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精神药理实务训练精神疾病治疗的历史精神疾病治疗的历史 中世纪：驱魔治疗中世纪：驱魔治疗 1918年：发热疗法年：发热疗法 1920年：精神外科年：精神外科 1933年：电休克治疗年：电休克治疗 1937年：胰岛素休克治疗年：胰岛素休克治疗1951年：抗精神病药物治疗年：抗精神病药物治疗 (里程碑里程碑)2何谓抗精神病药物何谓抗精神病药物在通常治疗剂量时不影响意识和智能，在通常治疗剂量时不影响意识和智能，能有效地控制精神运动性兴奋、幻觉妄能有效地控制精神运动性兴奋、幻觉妄想、敌对情绪、思维障碍和奇特行为等想、敌对情绪、思维障碍和奇特行为等精神症状精神症状主要用于精神分裂症和其他具有精神病主要用于精神分裂症和其他具有精神病性症状的精神障碍性症状的精神障碍3抗精神病药物的分类抗精神病药物的分类第一代抗精神病药物第一代抗精神病药物D2D2受体阻断剂受体阻断剂代表药物：低效价代表药物：低效价氯丙嗪、甲硫达嗪等氯丙嗪、甲硫达嗪等 高效价高效价氟哌啶醇、奋乃静等氟哌啶醇、奋乃静等第二代抗精神病药物第二代抗精神病药物代表药物：代表药物：5HT2/D25HT2/D2平衡拮抗剂：利培酮、齐拉西酮平衡拮抗剂：利培酮、齐拉西酮 多受体作用药物；氯氮平、奥氮平、喹硫平多受体作用药物；氯氮平、奥氮平、喹硫平 选择性选择性D2/D3D2/D3受体拮抗剂：氨磺必利等受体拮抗剂：氨磺必利等第三代抗精神病药物？第三代抗精神病药物？D2D2和和5HT1A5HT1A受体部分激动受体部分激动/5HT2A/5HT2A阻断：阿立哌唑阻断：阿立哌唑（WPA2000共识声明）共识声明）5抗精神病药抗精神病药EPS/TD催乳素催乳素 疗效疗效第一代第一代(如氟哌啶醇、如氟哌啶醇、氯丙嗪氯丙嗪)EPS/TD严重严重升高升高仅对阳性症状有效仅对阳性症状有效 第二代第二代(如利培酮、齐如利培酮、齐拉拉 西酮西酮)EPS(TD?)与与剂量有关剂量有关升高升高对阳性和阴性症状对阳性和阴性症状均有效均有效 第三代第三代(如氯氮平、奥如氯氮平、奥氮平、奎硫平、氮平、奎硫平、阿立哌唑阿立哌唑)EPS/TD较少较少不升高不升高疗效广谱疗效广谱 Maguire G.Journal of Clinical Psychiatry.2002.63(Suppl 4):56-62.抗精神病药的新分类抗精神病药的新分类6第一、二代抗精神病药物比较第一、二代抗精神病药物比较 第一代第一代 第二代第二代镇静作用镇静作用 较强较强 较弱较弱(氯氮平除外氯氮平除外)受体作用谱受体作用谱 窄，以窄，以D2D2为主为主 广，广，5 5HT2D2HT2D2疗效疗效 佳佳 相当或更优相当或更优靶症状靶症状 窄窄 广广 阳性症状阳性症状 好好 好好 阴性症状阴性症状 差差 较好较好 认知症状认知症状 差差 较好较好催乳素催乳素 常见常见 少少(利培酮、齐拉西酮除利培酮、齐拉西酮除外）外）EPSEPS 明显明显 轻轻TDTD 多见多见 少或无少或无7新型抗精神病药的优点更好的耐受性更好的依从性离开辅助用药成为可能，如:苯托品更少的复发8我们知道什么我们知道什么非典型药物是有效的(基本等效)非典型药物比传统药物有更好的耐受性和安全性 (它们之间存在不同)由于耐受性好使非典型药物更有效，因此有更好的依从性和更少的复发非典型药物具有广谱的“抗精神病”作用，但不是“抗精神分裂症”选择是界于“持续预防药”和“对症”之间的策略9问题讨论？问题讨论？抗精神病药物的分类？抗精神病药物的分类？10抗精神病药物的使用抗精神病药物的使用精神分裂症的治疗精神分裂症的治疗其他具有精神病性症状的精神障碍的治疗其他具有精神病性症状的精神障碍的治疗双相障碍急性躁狂的治疗双相障碍急性躁狂的治疗躯体疾病伴发的精神病性症状躯体疾病伴发的精神病性症状11精神分裂症患者的患病率和死亡率精神分裂症患者的患病率和死亡率 死亡率高于预期死亡率高于预期死亡率高于预期死亡率高于预期*,*,*,*,*,*,*,*,*大约比预期高大约比预期高大约比预期高大约比预期高1.61.61.61.6至至至至2.82.82.82.8倍倍倍倍(每每每每100100100100例预期死亡例预期死亡例预期死亡例预期死亡,精神分裂症患者死亡人数有精神分裂症患者死亡人数有精神分裂症患者死亡人数有精神分裂症患者死亡人数有160160160160到到到到280280280280例例例例)预期寿命预期寿命预期寿命预期寿命:比普通人群短比普通人群短比普通人群短比普通人群短20%*20%*20%*20%*平均死亡年龄为平均死亡年龄为平均死亡年龄为平均死亡年龄为:61 vs 76:61 vs 76:61 vs 76:61 vs 76 岁岁岁岁 患病情况患病情况患病情况患病情况 躯体疾病未被识别和进行治疗躯体疾病未被识别和进行治疗躯体疾病未被识别和进行治疗躯体疾病未被识别和进行治疗 贫穷、自知力不足、缺乏医疗服务的获得贫穷、自知力不足、缺乏医疗服务的获得贫穷、自知力不足、缺乏医疗服务的获得贫穷、自知力不足、缺乏医疗服务的获得 *Harris EC,Banaclough B.Br J Psychiatry.1998:Harris EC,Banaclough B.Br J Psychiatry.1998:Harris EC,Banaclough B.Br J Psychiatry.1998:Harris EC,Banaclough B.Br J Psychiatry.1998:173:11-53173:11-53173:11-53173:11-53*Newman SC,Bland RC.Can J Psych.1991:Newman SC,Bland RC.Can J Psych.1991:Newman SC,Bland RC.Can J Psych.1991:Newman SC,Bland RC.Can J Psych.1991:36:239-24536:239-24536:239-24536:239-245*Brown S et al.Br J Psychiatry.2000:Brown S et al.Br J Psychiatry.2000:Brown S et al.Br J Psychiatry.2000:Brown S et al.Br J Psychiatry.2000:177:212-217177:212-217177:212-217177:212-21712精神分裂症的症状群精神分裂症的症状群阳性症状（阳性症状（positive symptoms)阴性症状（阴性症状（negative symptoms)认知缺损（认知缺损（cognitive deficits)心境症状（心境症状（mood symptoms)13精神分裂症的症状变迁精神分裂症的症状变迁-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10诊断时间诊断时间(年年)症状严重程度症状严重程度症状严重程度症状严重程度精神病性症状精神病性症状阴性症状阴性症状认知缺陷认知缺陷（引自（引自Csernansky,2002）14精神病前期精神病前期 精神病期精神病期 恢复期恢复期/残留期残留期前驱症状前驱症状急性精神病急性精神病 残留症状残留症状全程治疗的理念全程治疗的理念 逐渐加量逐渐加量 最适有效剂量最适有效剂量 酌情减量酌情减量 维持治疗维持治疗药药量量时时间间病病程程治治疗疗15药物治疗原则药物治疗原则一旦确诊，即开始药物治疗一旦确诊，即开始药物治疗以单一用药为宜；严格控制并短期联合用药以单一用药为宜；严格控制并短期联合用药用药个体化用药个体化小剂量起始，根据病情和治疗场所掌握药物滴定速度小剂量起始，根据病情和治疗场所掌握药物滴定速度足量、足疗程治疗足量、足疗程治疗定期认真评定疗效和不良反应，适时调整治疗方案定期认真评定疗效和不良反应，适时调整治疗方案16问题讨论？问题讨论？如果患者有精神病性症状，但不符合精神分裂如果患者有精神病性症状，但不符合精神分裂症的诊断标准，是否给予药物治疗？症的诊断标准，是否给予药物治疗？17治疗目标和策略治疗目标和策略18目标目标 一、急性期治疗一、急性期治疗策略策略1、尽快缓解精神症状、尽快缓解精神症状2、预防自杀、冲动行为的发生、预防自杀、冲动行为的发生3、为恢复社会功能、回归社会作准备、为恢复社会功能、回归社会作准备4、将将药药物物不不良良反反应应降降到到最最低低，防防止止严严重重不良反应的发生不良反应的发生1、全面检查，作治疗前基线评估、全面检查，作治疗前基线评估2、进进行行强强化化性性药药物物治治疗疗（可可参参考考药药物物治治疗疗规范程序）。疗程规范程序）。疗程4-6周周3、根据病情、家庭照料情况选择治疗场所、根据病情、家庭照料情况选择治疗场所4、进行疾病相关知识的宣传、进行疾病相关知识的宣传19二、恢复（巩固）期治疗二、恢复（巩固）期治疗目标目标1、预防症状复燃、预防症状复燃2、促进回归社会、促进回归社会3、控制精神分裂症后抑郁或强迫症状、控制精神分裂症后抑郁或强迫症状4、预防自杀、预防自杀5、控制和预防长期治疗的药物不良反应：、控制和预防长期治疗的药物不良反应：EPS、TD、体重增加、糖脂代谢障碍、体重增加、糖脂代谢障碍、ECG变化等。变化等。1、药物治疗为主，有效不更方，疗程、药物治疗为主，有效不更方，疗程3-6个月个月2、治疗场所：康复病房或基地、社区、家庭、治疗场所：康复病房或基地、社区、家庭 （门诊）（门诊）3、家庭教育和心理治疗、家庭教育和心理治疗策略策略20三、维持（康复）期治疗三、维持（康复）期治疗目标目标1、预防复发和恶化，进一步缓解症状、预防复发和恶化，进一步缓解症状2、提高治疗依从性、提高治疗依从性3、恢复社会功能、恢复社会功能4、增强患者及家属应对躯体、心理应激能力、增强患者及家属应对躯体、心理应激能力5、逆转或延缓脑器质性改变、逆转或延缓脑器质性改变6、改善认知功能、改善认知功能1、酌情调整剂量，把握维持剂量，、酌情调整剂量，把握维持剂量，尽可能不换药物。尽可能不换药物。2、疗程酌情而定，一般不少于、疗程酌情而定，一般不少于2-5年。年。3、帮助患者认识疾病及药物的作用，提高依从性、帮助患者认识疾病及药物的作用，提高依从性4、依从性不好者可选用典型抗精神病药物的长效制剂、依从性不好者可选用典型抗精神病药物的长效制剂策略策略21维持治疗的理由维持治疗的理由恢复期治疗痊愈的患者停药恢复期治疗痊愈的患者停药1年内，年内，54的患者病情复发的患者病情复发2年内，年内，75%的患者病情复发的患者病情复发 而坚持维持治疗的患者仅有而坚持维持治疗的患者仅有17%病情复发病情复发22精神分裂症复发的影响因素精神分裂症复发的影响因素 疾病及治疗的相关因素疾病及治疗的相关因素疾病的自然过程：病情波动，自身恶化疾病的自然过程：病情波动，自身恶化可能可能及及多巴胺多巴胺D2D2受体亲和力的变化有关受体亲和力的变化有关自知力受损，不愿就诊自知力受损，不愿就诊依从性差，停药或不规则服药依从性差，停药或不规则服药 心理社会因素心理社会因素缺乏社会支持缺乏社会支持应激环境应激环境Gerald Maguire,MD University of California,2002 APA23患者想从医生那里得到什么患者想从医生那里得到什么持续的关系持续的关系对什么是错误对什么是错误(Dx)(Dx)和如何去做和如何去做(Rx)(Rx)的解的解释释针对性的治疗针对性的治疗症状的适度改进症状的适度改进帮助处理副反应帮助处理副反应24不坚持用药的相关因素自知力缺乏和认知功能不足自知力缺乏和认知功能不足物质滥用物质滥用病程短病程短出院计划不充分出院计划不充分及及患者和患者和/或家庭或家庭/其他重要人员的治疗联盟脆其他重要人员的治疗联盟脆弱弱短期和长期副反应短期和长期副反应疗效不满意疗效不满意25依从性的问题依从性的问题CATIECATIE试验的收获试验的收获抗精神病药物干预疗效的临床试验抗精神病药物干预疗效的临床试验CATIECATIECATIE CATIE 研究研究I I期期 N Eng J Med 2005;353(12):1209-N Eng J Med 2005;353(12):1209-1223.1223.CATIE CATIE 研究研究IIII期期 Am J Psychiatry.2006 Am J Psychiatry.2006 Apr;163(4):600-610 Apr;163(4):600-610 Am J Psychiatry.2006 Am J Psychiatry.2006 Apr;163(4):611-22.Apr;163(4):611-22.CATIE CATIE 研究研究IIIIII期仍在进行中期仍在进行中26我们为何会关注我们为何会关注CATIECATIE试验试验1.1.迄今为止最大的政府基金资助的非典型迄今为止最大的政府基金资助的非典型抗精神病药的直接对照研究抗精神病药的直接对照研究2.2.现实生活中的病人现实生活中的病人3.3.制药公司对药物的使用进行咨询制药公司对药物的使用进行咨询27目标目标:三个三个第二代抗精神病药及第一代相比第二代抗精神病药及第一代相比,结局如何结局如何第二代抗精神病药相互比较第二代抗精神病药相互比较,结局如何结局如何第二代抗精神病药是否有较佳的的成本效益第二代抗精神病药是否有较佳的的成本效益28依从性的问题依从性的问题CATIECATIE试验的收获试验的收获重要信息重要信息没有一种适用于所有病人的药物没有一种适用于所有病人的药物个体化治疗个体化治疗治疗患者本身治疗患者本身,而非仅仅针对症状而非仅仅针对症状依从性是最为重要的因素依从性是最为重要的因素 在在CATIECATIE研究中仅有研究中仅有48%48%的病人坚持为期的病人坚持为期1818个月的治疗个月的治疗 2930问题讨论？问题讨论？精神分裂症治疗的分期？精神分裂症治疗的分期？31药物选择药物选择32选择药物需考虑的因素选择药物需考虑的因素药物药物疗效：阴性、阳性、情绪症状，认知功能疗效：阴性、阳性、情绪症状，认知功能不良反应：严重程度、持续时间、是否可逆等不良反应：严重程度、持续时间、是否可逆等患者患者症状特点症状特点依从性（依从性（compliance）个体差异：种族、性别、年龄、体质、敏感性等个体差异：种族、性别、年龄、体质、敏感性等患者患者-社会社会 -药物经济学药物经济学(Pharmaco-Economics,PE)34疗疗 效效总体评价总体评价-第二代药物的总体疗效较优第二代药物的总体疗效较优/非劣非劣-预防复发效果较优预防复发效果较优-对阴性、认知及心境症状也有一定疗效对阴性、认知及心境症状也有一定疗效-不良反应较少且轻微不良反应较少且轻微,依从性较好依从性较好针对不同症状的选药针对不同症状的选药-兴奋：常温冬眠，氟哌啶醇、氯硝西泮注射，兴奋：常温冬眠，氟哌啶醇、氯硝西泮注射，氯氮平，奥氮平，利培酮等氯氮平，奥氮平，利培酮等-服药依从性差：五氟利多，长效针剂服药依从性差：五氟利多，长效针剂-伴焦虑抑郁：泰尔登，舒必利，奎硫平等伴焦虑抑郁：泰尔登，舒必利，奎硫平等-伴躯体疾病：伴躯体疾病：二代药物，奋乃静，氟哌啶醇二代药物，奋乃静，氟哌啶醇-阴性症状：二代药物阴性症状：二代药物难治性病例的选药难治性病例的选药-系统回顾既往用药：剂量、疗程、疗效、不良反应系统回顾既往用药：剂量、疗程、疗效、不良反应-曾经达到过曾经达到过“临床痊愈临床痊愈”的药的药-没有用过的、不同类别的药没有用过的、不同类别的药-既往治疗不系统的药既往治疗不系统的药-合并用药合并用药35荟萃分析荟萃分析 疗效疗效Leucht et al,1999:Leucht et al,1999:利培酮和奥氮平利培酮和奥氮平 氟哌啶醇氟哌啶醇,喹硫平喹硫平=氟哌啶醇氟哌啶醇Geddes et al,2000:FGA=SGAGeddes et al,2000:FGA=SGALeucht et al,2002:Leucht et al,2002:氨磺必利氨磺必利 氟哌啶醇氟哌啶醇Davis&Glick,2003:Davis&Glick,2003:氯氮平氯氮平,利培酮利培酮,奥氮平奥氮平,氨磺必利氨磺必利 氟哌啶醇氟哌啶醇(而喹硫平而喹硫平,齐拉西酮齐拉西酮,阿立哌唑阿立哌唑 =氟哌啶醇氟哌啶醇)Leucht et al,2003:SGAFGA,EPSLeucht et al,2003:SGAFGA,EPS方面低效价方面低效价FGA=SGAFGA=SGALeucht et al,2003:SGAFGA Leucht et al,2003:SGAFGA（复发、治疗失败和（复发、治疗失败和脱落方面）脱落方面）36抗精神病药物的不良反应抗精神病药物的不良反应一一、药药物物不不良良反反应应是是患患者者不不愿愿就就诊诊、依从性差的主要原因依从性差的主要原因二、不良反应繁多二、不良反应繁多1、一般、一般2、严重、严重3、致死性、致死性TD性激素相关性激素相关:-高催乳素血症高催乳素血症 -性功能障碍性功能障碍糖尿病糖尿病心脏不良反应心脏不良反应猝死猝死严重心律失常严重心律失常恶性综合征恶性综合征EPS体重增加体重增加 镇静镇静低血压低血压38EPSEPS剂量相关剂量相关剂量相关剂量相关 EPS EPSTDTD催乳素升高催乳素升高催乳素升高催乳素升高抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆碱能作用氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪+甲硫达嗪甲硫达嗪甲硫达嗪甲硫达嗪+氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇+氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平0 0 0 00 0+0 0利培酮利培酮利培酮利培酮+低低低低+奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平0 0+低低低低 0 0 奎硫平奎硫平奎硫平奎硫平 低低低低0 0 0 0常见不良反应的比较常见不良反应的比较 0=0=缺乏缺乏缺乏缺乏;=;=最小最小最小最小;+=;+=轻度轻度轻度轻度;+=;+=中度中度中度中度;+=;+=重度重度重度重度 低血压低血压低血压低血压镇静镇静镇静镇静体重增加体重增加体重增加体重增加+39治疗中的换药问题治疗中的换药问题换药指征换药指征疗效欠佳疗效欠佳/难治难治不能耐受不能耐受依从性差依从性差特殊人群（躯体疾病等）特殊人群（躯体疾病等）换药原则换药原则换用不同化学结构或不同药理机制的药物换用不同化学结构或不同药理机制的药物换用药物不良反应小的药物换用药物不良反应小的药物换用不同给药途径的药物换用不同给药途径的药物方法及评价方法及评价药药量量时间时间缓减缓加缓减缓加-重叠重叠缓减缓加缓减缓加-不重叠不重叠速减速加速减速加41抗精神病药物的联用抗精神病药物的联用坚持单一用药的原则，必要时可以联用，坚持单一用药的原则，必要时可以联用，但最好不多药合用但最好不多药合用选择作用机制不同，不良反应有差异的选择作用机制不同，不良反应有差异的药物合用药物合用目的是协同药物的疗效，降低药物的不目的是协同药物的疗效，降低药物的不良反应良反应42药物相互作用药物相互作用一、抗精神病药物一、抗精神病药物及及中枢镇静剂（包括酒精）中枢镇静剂（包括酒精）增强中枢抑制作用增强中枢抑制作用认知功能减退认知功能减退加重加重Eps引发呼吸抑制引发呼吸抑制低血压低血压肝毒性。肝毒性。二、抗精神病药物二、抗精神病药物及及锂盐锂盐增加发生意识障碍增加发生意识障碍增加恶性症候群的危险增加恶性症候群的危险加重加重EPS降低氯丙嗪、氯氮平的药物浓度降低氯丙嗪、氯氮平的药物浓度三、三、及及卡马西平、卡马西平、TCAs、SSRIs等影响酶活性等影响酶活性四、四、及及MAOIs增加恶性症候群的危险增加恶性症候群的危险增加抗胆碱能样不良反应增加抗胆碱能样不良反应增加增加Eps的发生的发生43抗精神病药物的主要代谢酶抗精神病药物的主要代谢酶CYP1A2CYP2D6CYP3A4代谢底物代谢底物氯氮平氯氮平奥氮平奥氮平氟哌啶醇氟哌啶醇奋乃静奋乃静利培酮利培酮奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平(次要次要)阿立哌唑阿立哌唑氯氮平氯氮平喹硫平喹硫平(主要主要)齐拉西酮齐拉西酮阿立哌唑阿立哌唑酶酶活活性性抑抑制制剂剂强强氟伏沙明氟伏沙明西米替汀西米替汀氟西汀氟西汀帕罗西汀帕罗西汀氟伏沙明氟伏沙明奈法唑酮奈法唑酮中中氟西汀氟西汀奈法唑酮奈法唑酮舍曲林舍曲林氟西汀氟西汀弱弱氟伏沙明氟伏沙明文拉法辛文拉法辛西酞普兰西酞普兰舍曲林舍曲林文拉法辛文拉法辛44特殊人群的应用特殊人群的应用45老老 年年（一）注意事项：（一）注意事项：1、老老年年患患者者生生理理特特点点、血血流流量量变变化化、器器官官功功能能的的减减退退影响药物的吸收、分布、代谢和排泄影响药物的吸收、分布、代谢和排泄2、老年患者用药，安全性是第一位的、老年患者用药，安全性是第一位的3、是是否否合合并并躯躯体体疾疾病病和和躯躯体体疾疾病病治治疗疗药药物物，关关注注药药物物相互作用相互作用4、首选二代药物，如利培酮、奥氮平、奎硫平等；、首选二代药物，如利培酮、奥氮平、奎硫平等；5、第第一一代代药药物物宜宜选选对对器器官官功功能能影影响响较较小小的的药药物物，如如 奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等（二）老年用药原则（二）老年用药原则1、单一用药：强调用药个体化、单一用药：强调用药个体化2、起始量约为年青患者的、起始量约为年青患者的1/4，缓慢滴定加量至有效剂量，缓慢滴定加量至有效剂量3、慎用长效制剂、慎用长效制剂4、加强不良反应监测、加强不良反应监测过过度度镇镇静静、意意识识障障碍碍、EPS、TD、ECG变变化化、肝肝功功改改变变、便便秘秘、尿尿潴潴留留（注注意意前前列列腺肥大）、视力模糊、吞咽困难等腺肥大）、视力模糊、吞咽困难等46儿儿 童童1、宜采用药物、心理、家庭、环境等综合治疗、宜采用药物、心理、家庭、环境等综合治疗2、小剂量开始、缓慢加到有效剂量，病情缓解、小剂量开始、缓慢加到有效剂量，病情缓解 后可缓慢减量，重视巩固维持治疗后可缓慢减量，重视巩固维持治疗3、疗程可能需、疗程可能需2-3年以上年以上4、不宜不规律用药、避免骤加骤减药量、不宜不规律用药、避免骤加骤减药量5、首选疗效肯定、不良反应轻的药物、首选疗效肯定、不良反应轻的药物47妊娠和哺乳妊娠和哺乳1、风险、风险目前没有证据表明抗精神病药物对孕妇是安全的目前没有证据表明抗精神病药物对孕妇是安全的2、不宜妊娠者、不宜妊娠者 精神病性症状严重或慢性、衰退型患者精神病性症状严重或慢性、衰退型患者 服用大剂量药物的患者服用大剂量药物的患者3、药物选择、药物选择及及使用使用 权衡风险收益后可选择奋乃静、利培酮、奥氮平、权衡风险收益后可选择奋乃静、利培酮、奥氮平、奎硫平等药，以最小有效量治疗。但第奎硫平等药，以最小有效量治疗。但第1-3个月须完个月须完全停药。全停药。48精神分裂症伴发躯体疾病精神分裂症伴发躯体疾病在治疗精神疾病的同时积极治疗躯体疾病，在治疗精神疾病的同时积极治疗躯体疾病，相关器官和系统的损害，可能加重抗精神病药物相关器官和系统的损害，可能加重抗精神病药物引发的不良反应。引发的不良反应。原则：原则：1、尽可能选用对器官损害小而疗效肯定的药物尽可能选用对器官损害小而疗效肯定的药物 如奋乃静、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、奎硫平等如奋乃静、氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、奎硫平等2、注意药物间的相互作用注意药物间的相互作用3、降低剂量降低剂量4、避免使用强抗胆碱能、肾上腺素能作用的药物、避免使用强抗胆碱能、肾上腺素能作用的药物49躯体疾病伴发精神病性障碍躯体疾病伴发精神病性障碍常见于综合医院，在原发躯体疾病的基础上常见于综合医院，在原发躯体疾病的基础上出现精神症状，可见幻觉、妄想、紧张综合出现精神症状，可见幻觉、妄想、紧张综合征、行为紊乱、意识障碍（谵妄状态）等征、行为紊乱、意识障碍（谵妄状态）等在积极治疗原发疾病的基础上控制精神症状在积极治疗原发疾病的基础上控制精神症状短期小剂量使用抗精神病药物短期小剂量使用抗精神病药物首选药物不良反应小的抗精神病药物首选药物不良反应小的抗精神病药物50抗精神病药物的其他应用抗精神病药物的其他应用双相障碍急性躁狂双相障碍急性躁狂 奥氮平奥氮平-双盲对照双盲对照 利培酮利培酮-双盲对照双盲对照 奎硫平奎硫平-开放和双盲对照开放和双盲对照 齐拉西酮齐拉西酮 双盲对照双盲对照 阿立哌唑阿立哌唑 双盲对照双盲对照 氯氮平氯氮平-开放试验开放试验51抗精神病药物的使用技巧抗精神病药物的使用技巧选药要讲出理由，以科学指导用药选药要讲出理由，以科学指导用药寻找疗效寻找疗效及及不良反应之间的平衡不良反应之间的平衡关注个体差异关注个体差异探索经验、注重总结探索经验、注重总结药物自身并不能解决患者所有的问题药物自身并不能解决患者所有的问题 “药物药物患者患者社会社会”53（二）（二）抑郁障碍治疗的思考抑郁障碍治疗的思考54全球疾病负担：伴残生命年(YLD)*排序病名%1抑郁症 11.9 2耳聋 4.6 3缺铁性贫血 4.5 4慢性阻塞性肺病 3.3 5酒依赖 3.1 6骨关节炎 3.0 7精神分裂症 2.8 8跌伤 2.8 9双相情感疾病 2.5 10 哮喘 2.1*（WHO 2001年年报）55抑郁的负担抑郁的负担 437437亿亿(90(90年美国年美国)$117亿亿旷工旷工(26.8%)$83 亿亿住院治疗住院治疗(19.0%)$121 亿亿生产力降低生产力降低(27.7%)$75 亿亿自杀死亡自杀死亡(17.1%)$12 亿亿药物药物(2.8%)$29 亿亿院外治疗院外治疗(6.6%)Andrews&Nemeroff,Am.J.Med.,199456几个问题抑郁障碍患者抑郁障碍患者就诊就诊治疗治疗 药物治疗？药物治疗？心理治疗？心理治疗？缓解缓解未缓解未缓解 维持治疗？方案？维持治疗？方案？难治性抑郁？治疗？难治性抑郁？治疗？特殊人群的治疗？特殊人群的治疗？孕孕/产妇、老年人、儿童产妇、老年人、儿童 药物的选择？药物的选择？57治疗方案的选择 依从性依从性 医生医生 患者患者 药物治疗心理治疗严重程度、类型、年龄、妊娠、患者需求严重程度、类型、年龄、妊娠、患者需求 58重症抑郁患者（入组时HRSD 20）治疗后的HRSD分数 DeRubeis et al.,1999,Am J of Psychiatry药物治疗心理治疗5960 抗抑郁药物的种类抗抑郁药物的种类选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）三环类抗抑郁剂(TCAs)选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）去甲肾上腺素和特异性五羟色胺抑制剂（NaSSA）61 作用位点（受体）作用位点（受体）效效 应应阻断组胺（H1、H2）镇静、嗜睡、体重增加；阻断乙酰胆碱 口干、视力模糊、窦速、尿潴留；阻断NE摄取 抗抑郁？震颤、出汗、勃起障碍；阻断5-HT摄取 抗抑郁？恶心、厌食、乏力、失眠、EPS、焦虑+/-、性功能障碍；阻断5-HT2 抗抑郁？减轻焦虑？射精障碍；阻断a1-肾上腺素能 体位性低血压；阻断a2-肾上腺素能 阴茎异常勃起；阻断快速钠通道 复极化作用减慢、室内传导延缓、心率失常、癫痫发作。62Can J Psychiatry 2004;49:303-309如何选择药物？63经典的、新型的抗抑郁药品种很多，该选择谁呢？64临床治愈临床治愈(remission)许多病人经过抗抑郁治疗并未达到。许多病人经过抗抑郁治疗并未达到。通过对有关难治性抑郁症定义和流行病学的文通过对有关难治性抑郁症定义和流行病学的文献综述发现，约献综述发现，约29%46%29%46%的抑郁症病人对抗抑的抑郁症病人对抗抑郁治疗部分有效，郁治疗部分有效，19%34%19%34%为无效。为无效。在医学结果研究（在医学结果研究（Medical Outcome Study,Medical Outcome Study,MOSMOS）中，）中，523523例抑郁症病人被筛选确定，并随例抑郁症病人被筛选确定，并随访访2 2年，结果发现年，结果发现24%24%最初为恶劣心境的病人在最初为恶劣心境的病人在随访期间发生重症抑郁发作，而最初为亚临床随访期间发生重症抑郁发作，而最初为亚临床症状的病人在随访期间重症抑郁发作的出现率症状的病人在随访期间重症抑郁发作的出现率也高达也高达25%25%。65规范流程和治疗指南规范流程和治疗指南是总结现有资料和研究为临床医师提供是总结现有资料和研究为临床医师提供必要的定式换用策略，提供决策支持，必要的定式换用策略，提供决策支持，最大限度地选用有效药物。最大限度地选用有效药物。我国已出版的我国已出版的中国抑郁障碍防治指南中国抑郁障碍防治指南中也已考虑到这一点，提出了常用抗中也已考虑到这一点，提出了常用抗抑郁药的概念。抑郁药的概念。66治疗规范流程的发展治疗规范流程的发展 按照医学处理决策树模型来制定，针对原发疾病提供按照医学处理决策树模型来制定，针对原发疾病提供有关适当药物的选择，剂量和合并药物或替换药物。有关适当药物的选择，剂量和合并药物或替换药物。决策的关键点在于确保在治疗过程中及时、恰当地评决策的关键点在于确保在治疗过程中及时、恰当地评价疗效，包括合适的剂量、相关症状的治疗以及副作价疗效，包括合适的剂量、相关症状的治疗以及副作用。用。强调长期疗效、安全性和耐受性；对每种药物进行有强调长期疗效、安全性和耐受性；对每种药物进行有关安全性和疗效的评估以保证关安全性和疗效的评估以保证“最佳实践最佳实践”治疗结果治疗结果的取得。的取得。在具体的治疗方法或药物推荐选择原则上是首选已经在具体的治疗方法或药物推荐选择原则上是首选已经证实或公认为疗效肯定、耐受性好的治疗方法或药物，证实或公认为疗效肯定、耐受性好的治疗方法或药物，其目的是达到长期临床治愈和完全康复，而不是症状其目的是达到长期临床治愈和完全康复，而不是症状的减轻或部分有效。的减轻或部分有效。67循证步骤循证步骤 首先是采用循证医学的方法对每一种治疗方法或药物进行文献检索和筛选。证据分3级：A级为肯定的，即研究证据来自多项随机对照研究，并且结果强烈支持；B级为部分支持，即证据来自部分研究，其中至少有一项随机对照研究；C级为个别临床报道。对于抑郁症病人，在初次治疗中，原则上病人接受单一药物治疗，推荐A级证据支持的药物。如果缺乏A级证据的资料研究，则根据专家建议的“下一步”最佳方案，但仍旧提倡单一药物治疗。68目前主要有2种抑郁症的治疗规范流程，即美国得克萨斯州医学规范流程方案（TMAP）和国立精神卫生研究所（NIMH）资助的“改善抑郁症的后续可变治疗（STAR*D）。前者需要临床医师定期评估病人的疗效水平，决定是否维持原有药量、增加药量、合并用药、换药，或进入规范流程的其他步骤，是针对具体的疾病制定的一系列治疗流程，内容包括病人的教育和对临床医师的支持帮助；后者则是项目，在全美14个研究中心前瞻性研究非精神病性抑郁障碍病人对现有抗抑郁治疗不能达到临床治愈拟考虑下一步的恰当治疗 69STAR*DSTAR*STAR*方案是从另外一个角度来编制的一个治疗规范流方案是从另外一个角度来编制的一个治疗规范流程，随机将经过选择性程，随机将经过选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂（SSRIsSSRIs）治疗未达临床治愈的病人分组到）治疗未达临床治愈的病人分组到6 6个治疗方个治疗方案中，进行前瞻性研究，一般需经过案中，进行前瞻性研究，一般需经过3 3个步骤来达到临个步骤来达到临床治愈（表床治愈（表1 1）。）。无论治疗是否合适，病人均将随机接受一种治疗方案，无论治疗是否合适，病人均将随机接受一种治疗方案，至少完成至少完成1212周的急性期治疗，然后随访周的急性期治疗，然后随访1212个月，期间个月，期间包括给予病人及家属的教育。定期评估的内容包括症包括给予病人及家属的教育。定期评估的内容包括症状严重程度、功能水平、副反应、病人满意度状严重程度、功能水平、副反应、病人满意度/生活质生活质量、医疗保健的使用及费用。量、医疗保健的使用及费用。检查者为双盲，并不知道治疗的阶段和治疗的分组。检查者为双盲，并不知道治疗的阶段和治疗的分组。70对一种抗抑郁药治疗无效的病人可安排其进入下述对一种抗抑郁药治疗无效的病人可安排其进入下述6 6种治疗方案的任何一种：种治疗方案的任何一种：1.1.在原有抗抑郁药治疗基础上加用其他药物或在原有抗抑郁药治疗基础上加用其他药物或心理治疗心理治疗2.2.更改用不同抗抑郁药或心理治疗更改用不同抗抑郁药或心理治疗3.3.加用心理治疗或停用抗抑郁药改用心理治疗加用心理治疗或停用抗抑郁药改用心理治疗4.4.换另一种抗抑郁药换另一种抗抑郁药5.5.及及其他药物合用其他药物合用6.6.与其他药物合用或换用另一种抗抑郁药与其他药物合用或换用另一种抗抑郁药71换用其他抗抑郁药换用其他抗抑郁药一项对全美一项对全美402402名精神科医师的调查显示，经过为期名精神科医师的调查显示，经过为期8 8周的周的SSRIsSSRIs治疗无效的病人，最常采用的方法是增加药治疗无效的病人，最常采用的方法是增加药量（量（80%80%），其次为换用非），其次为换用非SSRIsSSRIs药物（药物（44%44%）。）。换药较合并用药更易使病人接受，因为方便病人记忆，换药较合并用药更易使病人接受，因为方便病人记忆，提高依从性，并且节省费用；尤其是病人有严重副反提高依从性，并且节省费用；尤其是病人有严重副反应时，则换用不同副反应的药物更易使病人接受。应时，则换用不同副反应的药物更易使病人接受。SSRIsSSRIs各自的药代动力学不完全相同，因此副反应、药各自的药代动力学不完全相同，因此副反应、药物相互作用亦不同。物相互作用亦不同。在在1 1项项106106例抑郁症病人对舍曲林不能耐受（例抑郁症病人对舍曲林不能耐受（N=34N=34例）例）或无效（或无效（N=72N=72例）而换用氟西汀治疗例）而换用氟西汀治疗6 6周的研究中，以周的研究中，以HAM-DHAM-D（2828项）减分率项）减分率50%50%为有效来制定疗效，结果为有效来制定疗效，结果氟西汀治疗有效率为氟西汀治疗有效率为63%63%，抑郁症状和社会功能有显著，抑郁症状和社会功能有显著改善。改善。72换用双重作用机理的药物换用双重作用机理的药物在对在对8项抑郁障碍双盲研究的荟萃分析中，项抑郁障碍双盲研究的荟萃分析中，Thase发现，发现，文拉法辛的总体临床治愈率为文拉法辛的总体临床治愈率为45%，而，而SSRIs为为35%，安慰剂为安慰剂为25%。有一项文拉法辛治疗难治性抑郁症的研究报道，将病人有一项文拉法辛治疗难治性抑郁症的研究报道，将病人分为二组：完全难治性或相对难治组。最初分为二组：完全难治性或相对难治组。最初8周的治疗周的治疗药物包括三环类（药物包括三环类（TCAs）,SSRIs和单胺氧化酶抑制剂和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs），然后对），然后对149例病人随访例病人随访10个月，经过开始个月，经过开始的的8周治疗，有效率（减分率周治疗，有效率（减分率50%）为）为69%，至随访，至随访结束，对文拉法辛的有效率为结束，对文拉法辛的有效率为73%。对。对SSRIs（如氟西（如氟西汀、帕罗西汀或左洛复）无效的汀、帕罗西汀或左洛复）无效的103例病人给予米氮平例病人给予米氮平治疗治疗8周，以周，以HAMD-17减分率减分率50%为区分值，有效率为区分值，有效率为为48%。因此，文拉法辛和米氮平可作为换用候选药。因此，文拉法辛和米氮平可作为换用候选药物。物。73换用抗抑郁药的缺点换用抗抑郁药的缺点各种新型抗抑郁药的不良反应虽然会有各种新型抗抑郁药的不良反应虽然会有所不同，但也有可能所不同，但也有可能及及原用抗抑郁药一原用抗抑郁药一样的难以耐受；样的难以耐受；换用新药会使得病人对原用抗抑郁药有换用新药会使得病人对原用抗抑郁药有部分疗效也失去了；部分疗效也失去了；部分抗抑郁药会因为停用而出现停药不部分抗抑郁药会因为停用而出现停药不良反应；良反应；要求其放弃某种治疗药物或方法会使病要求其放弃某种治疗药物或方法会使病人感到治疗无