（1996.1-），女，江苏扬州人，硕士，药师，主要从事临床药学基础研究通讯作者：马明旋（1990.6-），女，内蒙古赤峰人，博士，主管药师，主要从事临床药学基础研究27 羟基胆固醇在阿尔茨海默症中的作用机制闻 妩袁马明旋渊扬州大学附属医院药剂科袁江苏 扬州225000冤摘要院阿尔茨海默症渊AD冤是一种与年龄高度相关的疾病袁遗传尧其他代谢疾病等多种因素均参与其病理生理过程遥迄今为止袁AD的具体病理机制尚未明确袁但对AD潜在病因的挖掘从未停止遥最新的研究发现袁高胆固醇血症加速了AD的病理进程袁外周胆固醇使生物大分子无法穿过血脑屏障袁而在AD的致病分子中袁血清胆固醇代谢物27羟基胆固醇可从外周流入大脑袁在脑内参与AD的发生发展袁因此靶向27羟基胆固醇可能是一种新的抗AD疗法遥本文就27-HC与AD之间可能的作用机制进行综述袁旨在为AD病理机制研究提供依据袁从而为抗AD药物的研发开拓新思路遥关键词院阿尔茨海默症曰27羟基胆固醇曰Tau曰神经炎症曰突触损伤曰葡萄糖代谢中图分类号院R749.1+6文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.06.033文章编号院1006-1959渊2024冤06-0175-05The Mechanism of 27-hydroxycholesterol in Alzheimers DiseaseWEN Wu,MA Ming-xuan(Department of Pharmacy,Affiliated Hospital of Yangzhou University,Yangzhou 225000,Jiangsu,China)Abstract：Alzheimers disease is a highly age-related disease,and many factors such as genetics and other metabolic diseases are involved in itspathophysiological process.So far,the specific pathological mechanism of AD has not been clarified,but mining the potential etiology of AD has neverstopped.Recent studies have found that hypercholesterolemia accelerates the pathological process of AD,and peripheral cholesterol is a biologicalmacromolecular that cannot cross the blood-brain barrier.Among the pathogenic molecules of AD,serum cholesterol metabolite 27 hydroxycholesterolcan flow into the brain from the periphery and participate in the occurrence and development of AD in the brain,so targeting 27-hydroxycholesterolmay be a new anti-AD therapy.This article aims to review 27-hydroxycholesterol and its possible involvement in the process of AD,in order toprovide a basis for the study of the pathological mechanism of AD,and to open up new ideas for the development of anti-AD drugs.Key words：Alzheimers disease;27-hydroxycholesterol;Tau;Neuroinflammation;Synaptic damage;Glucose metabolism阿尔茨海默症（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的中枢神经退行性疾病。该病的病理诊断表现为脑 茁-淀粉样蛋白（amyloid-茁oligomer，A茁）沉积及磷酸化 Tau 蛋白形成的神经纤维缠结，临床表现为记忆力下降、判断力丧失、抽象思维损伤等认知功能障碍。AD 是迄今为止最常见的痴呆病因，约占所有痴呆诊断的 80%1，每年与 AD 有关的直接和间接保养费近 5000 亿美元2，给世界公共卫生体系和养老体系带来巨大挑战，因此 AD 被认为是一个日益严峻的全球健康危机。由于 AD 的病理特征主要表现为 A茁 和磷酸化 Tau 蛋白形成的神经纤维缠结，因此研究人员致力于开发靶向 A茁 和 Tau 的新型抗 AD 药物，希望能够逆转 AD 的发生。然而，其研究大多以失败告终，因此需要寻找新的研究方向。近年来，风险因素管理被认为是减缓 AD 发展的有效途径，可改变的危险因素如高血压、糖尿病和高胆固醇血症与晚年认知能力下降有关。随着对 AD 的深入研究，越来越多的证据表明高胆固醇血症与AD 的发病率呈正相关3，4，由于外周胆固醇无法透过血脑屏障，其代谢产物 27 羟基胆固醇（27-hy原droxycholesterol，27-HC）是流入大脑的主要外周胆固醇，其影响着 A茁 的产生和消除且与认知障碍显著相关5，因此 27-HC 可能是高胆固醇血症促进 AD病理的潜在机制。本文就 27-HC 与 AD 之间可能的作用机制进行综述，以期为预防或延缓 AD 的发生提供新的策略。1 27-HC概述氧化胆固醇在维持胆固醇稳态方面起着重要作用，它在中枢神经系统中的调节失调与神经退行性病变有关。27-HC 的形成是由细胞色素 P450 家族175综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.202427 亚家族 A 成员 1（CYP27A1）介导的，几乎所有的细胞都通过 CYP27A1 酶从胆固醇合成 27-HC，这种代谢物随后被分泌到体内，其浓度与血浆中的胆固醇水平直接相关6。由于 CYP27A1 基因在神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达较低，因此大脑中的内源性 27-HC 含量较少7，且在神经元细胞中，27-HC 通过 CYP7B1 酶的作用代谢为 7琢-羟基-3-氧-4-胆甾烯酸，随后透过血脑屏障进入肝脏代谢8。值得注意的是，27-HC 是血液循环中含量最丰富的胆固醇9，循环中的 27-HC 可以通过自由扩散进入大脑，研究表明每天大约有 5 mg 27-HC 流入大脑10。因此，脑内 27-HC 主要来源于外周循环，可能是高胆固醇血症与 AD 之间的分子桥梁。2 27-HC影响AD的发病机制2.1 27-HC 与 A茁 A茁 的异常代谢被认为是引发AD 病理级联的重要因素。A茁 是由淀粉样前蛋白（amyloid precursor protein，APP）在 茁-分泌酶（茁-siteamyloid cleaving enzyme，BACE1）的错误切割下产生的不溶性淀粉样蛋白，同时 APP 也可以以另一种途径被 琢-分泌酶（a disintegrin and metalloprotease 10，ADAM10）加工产生具有神经保护和神经营养作用的可溶性蛋白11。A茁 在脑内和血液循环中的动态平衡很大程度上取决于 A茁 的内部转运系统。晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）促进 A茁 通过血脑屏障从血液流入大脑，但低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（low densitylipoprotein receptor-related protein，LRP1）反过来介导 A茁 流出大脑12。此外，A茁 清除障碍也被认为是破坏稳态的重要机制。脑肽酶（neprilysin，NEP）和胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）是两种参与 A茁 降解的肽酶13，研究表明 NEP 基因敲除可以上调脑内 A茁 水平14，而 IDE 的过表达则可以促进 A茁 的清除甚至抑制 A茁 的累积15。Zhang X 等16研究发现，在 APP/PS1 小鼠中，皮下注射 27-HC 增加了 APP、BACE1 和 RAGE 的基因及蛋白质表达，同时降低了 ADAM10、LRP1、NEP 和 IDE 的表达。由此可见，27-HC 通过调节 A茁 的产生、运输和消除等代谢过程，增加了 A茁 在大脑中的积累和沉积。BACE1 的转录受多种转录因子调控，在 BACE1 启动子区发现了多种转录因子结合位点，其中包括NF-资B17。Marwarha G 等18通过细胞实验和动物实验发现 27-HC 通过激活 DNA 损伤诱导基因 153（gadd153）诱导 NF-资B 活化，NF-资B 与 BACE1 启动子结合，随后促进 BACE1 转录和 A茁 产生增加。给予 NF-资B 抑制剂 sc514 可显著减弱由 27-HC 诱导的 BACE1 表达增加和 A茁 沉积，沉默 gadd153 基因可抑制 27-HC 诱导 A茁 产生，降低 APP 和 BACE1水平19。以上研究表明抑制 gadd153 激活以及随后与 NF-资B 相互作用的药物可能是减少 BACE1 和A茁 过度产生的潜在靶点。2.2 27-HC 与 Tau Tau 是一种主要在神经元中表达的微管相关蛋白，其主要功能之一是维持轴突微管的稳定，过度磷酸化可使 Tau 从微管分离，Tau 倾向于错误折叠并聚集形成神经纤维缠结，最终损害神经元功能20。瘦素是一种参与细胞生存和学习的脂肪细胞因子，已被证明可以调节 AD 转基因小鼠中Tau 过度磷酸化，然而，瘦素信号对 27-HC 诱导的Tau 过度磷酸化中的作用仍有待研究。Marwarha G等21用 27-HC 和瘦素处理兔海马切片，对兔海马切片中磷酸化 tau 蛋白水平的变化进行检测，发现27-HC 通过抑制瘦素信号通路来增加 tau 磷酸化，这一过程可以通过补充瘦素来逆转。该学者22进一步研究表明，27-HC 能够诱导内质网应激并激活C/EBP 同源蛋白（CHOP）来降低人神经母细胞瘤细胞 SH-SY5Y 中瘦素的表达，敲除 CHOP 可以缓解瘦素表达的衰减，表明转录因子 CHOP 在内质网应激下的激活对瘦素表达的衰减起关键作用。为了进一步揭示内质网应激在 27-HC 诱导的瘦素表达衰减中的作用，研究人员用 1mM 4-苯基丁酸（4-PBA）预处理 27-HC 处理的 SH-SY5Y 细胞，结果显示4-PBA 预处理 12 h 完全消除了 27-HC 诱导的瘦素蛋白水平和 mRNA 的衰减，已知 4-PBA 可以通过稳定蛋白质构象和促进内质网折叠能力来改善内质网应激22。由此可见，内质网应激是 27-HC 诱导的瘦素负调控的机制链接，瘦素是一种通过减少磷酸化 Tau 积累而对 AD 具有潜在治疗作用的细胞因子。2.3 27-HC 与神经炎症 A茁 积聚在 AD 患者的大脑灰质中，并被大量激活的小胶质细胞和星形胶质细胞包围，这些细胞分泌白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）和肿瘤坏死因子-琢（tumor176综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024necrosis factor-琢，TNF-琢）等一系列炎症因子，促炎因子的释放导致突触功能障碍、神经元死亡和神经生长受到抑制23。因此，大脑炎症反应的过度激活可能是 AD 的重要病因之一24。大脑中的 IL-1 由神经胶质细胞、内皮细胞和神经元产生，它有两种亚型：IL-1琢 和 IL-1茁，IL-1茁 的过度表达与 AD 密切相关，这种密切的关系是因为低水平的 IL-1茁 促进神经元和星形胶质细胞的生长，而高水平的 IL-1茁 可能对神经元和星形胶质细胞有毒副作用25。TNF-琢广泛表达于小胶质细胞、星形胶质细胞、巨噬细胞、内皮细胞和神经元中，TNF-琢 的不必要增加对神经元有毒性。据报道26，血清和脑脊液中 TNF-琢 水平的升高与 A茁 水平有关。胆固醇氧化产物在人体病理生理学中具有促炎特性，特别是具有酶源侧链氧化胆固醇。27-HC 是人体循环中发现的主要侧链和酶源性氧化胆固醇之一，由线粒体酶 CYP27A1 普遍产生。研究人员在 AD 患者尸检标本中发现27，IL-1茁、IL-6 和 IL-8 等促炎因子明显升高，这与脑内 27-HC 水平的变化同时发生。同样，一项实验研究表明28，通过皮下注射 27-HC，能够促进小鼠大脑中 TNF-琢、促炎因子 IL-1茁 的表达，说明 27-HC 可通过破坏脑-肠-菌群轴失调加重炎症反应，从而导致认知障碍和 A茁 负荷增加。另一项研究表明29，在SH-SY5Y 细胞中，27-HC 通过激活 TGF-茁/NF-资B信号通路，增加 TNF-琢 和诱导型一氧化氮合酶表达，降低抗炎因子 IL-10 水平；在该项研究中，用27-HC 处理后的前 24 h 内 SH-SY5Y 细胞中的IL-1茁 增加；然而，超过 24 h 后，未检测到这些炎症因子的变化，这表明炎症因子的释放可能发生在炎症反应的早期阶段。因此，抑制炎症通路尤其是阻断早期炎症反应可能是防治 AD 的有效途径。2.4 27-HC 与突触损伤 突触是由神经元之间的连接所形成，并参与电信号和化学信号的传递。突触功能障碍和突触丢失是导致 AD 患者认知功能缺陷的重要原因30。突触可塑性发生在长期记忆形成的神经回路中31，长期增强作用（long-term potentia原tion，LTP）是突触可塑性的主要形式之一，高频刺激诱导的 LTP 依赖于雌激素受体的激活32。27-HC 是内源性选择性雌激素受体调节剂33，可能会影响LTP 振幅，LTP 振幅偏离正常，或高或低，都可能导致海马回路功能障碍，从而损伤记忆功能。锥体细胞的棘，是大脑皮层中最常见的细胞类型，是兴奋性突触的主要突触后目标，其功能对记忆、学习和认知至关重要，树突棘数量和形态的改变可能影响神经元的连通性并引起电路故障34。科研人员使用具有过表达 27-HC 的转基因小鼠 Cyp27Tg 模型来检测海马 CA1 区域 LTP 的变化，并结合 CA1 锥体神经元的树突棘重建来检测 27-HC 过表达所诱导的海马突触形态和功能的改变。研究发现34，27-HC 过表达增强了小鼠海马 LTP，并导致小鼠辐射层 CA1 锥体神经元的树突棘异常大，可能导致海马回路对信息的精细处理功能障碍，从而导致认知障碍。突触后密度蛋白 95（postsynaptic density protein 95，PSD95）是突触后密度中最丰富的蛋白之一，其功能被认为是突触成熟和突触可塑性的关键35。据报道36，含有27-HC 的甾醇混合物降低了神经元 PSD95 水平，这表明 27-HC 可诱导突触毒性。Brooks SW 等37采用高胆固醇饮食喂养新西兰白兔，11 周后提取新西兰白兔血清及海马组织中的 27-HC，并检测海马中雌激素受体及突触蛋白 PSD95 水平，发现高胆固醇饮食增加了 27-HC 进入大脑的流量，27-HC 通过下调雌激素受体 琢 的表达降低了 PSD95 的水平。由此可见，生活方式是其中一项危险因素，如高胆固醇血症与发展 AD 的生物易感性有关。2.5 27-HC 与葡萄糖代谢 大脑葡萄糖代谢的失调是导致 AD 及记忆损伤的重要因素。大脑葡萄糖摄取受到大脑肾素血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）的调节，RAS 在一些大脑功能如学习、记忆、情绪反应和感官信息处理的调节中发挥作用38。这种作用归因于下游肽血管紧张素 IV（AngIV），Ang IV 与其受体结合，该受体被称为胰岛素调节氨基肽酶（insulin-regulated aminopeptidase，IRAP），这是一种能够切割几种生物活性肽的酶，其位于海马神经元内以及整个其他大脑区域中含有葡萄糖转运蛋白（glucose transporter 4，GLUT4）的特殊囊泡内39。Ang IV 与其受体结合抑制了 IRAP 的生物活性，防止记忆增强肽的切割，并激活 GLUT4，有利于葡萄糖的摄取，从而保持认知功能。27-HC 被认为是 AD 中脑葡萄糖代谢减少的生物标志物，因为它能够激活脑 RAS 活性，损害神经元葡萄糖摄取40。Ismail MA 等5发现 CYP27A1 过表达小鼠表现出脑葡萄糖摄取减少、GLUT4 表达降低及记忆巩177综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024固蛋白表达降低，为了排除外周效应的干扰，研究人员将 10 滋M 27-HC 直接注射到 WT 小鼠的侧脑室中，结果得到了与 CYP27A1 过表达小鼠相同的结果。用 1 滋M 27-HC 处理大鼠原代神经元，结果显示27-HC 增加了 IRAP 的水平和活性，对抗 IRAP 拮抗剂血管紧张素 IV（Ang IV）介导的葡萄糖摄取，并提高了 Ang IV 降解酶氨基肽酶 N（AP-N）的水平。以上研究结果表明，27-HC 通过 IRAP/GLUT4 系统失调损害神经元葡萄糖的摄取，因此抑制 IRAP 或是激活 GLUT4 可能是预防 AD 中葡萄糖代谢改变和记忆力下降的有效策略。3总结AD 是世界上最常见的神经退行性疾病之一，关于 AD 的发生存在多种假说，但具体的发病机制尚不明确。目前普遍认为 A茁 沉积、Tau 磷酸化、神经炎症、突触损伤及葡萄糖代谢障碍等是 AD 发病的潜在机制。27-HC 作为高胆固醇血症与 AD 发生之间的分子桥梁，参与高胆固醇血症导致 AD 发生的病理过程，但在药效研究方面，直接针对 27-HC的研究较为有限。因此需要进一步研究 27-HC 在体内的产生、转运和代谢等过程，阐明 27-HC 在 AD发生发展中的分子机制，以回答 27-HC 是否是一种有效的措施。此外，血清胆固醇的长期影响还需要进一步研究，以制定适当的策略来减缓 AD 的进展。参考文献院1Crous-Bou M,Minguill佼n C,Gramunt N,et al.Alzheimersdisease prevention:from risk factors to early intervention J.Alzheimers Res Ther,2017,9(1):71.2Takizawa C,Thompson PL,van Walsem A,et al.Epidemiologi鄄cal and economic burden of Alzheimers disease:a systematic lit鄄erature review of data across Europe and the United States ofAmericaJ.J Alzheimers Dis,2015,43(4):1271-1284.3Anstey KJ,Ashby-Mitchell K,Peters R.Updating the Evi鄄dence on the Association between Serum Cholesterol and Riskof Late-Life Dementia:Review and Meta-Analysis J.JAlzheimers Dis,2017,56(1):215-228.4Guo Y,Li P,Ma X,et al.Association of Circulating CholesterolLevel with Cognitive Function and Mild Cognitive Impairmentin the Elderly:A Community-based Population StudyJ.CurrAlzheimer Res,2020,17(6):556-565.5Ismail MA,Mateos L,Maioli S,et al.27-Hydroxycholesterolimpairs 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