对C-TACE抵抗的中期原...CE的治疗效果及安全性分析_徐伟.pdf

Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2对C-TACE抵抗的中期原发性肝癌患者治疗中DEB-TACE的治疗效果及安全性分析（1.青岛市中心医院 放射介入科，山东青岛266042；2.青岛市中心医院 腹部超声科，山东青岛266042；3.青岛市中心医院 放射治疗一科，山东 青岛266042）【摘要】目的 探讨新型载药微球经导管动脉化疗栓塞治疗对常规导管动脉化疗栓塞抵抗的中期原发性肝癌患者的临床疗效和安全性。方法 选取我院2020年3月至2021年3月存在常规导管动脉化疗栓塞抵抗的30例中期原发性肝癌患者，均采用新型载药微球经导管动脉化疗栓塞治疗，并对临床疗效及安全性进行观察评价。结果 原发性肝癌患者实施载药微球经导管动脉化疗栓塞治疗后，临床疗效确切，手术成功率为100.00%（30/30）。相较手术前，手术后早期阶段AST及ALT水平有显著升高，差异有统计学意义（P0.05）；术后7 d逐渐恢复正常，其余指标无异常。术后8例患者体温升高到38.1 39，3例患者出现腹部疼痛，6例患者出现恶心呕吐症状。结论常规导管动脉化疗栓塞抵抗情况的发生，对中期原发性肝癌患者的疗效及安全性有严重影响，而采用新型载药微球经导管动脉化疗栓塞技术则能有效解决这一问题。【关键词】载药微球；肝癌；导管动脉化疗栓塞术；肝功能中图分类号：R735.7文献标识码：B文章编号：2095-512X（2023）02-0156-04徐伟1，王霞2，张银铃3收稿日期：2022-02-22；修回日期：2023-02-14基金项目：青岛市科技惠民示范引导项目（19-6-1-14-nsh）第一作者：徐伟（1984），男，硕士，主治医师。研究方向：肿瘤介入微创治疗。E-mail:肝癌是恶性肿瘤中发生率较高的一种疾病。肝癌的流行发展与人口结构、社会环境、地域特征以及医疗水平等均有一定相关性。全球恶性肿瘤新发病例中，肝癌处于第6位1。肝癌的病死率较高，主要原因是由于患者确诊时大多已发展为中晚期，可选择的治疗方案较少，治疗效果也不理想2，3。近年的研究认为4，针对中期原发性肝癌，采用经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterialchemoembolization，TACE）技术治疗是一种全新选择。传统TACE（C-TACE）采用磺化油治疗栓塞肿瘤血管床，阻断局部血液循环，在局部位置发挥出化疗药物的作用效果，实现对肿瘤组织的有效控制，对延长患者生存期有一定效果57。在长期临床实践中发现 C-TACE 存在欠缺之处，肝内库普弗细胞的吞噬以及血液的循环均会导致碘油浓度逐渐降低，直至失效，加上TACE会导致作用部位的组织缺乏氧气，加快血管生长，进而加速恶性肿瘤的再发育8，9。近年来有关中期原发性肝癌治疗的研究在不断推进，TACE抵抗的概念也被明确，医学界开始尝试通过药物应用途径的调整来优化C-TACE的不足。基于载药微球（drug-eluting beads，DEB）的 TACE 由此应运而生，DEB-TACE 能够通过载药微球减缓药物释放速度，实现更长时间的药物作用以及环境控制，能够缓慢持续地杀除肿瘤组织，避免因短时间内药物浓度过高导致的局部环境异常、健康组织受损等问题1014。鉴于此，我院以存在C-TACE抵抗的中期原发性肝癌患者为研究对象，对 DEB-TACE 的应用及疗效作进一步验证分析。现报道如下。1资料与方法1.1一般资料从我院2020年3月至2021年3月进行C-TACE治疗出现抵抗的中期原发性肝癌患者中随机抽取30 例作为研究对象，均采用 DEB-TACE 新疗法。原发疾病：2 例为酒精肝，7 例为丙肝，17 例为乙肝，4例为其他原因肝病；Child-Pugh肝功能分级：7 例为 A 级，20 例为 B 级，3 例为 C 级；病灶部位：21 例位于肝右叶，9 例位于肝左叶；肝癌 BCLC 临床分期：12例为A期，13例为B期，5例为C期；肿 156DOI:10.16343/ki.issn.2095-512x.2023.02.025内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期瘤平均直径（7.512.13）cm，其中5 cm 者 21例，5 cm者9例。（1）纳入标准：符合中期原发性肝癌的诊断标准13；均接受过 C-TACE 治疗，且以往 C-TACE 治疗后检查见肿瘤标志物水平连续性升高2次；愿意采用 DEB-TACE 治疗方案。（2）排除标准：以往接受过索拉非尼治疗；丙氨酸转氨酶200 U/L；血清白蛋白水平28 g/L。患者及家属对其往期治疗方案、治疗效果，本次治疗计划以及各项治疗及研究参与内容均知晓，自愿配合并签署知情同意书。1.2方法DEB-TACE 治疗主要用药为盐酸表柔比星注射液（生产企业：浙江海正药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20041211）。药物涂层球囊直径为 100300 m，药物加载用时约 30 min，在药物加载过程中要对载药微球进行轻幅度振荡，以避免载药微球内部药物沉淀积聚，确保药物加载均匀充分。治疗时如右侧股动脉部位穿刺有异常，可选择自左侧肱动脉或者股动脉位置进行穿刺，穿刺后置入 5F-RH 导管鞘，根据 DSA 引导进行肠系膜上动脉及腹腔动脉造影，以明确栓塞路径以及载药微球释放部位。栓塞操作时需要以透视为引导，注意避免对胆囊动脉造成损伤，要避免载药微球灌注速度过快，造成反流性误栓。如肝脏组织中肿瘤的体积过大，可采用300500 m的载药微球进行栓塞。若靶血管内血流栓塞仍有遗漏，可使用 PVA 颗粒（300500 m，Cook）进行栓塞，直至达到血流瘀滞要求。1.3 评价指标（1）治疗效果指标：完全缓解（CR）：病变组织动脉期增强检查未见新病灶且保持时间1 个月；部分缓解（PR）：病变组织动脉期增强检查可见病灶明显缩小，剩余病灶直径不超原直径的70%，无新发病灶；疾病稳定（SD）：病变组织动脉期增强可见病灶缩小，但剩余病灶直径超过原直径的70%，或者病灶直径增加不超原直径的20%；疾病进展（PD）：病灶直径增加超原直径的 20%，或存在新发病灶。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数100.00%，疾病控制率（DCR）（PR+CR+SD）/30100.00%。（2）肝功能指标：分别在手术前、手术后第3 d、第 7 d、第 30 d 检查患者的肝功能指标，包括测定谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、白蛋白等指标的水平变化。（3）不良反应：统计患者治疗后的不适感受。1.4统计学方法用SPSS 22.0软件处理数据，计量资料以（xs）描述，以t检验；计数资料以n（%）描述，以 2检验。检验水准为=0.05，P0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1随访分析30例行DEB-TACE手术治疗的患者均顺利完成手术，手术成功率100.00%（30/30）。随访6个月后的疗效评估，客观缓解20例，占比66.67%（20/30）；疾病控制25例，占比83.33%（25/30）（见图1）。2.2肝功能指标变化患者行 DEB-TACE 治疗后早期阶段 AST 及ALT水平有所升高，差异有统计学意义（P 0.05），后续逐渐恢复正常，其余指标无异常（见表1）。2.3不良反应分析患者经DEB-TACE治疗后，8例出现体温升高（38.1 39），3 例出现腹痛，6 例出现恶心、呕吐，但上述不良反应经对症处理均已缓解，对整体疗效未造成明显影响。3讨论原发性肝癌指的是肝细胞癌，是多发于 3060 岁男性群体的恶性肿瘤之一。肝癌的早期症状并不明显，后续出现的症状主要为体质量下降、腹部肿胀、黄疸等，或和门静脉高压合并出现。目前，手术切除在早期肝癌治疗中较常用，图1DEB-TACE手术后的随访分析353025201510501个月3个月6个月随访时间患者例数（n）CRPRSDPDORRDCR292818101358151523202527 157Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2其对延长患者生存期有理想效果。但并非所有肝癌患者均能耐受手术切除，针对无手术适应证者可选择精准放疗或局部肿瘤组织消融治疗，同样可获得较好疗效14，15。但并非所有的肝癌患者均能够在发病早期得到确诊，有 50%70%的肝癌患者自就诊时便已经发展至中晚期阶段，上述疗法的可选择性则比较局限，不管是治疗效果还是安全性方面，均有下降。TACE虽属于中晚期肝癌患者较常选择的治疗方法，但是如患者反复出现复发情况，则会增加TACE的治疗风险，加重肝脏受损程度，造成不可逆的损伤，影响治疗效果，缩短患者生存期。另外，肝癌细胞对于 TACE 治疗的敏感程度也不相同，血液循环顺畅、供血充足的肝癌细胞对 TACE 的敏感性较强，治疗效果较为显著；反之则达不到预期效果。且分化程度越低的肝癌细胞恶性程度越严重，较容易出现门静脉受损或者肝转移。总之，单纯使用 TACE 治疗中晚期肝癌有一定局限性1618。为了解决上述问题，多年来医学界也在不断探索研究。相关研究表明19，栓塞剂的应用虽有助于药物注入，但是不同病灶的碘油沉积能力不同，且会因为血液循环而出现变化，导致疗效下降。CalliSphere 微球是化疗药物应用中效果较好的一种栓塞材料，为我国自主研发，压缩性良好，药物承载量较多，球型规则，直径均匀，在肿瘤血液供应动脉中的置入循环性较好，且能够实现对药物的缓慢释放，对于局部肿瘤组织药物环境的创设非常有利20，21。在郭立文等22有关载药微球支气管动脉栓塞化疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究中发现，接受DEB-TACE治疗6周后，肺癌患者的疾病控制率为60.00%，生存时间为324个月，中位时间为 15 个月。这提示该治疗方法对延长晚期肺癌患者生存时间有积极的意义。该研究的治疗安全性分析显示，患者的不良反应主要为咳嗽、恶心、呕吐、白细胞水平下降等，程度均较轻，后续缓解效果较好。在Lucatelli等23的研究中，也对比分析了 DEB-TACE 与 C-TACE 对肝癌患者的治疗效果，并认为使用球囊微导管进行的肿瘤动脉内干预栓塞效果最好，这一观点与本研究结果基本一致。本次研究中，30 例中期原发性肝癌患者行DEB-TACE 手术治疗均获得较为显著的效果，手术成功率为100.00%（30/30）。手术后1、3、6个月的疾病控制率分别为96.67%（29/30）、90.00%（27/30）、83.33%（25/30），可见随时间推移，肿瘤组织的控制质量会逐步下降。我们分析认为，以上现象主要是因为肿瘤侧枝血管会随着药物的作用不断分化生长，肝脏组织也会出现弥漫性纤维化发展，肝脏功能逐步下降，从而使得疗效下降。但从整体治疗质量来看，DEB-TACE仍是比较有效的。本研究与国内外众多相关研究的结果趋势较为接近。这提示 DEB-TACE 用于对 C-TACE 抵抗的中期原发性肝癌患者治疗有较好效果。研究进一步对DEB-TACE 治疗的安全性进行分析，发现治疗后第3 d，患者的AST及ALT就呈升高趋势。我们推测这可能与DEB-TACE治疗中栓塞造成的血液循环不畅，组织血液以及氧气功能不足有直接关系，属一次性肝功能损伤，经过后续的肝脏保护性治疗后，各肝功能指标逐渐回归正常。此外，还有 8 例患者在治疗中体温升高到38.1 39，3 例患者出现腹部疼痛，6 例患者出现恶心呕吐。根据患者的不适感受类型以及发生程度分别予以针对性干预，上述不良反应均有显著缓解。针对不良反应问题的进一步分析，应认识到C-TACE抵抗的中期原发性肝癌患者在行DEB-TACE 治疗时，应强调对各类不良反应的实时观察，以便能够及时干预处理，从而保障治疗的安全性。当然，还应该重视对临床操作技术的优时间手术前手术后3 d手术后7 d手术后30 d术后3 d与术前对比术后7 d与术前对比术后30 d与术前对比ALT（U/L）30.488.3487.2945.6440.6430.4233.8415.49t=6.707，P=0.000t=1.764，P=0.083t=1.046，P=0.300AST（U/L）26.5417.5498.7356.3937.9127.7534.4814.49t=6.695，P=0.000t=1.897，P=0.063t=1.912，P=0.061TBIL（mol/L）30.4911.5837.3517.4435.749.4832.498.37t=1.795，P=0.078t=1.921，P=0.059t=0.767，P=0.446ALB（g/L）34.577.4331.466.5832.333.4335.293.66t=1.716，P=0.091t=1.499，P=0.139t=0.476，P=0.636表1DEB-TACE手术前后肝功能指标变化（xs）注：ALT是谷丙转氨酶，AST是谷草转氨酶，TBIL是总胆红素，ALB是白蛋白。158内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期化，例如在手术治疗中做好微导管的选择，注意操作动作的轻柔，避免操作致肝脏组织受损等，以便进一步缓解患者不良情况。待患者栓塞完成后可稍作缓解，再进行造影观察，以防血流活动导致栓塞质量受影响，加速肿瘤组织的发展。同时还需注意的是，临床操作时应视肿瘤组织状态对栓塞治疗方案进行规划，单次治疗难度过大时可分别进行多次治疗，切勿急功近利，以免后续出现严重的肝脏功能受损。综上可知，C-TACE抵抗情况的发生对于中期原发性肝癌患者治疗效果产生的影响较为严重，而DEB-TACE治疗技术的实施则能够有效缓解这一问题。本次研究亦有不足，如样本量较小、研究时间较短等，未来仍然需要进行大体量、长时间的跟踪研究观察，以便进行更为全面、深入的分析，从而为DEB-TACE在临床的应用奠定基础。参考文献1应倩，汪媛.肝癌流行现况和趋势分析J.中国肿瘤，2020，29（3）：185-1912黄锐，李文会，朱军，等.载药微球支气管动脉化疗栓塞联合全身化疗和单纯全身化疗治疗不可切除肺鳞癌的疗效差异J.中华医学杂志，2020，15（15）：1164-11683李臻，石洋，孙振昌，等.载药微球化疗栓塞治疗不可切除软组织肉瘤初步疗效分析J.介入放射学杂志，2021，30（5）：455-4604Gong A，Li X.The efficacy and safety of Apatinib combinedwith TACE in the treatment of hepatocellular carcinoma：ameta-analysisJ.WJSO，2022，20（1）：1-115王玉峰，何东风.载药微球经导管肝动脉化疗栓塞治疗肝脏恶性肿瘤研究进展J.解放军医学杂志，2022，47（5）：524-5326赵罡，史晓宝，卢再鸣.Callispheres 载药微球与传统支气管动脉化疗栓塞治疗不可切除的中央型鳞癌的临床疗效对比：一项回顾性研究J.中国临床医学影像杂志，2022，33（6）：435-4407赵艳，韩国宏，白苇，等.药物缓释微球肝动脉化疗栓塞治疗肝癌研究进展J.介入放射学杂志，2012，21（1）：79-838Diner S，Uysal E，Berber T，et al.The efficacy and tolerabilityof ultra-hypofractionated radiotherapy in low-intermediaterisk prostate cancer patients：single center experienceJ.Aging Male，2021，24（1）：50-579李梅，宋娟荣，翟鹏涛，等.载药微球在原发性肝癌TACE治疗中疗效及安全性分析J.介入放射学杂志，2021，30（2）：186-19010周凡，赵倩，徐浩，等.CalliSpheres 载药微球经肝动脉化疗栓塞治疗大肝癌的近期疗效及安全性分析J.临床放射学杂志，2020，39（1）：152-15611Liu W，Xiu N，Zhao J，et al.Enhanced therapeutic effect oftranscatheter arterial chemoembolization combined with radio-active I-125 seed implantation on liver cancerJ.Oncol Lett，2020，20（3）：2493-249812Terasawa，Muga，Allard，et al.Sequential transcatheterarterial chemoembolization and portal vein embolization versusportal vein embolization alone before major hepatectomy forpatients with large hepatocellular carcinoma：an intent-to-treat analysisJ.Surgery，2020，167（2）：425-43113Kudo M，Matsui O，Izumi N，et al.Transarterial chemoem-bolization failure/refractoriness：JSH-LCSGJ criteria 2014updateJ.Oncology，2014，87（1）：22-3114王学斌，董勤.循环肿瘤细胞（CTC）、肿瘤标记物（AFP，CEA）诊断原发性肝癌价值的研究J.内蒙古医科大学学报，2022，44（3）：296-298+30915吴天慧，谢锋，韩梦月.载药微球经导管动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌研究进展J.中国介入影像与治疗学，2021，18（3）：175-17816Okamoto T，Endo K，Takikawa Y.FRI-493-Efficacy ofcombination therapy with transcatheter arterial chemoemboli-zation and radiofrequency ablation for intermediate-stagehepatocelluar carcinomaJ.J Hepatol，2019，70（1）：e615-e61617Pgc A，Lsg A，Yyi A，et al.Sequential transcatheter arterialchemoembolization and portal vein embolization before righthemihepatectomy in patients with hepatocellular carcinomaJ.Hepatob Pancreat Dis，2020，19（3）：244-25118Zhou TY，Zhou GH，Zhang YL，et al.Drug-eluting beadstransarterial chemoembolization with CalliSpheres microspheresfor treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinomaJ.J Cancer，2020，11（15）：4534-454119张景岚，刘瑞宝.CalliSpheres载药微球栓塞治疗消化系统恶性肿瘤肝转移的初步分析J.介入放射学杂志，2020，29（10）：983-98720Wang CH，Yu XT，Wang W.A meta-analysis of efficacyand safety of antibodies targeting PD-1/PD-L1 in treatmentof advanced nonsmall cell lung cancerJ.Medicine，2021，95（52）：e553921王浩，陈光，高海军，等.小粒径载药微球介入栓塞治疗在肝癌肝移植术前应用的疗效分析J.中华肝胆外科杂志，2020，26（11）：805-80822郭立文，郑家平，郝伟远，等.载药微球支气管动脉栓塞化疗治疗晚期非小细胞肺癌 10 例J.介入放射学杂志，2021，30（1）：24-2823Lucatelli P，Rubeis G，Trobiani C，et al.In vivo comp-arison of micro-balloon interventions（MBI）advantage：aretrospective cohort study of DEB-TACE versus b-TACEand of SIRT versus b-SIRTJ.Cardiovasc Inter Rad，2022，45（3）：306-314 159