肠道微生物群与肾及输尿管结石关系的两样本孟德尔随机化研究.pdf

90 医药前沿 2024年4月 第14卷第12期 综合医学1 资料与方法1.1 数据来源鉴于 MiBioGen 联盟（https:/mibiogen.gcc.rug.nl/）公布了最大的 GM 全基因组，本研究采用该研究的数据作为暴露数据。该研究包含来自多个国家的 18 340 名志愿者 16SrRNA 基因测序图谱和基因分型数据，汇总数据将细菌分为 9 个门、16 个纲、20 个目、35 个科、131 个属15。结局数据选择 FinnGen（https:/www.finngen.fi）数据库第 9 版中表型为“Calculus of kidney and ureter”，该数据共有 376 406 名芬兰成年受试者，其中包括 9 713 例病例和 366 693 名健康人群对照。芬兰拥有完善的基因隔离体系及独特的基因库，使得芬兰人有别于其他的欧洲人。芬兰人独特的单倍型结构特点是大量共同遗传的 DNA 处于连锁不平衡状态，并富含在其他种群中罕见的等位基因，即使在罕见和极罕见的等位基因频谱中，也可以从基因分型数据中高置信度地进行推断16。研究数据来源及基本信息见表 1。1.2 孟德尔随机研究的假设及设计本研究是在 STROBE-MR 指导下进行的，数据来自两个独立的数据库17，敏感性分析和单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）筛选均根据指南进行。进行 MR 分析需满足以下 3 个假设18：（1）最终纳入使用的工具变量（instrumental variables,IVs）必须与GM类群密切相关；（2）纳入的IVs和混杂因素（影响 GM 类群与肾和输尿管结石）相互独立；（3）无水平多效性：IVs 仅通过 GM 类群影响肾和输尿管结石。肾结石和输尿管结石是泌尿系统疾病中除尿路感染和前列腺疾病之外最常见的病理性疾病，据统计，大约10%的人口患有肾结石，且其发病率在全球范围内不断上升1-2。在我国，随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，泌尿系统结石的发病率呈逐年上升趋势，从 7省的横断面调查推测，我国人口标准化泌尿系统结石患病率为 6.06%，其中男性为 6.85%，女性为 5.25%3。肾结石发病机制十分复杂，涉及多个因素和环节，如新陈代谢紊乱、解剖异常、生活习惯、饮食结构、药物使用、环境气候等因素4-8。泌尿系统结石尤其是肾和输尿管结石已经成为全球范围内的一个主要公共卫生问题9。因此，确定肾和输尿管结石的危险因素和制定有效的预防策略是亟待解决的问题。肠道菌群（gut microbiota,GM）是人体最大的微生态系统，参与并影响物质和能量的代谢10。近年来，随着高通量测序技术的发展，研究者对 GM 的研究不断深入，GM 与肾和输尿管结石之间的关系已被逐步揭露，GM 在泌尿系结石发病机制中的作用也受到了越来越多研究者的关注11-13；与此同时，有研究发现有结石和没有结石的患者的肠道菌群存在着差异14。然肠道菌群是一个复杂的生态系统，各种菌群之间可能存在调节网络，并且存在混杂因素，观察性研究很难阐明 GM 与肾和输尿管结石之间的因果关系。为此，本研究引入孟德尔随机化（Mendelian randomization,MR）分析，揭示 GM 与肾和输尿管结石之间的因果关系。肠道微生物群与肾及输尿管结石关系的两样本 孟德尔随机化研究郑佩瑶，王安喜（通信作者）（南京中医药大学附属南京中医院泌尿外科 江苏 南京 210001）【摘要】目的：使用全基因组关联研究（GWAS）的全基因组数据进行两样本孟德尔随机化分析，以估计肠道微生物与肾和输尿管结石之间的潜在因果关系。方法：以单核苷酸多态性（SNPs）为工具变量（IVs），随机效应逆方差加权（IVW）孟德尔随机化方法为主要方法，以 MR-Egger 回归、加权中值分析（WM）、weighted mode 和 simple mode 作为次要参考。以 MR Egger、加权中值和 MR-PRESSO 方法进行灵敏度分析，以测试结果的稳健性。结果：共有 2 896 个 SNPs 被纳入两样本孟德尔随机化分析，分析结果表明存在 6 种肠道微生物菌群与肾和输尿管结石存在因果关系，其中 family.ActinomycetaceaeIVW OR=0.780，95%CI:（0.655，0.928）,P=0.005、family.Clostridiaceae1IVW OR=0.795，95%CI:（0.675，0.935）,P=0.006;genus.HungatellaIVW OR=0.860,95%CI:（0.757，0.976）,P=0.04;genus.IntestinimonasIVW OR=0.869,95%CI:（0.761，0.992）,P=0.04;order.ActinomycetalesIVW OR=0.780,95%CI:（0.655，0.928）,P=0.005是肾和输尿管结石的保护因素。genus.RuminococcaceaeUCG010IVW OR=1.263,95%CI:（1.002，1.592）,P=0.048 是肾和输尿管结石的危险因素。进一步的敏感性分析，包括异质性、水平多重性和留一法检验，显示了工具变量的可靠性，证明结果是可靠的并且没有显著的偏差。结论：我们的研究证实了肠道微生物群与肾和输尿管结石存在因果关系，而肠道菌群对肾和输尿管结石的保护作用及其特殊的保护机制还有待进一步的 RCT 研究。【关键词】肾结石；输尿管结石；肠道微生物；上尿路结石；孟德尔随机化【中图分类号】R693【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2024）12-0090-07基金项目：江苏省中医药管理局立项课题项目（YB2015063）。医药前沿 2024年4月 第14卷第12期 综合医学 91一法（leave-one-out）分析删除单个 SNP 后计算剩余的SNP 效应，评估单个异常值对整体结果的影响26。MR-PRESSO 和留一法都可以识别和去除表现出多效性的SNP。所有统计分析均采用 R 软件（版本 4.2.2）进行，使用 R 包“TwoSampleMR”对 GM 类群与肾及输尿管结石之间的因果关系进行 MR 分析。P 0.05 时认为潜在因果效应的证据具有统计学意义。2 结果根据 IVs 选择标准，从 211 个 GM 类群中筛选了2 896 个 SNPs 作为 IVs，并计算所有 IVs 的 F 值，初步的 MR 结果表明 1 种 MR 分析方法的结果具有统计学意义（P 0.05），有 19 个 GM 类群与肾和输尿管结石存在着相关性，见图 1。为了明确这种相关性，排除混杂因素的影响，以 及 保 持 每 种 方 法 计 算 的 结 果 方 向 一 致，在 这19 个 GM 类群中再次进行 GM 分析，最终纳入 genus.RuminococcaceaeUCG010、genus.Intestinimonas、family.Clostridiaceae1、family.Actinomycetaceae、genus.1.3 工具变量挑选基于现有的研究工具变量挑选原则，本研究挑选IVs 的标准有 3 点：首先是全基因组显著性阈值 P 1.010 5 19-20。其次，为了确保每个 IVs 的独立性，基于欧洲人群千人基因组计划进行了连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）分析（r2 0.001，物理遗传距离 10 000 kb），并删除了不符合要求的 SNP。最后，计算 IVs 的 Fstatistic（F value）来评估 IVs 偏差的程度，如果Fstatistic 10，则认为 IVs 没有引起偏差21。1.4 统计学方法以逆方差加权（inverse variance weighted,IVW）为MR 的主要分析方法，以 MR-Egger 回归、加权中值分析（weighted median,WM）、weighted mode 和 simple mode 为次要参考22-23。敏感性分析主要包括异质性检验和多效性检验。进行 Cochrans Q 检验以确认 IVs 异质性，P 0.05 表明缺乏异质性24。MR-PRESSO 对每个 SNP 的残差求和，以评估水平多效性。MR-PRESSO 异常值测试可以评估导致总体水平多效性存在的异常值 SNP25。通过留表 1 关于暴露和结局 GWAS 数据库的基本信息数据类型研究对象研究团体样本量实验组对照组暴露数据211 种肠道微生物MiBioGen 18 340-结局数据肾和输尿管结石FinnGen（R9）376 4069 713366 693图 1 GM 与肾和输尿管结石 MR 分析结果图（P 0.05）92 医药前沿 2024年4月 第14卷第12期 综合医学作为介导。此外，研究表明，口服抗生素暴露与尿石症风险之间存在正相关32-33。因此，肠道微生物组可能为尿石症的预防和治疗提供新的见解。与本研究相关的菌属，其中 genus.Hungatella 是糖胺聚糖特异性分解代谢酶的丰富来源，并且糖胺聚糖与许多配体的相互作用与炎症的生物学功能相关。粪菌移植（faecal microbiota transplantation,FMT）研究表明genus.Hungatela 可以改善炎症和细胞外基质重塑，这说明 genus.Hungatella 可能通过降低炎症反应而抑制结石产生34。相关研究表明，不同饮食习惯的个体肠道微生物群组成存在着差异，不同饮食结构影响着结石的形成，结石形成者的饮食特征是盐和动物蛋白摄入量较高，钙、水果和蔬菜摄入量较低35-36。高蛋白饮食可改变大鼠肠道微生物群，导致大肠杆菌、志贺氏菌和肠球菌等病原菌数量增多，而普拉梭菌等产生短链脂肪酸的细菌减少37。高纤维摄入量可以通过增加产生短链脂肪酸（short-chain fatty acid,SCFA）的细菌、乳酸菌（如粪杆菌、双歧杆菌和乳杆菌）及减少梭状芽胞杆菌和肠球菌属来调节人体肠道微生物群38。FMT 是将健康供体的粪便微生物群转移到患者的肠道中，这在代谢性疾病中具有巨大的治疗潜力39。FMT可能可以纠正肠道生态失调并恢复代谢稳态，从而防止结石形成。大鼠移植具有强大草酸降解能力的肠道微生物后尿液草酸浓度显著降低，且与草酸消耗相关的菌群持续存在40-41。Stern 等42也观察到，小鼠 FTM 后4 周，尿液钙、草酸和铵的浓度显著降低，尿液 pH 的增大。此外，1 份病例报告描述了 1 位肾脏移植接受者接受 FMT 治疗复发性 UTIs，并在移植后尿液样本中显示Enterobacteriaceae 的丰度逐渐降低43。这些研究表明，FMT 可以改变宿主代谢、尿液化学，甚至尿液微生物群，以保护方式防止结石形成，为预防尿结石症的治疗策略提供了新的见解。本研究优点在于与传统的观察性研究相比，MR 分析结果很少因混杂因素和反向因果关系而产生结果偏倚，因此研究的结果关于肠道微生物群与肾及输尿管结石的因果关系是可靠的。当然本研究也有局限性：首先，用于研究的数据均来自欧洲人群，因此研究结果可能不适用于其他人群；其次，由于在分析中使用了汇总统计数据而不是原始数据，因此无法进行亚组分析，如肠道微生物群与结石成分之间的关系；最后，由于暴露数据集中最低的分类水平是属（genus），无法更细致地在物种水平上进一步探索肠道微生物群与肾及输尿管结石之间的因果关系。综上所述，本研究通过双样本 MR 分析鉴定出了6 种肠道微生物与肾和输尿管结石具有因果关系，其中有 5 种菌属是对肾及输尿管结石具有保护作用的，这些Hungatella 和 order.Actinomycetales 作为 MR 分析研究对象。MR 分析结果表明，family.Actinomycetaceae IVW OR=0.780，95%CI：（0.655，0.928），P=0.005、family.Clostridiaceae1 IVW OR=0.795，95%CI：（0.675，0.935），P=0.006;genus.Hungatella IVW OR=0.860，95%CI：（0.757，0.976），P=0.04;genus.Intestinimonas IVW OR=0.869，95%CI：（0.761，0.992），P=0.04;order.Actinomycetales IVW OR=0.780，95%CI：（0.655，0.928），P=0.005 是肾和输尿管结石的保护因素。genus.RuminococcaceaeUCG010 IVW OR=1.263，95%CI：（1.002，1.592），P=0.048 是肾和输尿管结石的危险因素（见图 2）。敏感性分析的结果如表 2 所示。Cochrans Q 检验结果显示 MR 分析结果不存在异质性；MR-PRESSO 结果未显示 SNPs 异常值存在；MR-Egger 的截距分析结果显示各项关系均不存在水平多效性（P 0.05）（见图 3）；进一步的留一法检测结果显示 MR 分析结果非常稳健，无论删除哪个 SNP，都不会对结果产生根本性影响（见图 4）。3 讨论越来越多的证据表明，GM 与人类的疾病有关，然而由于观察性研究的局限性，阐明 GM 与肾和输尿管结石的因果关系具有很大的困难。为此，本研究采用 MR分析探究 GM 与肾和输尿管结石的因果关系。通过对MiBioGen 联盟关于 GM 全基因组的研究和 FinnGen 研究计划“肾和输尿管结石”表型数据的分析发现，肾和输尿管结石与几种肠道微生物群之间存在因果关系。其中，family.Actinomycetaceae、family.Clostridiaceae1、genus.Hungatella、genus.Intestinimonas 和 order.Actinomycetales（OR 1）具有肾和输尿管结石发病的风险，genus.RuminococcaceaeUCG010（OR 1）的作用则相反。当前，研究者已经做出了相当大的努力来阐明结石形成和复发的机制，但结石形成和复发的机制仍不清楚。普遍认为，结石形成的化学过程包括晶体成核、聚集和滞留，相关盐过饱和是结石形成的驱动力27。然而，特发性草酸钙结石形成者的尿液化学成分与健康个体相似，这表明仅草酸盐过饱和不足以诱导结石形成28。因此，一定还有其他因素在起作用。随着测序和组学技术的快速发展，微生物组在人类健康和疾病中的作用受到了极大的关注。越来越多的线索表明尿石症和微生物组之间存在联系。首先，尿石症和尿路感染（urinary tract infection,UTI）互为风险因素，而泌尿微生物组可能会影响 UTI29。其次，高血压、糖尿病、肥胖和代谢综合征被认为是尿石症的危险因素，而这些因素已被证明受肠道微生物组的调节30-31。这意味着肠道微生物与尿石症之间存在着某种关系，并且这种关系可能由其他疾病医药前沿 2024年4月 第14卷第12期 综合医学 93图 2 MR 分析中 IVW 分析的显著结果表 2 显著性肠道菌群的敏感性分析结果肠道微生物类群异质性MR-PRESSOP多效性PMR EggerIVW目Actinomycetales0.790.740.750.47科Clostridiaceae10.320.380.460.63Actinomycetaceae0.790.740.780.47属RuminococcaceaeUCG0100.100.160.230.72Intestinimonas0.140.180.210.86Hungatella0.760.710.740.39注：MR-PRESSO：孟德尔随机多态性残差和离群值。（a）（b）（c）（d）（e）（f）注：（a）SNP 对 order.Actinomycetales 的影响；（b）SNP 对 family.Clostridiaceae1 的影响；（c）SNP 对 family.Actinomycetaceae 的影响；（d）SNP 对genus.Hungatella 的影响；（e）SNP 对 genus.RuminococcaceaeUCG010 的影响；（f）SNP 对 genus.Intestinimonas 的影响。图 3 肠道微生物群与肾输尿管结石之间因果关系散点图94 医药前沿 2024年4月 第14卷第12期 综合医学3 曾国华，麦赞林，夏术阶，等中国成年人群尿石症患病率横断面调查 J中华泌尿外科杂志，2015,36(7):528-532.4 ZHOU X H,ZHOU X,WANG C M,et al.Environmental and human health impacts of volatile organic compounds:a perspective review J/OL.Chemosphere,2023,313:1374892023-12-10.https:/doi.org/10.1016/j.chemosphere.2022.137489.5 LEI T,QIAN H,YANG J X,et al.The association analysis between exposure to volatile organic chemicals and obesity in the general USA population:a cross-sectional study from NHANES program J/OL.Chemosphere,2023,315:1377382023-12-10.https:/doi.org/10.1016/j.chemosphere.2023.137738.菌株可能发展成为新的生物标志物，并为尿路结石的治疗和预防提供潜在的方向，而肠道菌群对肾和输尿管结石的保护作用及其特殊的保护机制还有待进一步的 RCT研究。【参考文献】1 HILL A J,BASOURAKOS S P,LEWICKI P,et al.Incidence of kidney stones in the United States:the continuous national health and nutrition examination survey J.J Urol,2022,207(4):851-856.2 SOROKIN I,MAMOULAKIS C,MIYAZAWA K,et al.Epidemiology of stone disease across the world J.World J Urol,2017,35(9):1301-1320.（a）（b）（c）（d）（e）（f）注：（a）留一法敏感性分析 order.Actinomycetales 对肾输尿管结石的影响；（b）留一法敏感性分析 family.Clostridiaceae1 对肾输尿管结石的影响；（c）留一法敏感性分析 family.Actinomycetaceae 对肾输尿管结石的影响；（d）留一法敏感性分析 genus.Hungatella 对肾输尿管结石的影响；（e）留一法敏感性分析 genus.RuminococcaceaeUCG010 对肾输尿管结石的影响；（f）留一法敏感性分析 genus.Intestinimonas 对肾输尿管结石的影响。图 4 留一法敏感性分析肠道微生物群与肾和输尿管结石之间因果关系结果医药前沿 2024年4月 第14卷第12期 综合医学 95sample Mendelian randomization design to investigate a possible causal effect of maternal lipid concentrations on offspring birth weight J.Int J Epidemiol,2019,48(5):1457-1467.23 WOOTTON R E,LAWN R B,MILLARD L A C,et al.Evaluation of the causal effects between subjective wellbeing and cardiometabolic health:Mendelian randomisation study J/OL.BMJ,2018,362:k37882023-12-10.https:/doi.org/10.1136/bmj.k3788.24 BOWDEN J,SPILLER W,FABIOLA D G M,et al.Improving the visualization,interpretation and analysis of two-sample summary data Mendelian randomization via the Radial plot and Radial regressionJ/OL.International 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