蛋白质巯基亚硝基化修饰在心血管疾病中作用的研究进展.pdf

综述蛋白质巯基亚硝基化修饰在心血管疾病中作用的研究进展马昕，袁婧，郑昌博（昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室,云南昆明650500）摘要：心血管疾病是全球重大公共卫生问题，其发病机制及作用靶点的研究对临床诊治有重要意义。蛋白质翻译后修饰（post-translationalmodification,PTM）是一种调节蛋白功能的重要途径，主要包括酰化、磷酸化、甲基化、泛素化等。PTM 参与了多种心血管疾病的发病过程，如心肌肥厚、心力衰竭、动脉粥样硬化、血管内皮损伤等。最近有不少研究发现蛋白质巯基亚硝基化（S-nitrosylation,SNO）修饰在心血管疾病中发挥重要的调控作用。本文简要综述了 SNO 修饰的形成与转化及对蛋白的调控在心肌肥厚、心力衰竭、动脉粥样硬化等常见心血管疾病中作用的研究进展。关键词：S-亚硝基化；心肌肥厚；心力衰竭；动脉粥样硬化；内皮功能障碍中图分类号：R542文献标识码：A 文章编号：1009-7236(2024)02-0208-07DOI：10.12125/j.chj.202207090开放科学(资源服务)标识码(OSID):网络出版地址：http:/ progress in roles of S-nitrosylation modification in myocardialdiseasesMA Xin，YUAN Jing，ZHENG Chang-bo(School of Pharmaceutical Science&Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products,KunmingMedicalUniversity,Kunming650500,Yunnan,China)Abstract:Cardiovascular diseases are major global public health problems and research on thepathogenesisandtargetsofthisdiseaseisofgreatsignificanceforclinicaltreatment.Post-translationalmodification(PTM)is an important pathway for regulating protein functions,including acylation,phosphorylation,methylationandubiquitination.PTMisinvolvedinthepathologicalprocessofvariouscardiovasculardiseases,suchasmyocardialhypertrophy,heartfailure,atherosclerosisandendothelialdysfunction.Recently,manystudieshavebeguntofocusonaproteinpost-translationalmodification,protein thiol nitrosylation(S-nitrosylation,SNO),which plays an important role in cardiovasculardisease.ThisreviewbrieflydiscussestheresearchprogressoftheformationandtransformationofSNOmodification as well as its roles in cardiac hypertrophy,heart failure,atherosclerosis,endothelialdysfunctionandothercommonheartdiseases.Key words:S-nitrosylation；cardiachypertrophy；heartfailure；atherosclerosis；endothelialdysfunction在非传染性疾病（noncommunicablediseases，NCDs）中，心血管疾病（cardiovasculardisease，CVD）位居高发病率和高死亡率的疾病之首。尽管全球许多地区 CVD 造成的年龄标准化死亡率有所下降，但死亡绝对人数仍在继续增加。世界卫生组织发起的“2525 全球行动计划”的目标之一，是到 2025年将非传染性疾病导致的早期死亡率降低25%1。因此，CVD 的相关机制研究对其诊治具有特别重要的科学意义和临床指导价值。基金项目：国家自然科学基金项目（81960662）；云南省基础研究计划项目（2021001AT070154，2019FE001-133）通讯作者：郑昌博，副教授，主要从事分子心血管药理学研究Email：作者简介：马昕，硕士生Email：m_208心脏杂志（ChinHeartJ）2024，36（2）一氧化氮（nitricoxide，NO）是一种高活性分子，由 NO 合酶（nitricoxidesynthase，NOS）代谢 L-精氨酸产生，参与了多种疾病的进展，在 1992 年被评选为“年度明星分子”2。NO 可通过可溶性鸟苷酸环化酶（可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanylatecyclase，sGC）/环磷鸟苷酸（cyclicguanosincmonophosphate，cGMP）/蛋白激酶G（proteinkinasesG，PKG）（sGC/cGMP/PKG）通路的激活发挥调控作用，也可独立于cGMP 发挥作用，即通过蛋白质硫醇基团的翻译后修饰（PTM）调控，这种不稳定的、对氧化还原敏感的修饰通常被称为蛋白质巯基亚硝基化(SNO)3。SNO 修饰是一种除泛素化、酰化和磷酸化之外的又一种新的蛋白质翻译后修饰，在调节细胞信号转导中有重要作用，如调节肌肉收缩4,5和蛋白稳态6等。SNO 修饰也参与了一些疾病的调控，如癌症79、糖尿病10、心血管疾病11,12。许多研究表明，SNO 修饰在 CVD 的发生和发展中有重要的调控作用。本文概述了 SNO 的形成和调控过程，重点阐述了 SNO 在心肌肥厚、心力衰竭、动脉粥样硬化、血管内皮损伤等常见 CVD 中作用的相关研究进展，为 CVD 的预防和治疗提供新思路。1SNO 调控生理病理过程1.1SNO 的形成过程巯基亚硝基化基团（-SNO）以共价键形式存在于蛋白质半胱氨酸（Cysteine，Cys）残基上，其形成机制涉及多个含氮化合物的氧化还原过程。氮氧化物衍生物（N2O3）是亚硝基化反应的关键中间体，N2O3的形成过程如下所示13,14：NO+O2 ONOOONOO+H+trans-ONOOHtrans-ONOOH+NO NO2+NO2NO2+NO N2O3上述反应产生的 N2O3与自由巯基（-SH）反应，形成-SNO 及其他副产物13：N2O3+RSH RSNO+H+NO2(R为蛋白质或其他小分子化合物)从 SNO 形成的反应过程可以看出，该过程依赖于 NO 与超氧化物间的平衡，若打破了这个稳态环境，-SH 可能向更高的氧化状态转换15,16。NO 可由3 种 NO 合酶产生：神经元 NOS（neuronalnitricoxidesynthase，nNOS 或 NOS1）、诱导型 NO 合酶（induci-blenitricoxidesynthase，iNOS 或 NOS2）和内皮型NO 合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS 或NOS3）17。SNO 细胞内稳态主要由 2 种机制调控：转亚硝基化和去亚硝基化18（图 1）。酶促反应s-亚硝基化酶Metal-cys-transferCys-cys-transferTrxsGrxsGSNORPDITRP14HemoglobinCytochrome cCaspase 3 转亚硝基化亚硝基化(SNO)非酶促反应去亚硝基化去亚硝基化酶图1两种 SNO 调控机制181.2SNO 转亚硝基化（transnitrosylation）参与多种细胞信号调控在细胞内，谷胱甘肽（GSH）和 L-Cys 是-SH 基团的重要来源，它们能够通过转亚硝化作用来接受和转移 NO13,19。-SH 和-SNO 之间的转亚硝化作用被认为是信号转导的一种机制，反应过程如下20：RSNO+RSNO RSNO+RSH(R,R代表不同蛋白质或小分子化合物)转亚硝基化不仅可发生在小分子量 SNO 和蛋白质-SH 之间，也可发生在 2 个蛋白质之间21。蛋白质间的转亚硝基化反应可调控细胞信号，如 SNO-Hb（血红蛋白）参与了循环系统中血压的调节22，Hb 催化 Hb 链在 Cys93 处形成 SNO-Hb，在缺氧的外周组织中 Hb 构象发生变化，促进了 SNO-Hb 与红细胞膜蛋白（AE1）的结合发生转亚硝基化，随后 NO 脱离 SNO-AE1 从红细胞（redbloodcell，RBC）中释放，扩散到血管周围的平滑肌细胞中使血管松弛。此外，多种蛋白可通过 SNO 转亚硝基化调节细胞死亡及凋亡，如硫氧化还原蛋白（thioredoxin，Trx）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶 3（Caspase-3）之间的转亚硝基化可调节细胞凋亡23,24；Caspase-3介 导 的 凋 亡 蛋 白 抑 制 剂（X-linked inhibitor ofapoptosisprotein，XIAP）转亚硝基化可调节神经元细胞死亡22；磷酸甘油醛脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase，GAPDH）对核蛋白的转亚硝基化介导了神经元凋亡25,26。1.3SNO 去亚硝基化（denitrosylation）参与调控多种疾病的生理病理过程和疾病进展研究发现，心脏杂志（ChinHeartJ）2024，36（2）209细胞内 SNO 水平不仅受到 NOS 的调控，也受到多种亚硝基化酶的调控27,28。去亚硝化反应主要受到硫氧化还原蛋白（Trx）/硫氧还蛋白还原酶（thiore-doxinreductase，TrxR）体系和谷胱甘肽（glutathione，GSH）/亚硝基谷胱甘肽还原酶（glutathionereductase，GSNOR）体系为中心的去亚硝基化酶系统调控24,27,29。亚硝基谷胱甘肽（GSNO）是细胞内含量最丰富的亚硝基硫醇之一，GSNOR 可将 GSNO 代谢为氧化形式的谷胱甘肽（GSSG）和氨（NH3）。研究表明，GSNOR 在心血管疾病中起重要的调控作用，如抑制 GSNOR 是治疗中风的新靶点，使用 GSNOR 选择性抑制剂 N6022 对小鼠脑卒中模型进行治疗，用药 2 周后发现给药小鼠脑梗死/脑萎缩、生存率、运动功能和认知功能均显著改善30。GSNOR 靶向缺失的小鼠在心肌梗死后保持了心脏功能，该小鼠中血管重构被改善，梗死小鼠模型中靶向缺失GSNOR 增强了心脏祖细胞、间质干细胞、心肌细胞的丰度及增殖活性31。抑制 GSNOR 可在缺血再灌注模型中诱导心脏保护，大鼠心脏缺血再灌注模型中用 GSNOR 抑制剂 C2 治疗后发现，心肌损伤标志物表达降低，梗死区域减少，缺血后的心室功能也得到改善32。以上研究表明，SNO 转亚硝基化和去硝基化作用参与了多种正常生理学过程，包括细胞信号调控、细胞分化、细胞凋亡等2，也参与了多种心脑血管疾病发病机制和进程的调控，如治疗中风、心肌梗死、心肌缺血再灌注等。-SH 的亚硝基化和去亚硝基化以及转亚硝基化，在体内维持着 SNO 水平的稳定，当 SNO 修饰出现异常时，将会导致一系列的生理功能障碍。2SNO 与心脏疾病SNO 在心脏疾病的发生和发展中起到重要调控作用，通过对某一特定蛋白的亚硝基化修饰，参与了多种心脏疾病的发病及病程进展。2.1SNO 与心肌肥厚心肌肥厚最初是心脏对生理（运动、妊娠等）或病理（慢性高血压、主动脉缩窄等）刺激的适应性反应。在病理性肥厚的进程中，会发生代谢重编程、线粒体功能障碍、细胞死亡、心肌纤维化等病理过程，这些病理反应进一步诱导了不良的心脏重构和心功能障碍，并最终诱发心力衰竭33。Tang 等34研究表明，心肌肥厚患者、自发性 高 血 压 大 鼠 和 主 动 脉 缩 窄（transverse aorticconstriction，TAC）小鼠中 SNO-MLP（肌肉LIM蛋白）水平显著升高，质谱等分析方法表明 Cys79 是MLP 的 SNO 位点，Cys79 突变抑制了 SNO-MLP 可减 弱 TAC 诱 导 的 小 鼠 心 脏 肥 厚。Toll 样 受 体3（toll-likereceptor3，TLR3）是 SNO-MLP 调控心肌肥厚的下游效应因子，SNO-MLP 增加了 TLR3-RIP3 之间复合物的形成，诱导了 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NOD-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3，NLRP3）炎症小体的激活，促进了肥厚作用。GSNOR 使 SNO 发生去硝基化作用，过表达 GSNOR 使 MLP 去硝基化可以减轻 AngII 诱导的心肌细胞肥厚和 TAC 诱导的小鼠心脏肥厚。最近研究发现，热休克蛋白 90（heatshockprotein90，Hsp90）的巯基亚硝基化也参与了心肌肥厚的进展35。SNO-Hsp90（热休克蛋白 90）水平在自发性高血压大鼠、TAC 小鼠以及肥厚性心肌细胞显著升高，SNO-Hsp90 水平受到 GSNOR 的调控，过表达 GSNOR 的小鼠接受 TAC 手术后，肥厚症状明显减轻。质谱分析表明 Cys589 是 SNO-Hsp90 作用位点，该位点发生突变抑制了 AngII 诱导的心肌细胞肥厚。SNO-Hsp90 使糖原合酶激酶 3（Glycogensynthasekinase-3，GSK3）和 Hsp90 的相互作用增加，导致 GSK3 磷酸化水平升高，eIF2B 磷酸化水平降低，从而加重心肌肥厚。腺苷酸转移酶 1(ANT1)可通过转运三磷酸腺苷(ATP)为细胞提供能量，李双越等36研究发现，ANT1 在 Cys160 位点发生了 SNO 修饰，在肥厚组织中 iNOS 的表达上调，GSNOR 的表达下调，提示修饰SNO-ANT1 受到iNOS 和GSNOR 的调节。SNO-ANT1 改变了 ANT1 蛋白活性，使得线粒体内 ROS增加，组织内氧化应激水平升高，最终造成心肌肥厚。由此可见，蛋白质的亚硝基化修饰参与了心肌肥厚的调控，对相应蛋白 s-亚硝基化的干预治疗可减轻心肌肥厚，为临床治疗提供新靶点。2.2SNO 与心肌纤维化心脏纤维化（cardiacfibrosis，CF）是非收缩性细胞外基质蛋白在心脏积累，与心功能障碍和心律失常密切相关37。CF 发生在大多数心脏疾病中，是一个不可逆的过程。Zhang等38研究发现，心脏病患者、TAC 小鼠以及新生大鼠心脏成纤维细胞中 SNO-Hsp90 水平升高，Cys589是 Hsp90 的 SNO 位点，Cys589 突变抑制了 SNO-Hsp90 可减轻 TAC 诱导的小鼠 CF。iNOS 是 SNO-Hsp90 的关键酶，敲除 iNOS 的 TAC 模型小鼠中SNO-Hsp90 水平降低。通过抑制 iNOS 下调 SNO-Hsp90 水平，抑制了 TGF/SMAD3 信号通路的活性从而减轻 CF，调节成纤维细胞中的 SNO-Hsp90 水210心脏杂志（ChinHeartJ）2024，36（2）平是治疗病理心脏重构或心力衰竭的潜在特异性靶点。c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinases，JNK）是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）家族的重要成员，参与了心脏疾病的进展。JNK 发生 SNO 修饰可诱导成纤维细胞分化，自发性高血压大鼠和 TAC 小鼠模型中SNO-JNK 水平上调，分析证明 Cys116/163 是 SNO-JNK 的作用位点，位点突变下调 SNO-JNK 水平可减轻 Ang刺激的心肌细胞纤维化。自发性高血压大鼠和 TAC小鼠中 iNOS 表达上调，iNOS 是肌成纤维 细 胞 分 化 过 程 中 调 节 SNO-JNK 的 关 键 酶，iNOS 诱导的 SNO-JNK 激活了 c-Jun/AP-1 通路从而诱导了 CF，抑制 iNOS 可减轻 Ang诱导心肌细胞纤维化和 TAC 诱导的小鼠 CF，提示靶向 SNO-JNK 可能是一种新的治疗 CF 的方法12。由此可见，通过调控蛋白质 S-亚硝基化可抑制心肌纤维化，为心脏重构的治疗提供新策略。2.3SNO 与心功能障碍心力衰竭是一种进行性疾病，在正常的心内压力下，心脏不再能提供足够的血液来满足身体的代谢需求39。心力衰竭可分为射血分数降低的心力衰竭（heartfailurewithreducedejectionfraction，HFrEF）和射血分数保持的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）。HFpEF 患者更常见的症状是轻度至重度舒张功能障碍，Yoon 等40研究发现，在 SAUNA 小鼠模型和人 HFpEF 患者中 nNOSmRNA 表达增加，抑制 nNOS 可改善心脏舒张功能障碍。过表达 nNOS诱导的小鼠心脏舒张功能障碍模型心脏中，观察到组蛋白去乙酰化酶 2（histonedeacetylase2，HDAC2）发生 SNO 修饰，Cys262/Cys274 是其作用位点，核因子相关因子 2（nuclearfactor-erythroid2，NRF2）诱导的 HDAC2 去硝基化可减轻心脏舒张功能障碍。SNO-HDAC2 在心脏舒张功能障碍的发生发展中起关键作用，但不影响 HFrEF，提示可能为 HFpEF 提供一种潜在的精准治疗策略。杜氏肌营养不良症（Duchennemusculardystrophy，DMD）患者通常会出现严重室性心律失常而导致心力衰竭。心脏间隙连接蛋白 Cx43 可调控心率失常，Lillo 等41研究表明，NO可通过Cys271 位点的 S-亚硝基化激活Cx43半通道，Cx43 半通道的激活在DMD小鼠心律失常的发展中起关键作用，该通道可作为预防DMD患者致死性心律失常的治疗靶点。有研究发现，对高血压大鼠给予亚硝酸盐灌胃给药治疗，治疗后高血压大鼠的收缩压和左心室质量均降低，并改善了心脏功能；在立体心脏模型中给予亚硝酸盐输注，结果发现，用药后可增强心脏收缩力和舒张力，表明亚硝酸盐治疗增加了 S-硝基硫醇的生成和心脏蛋白S-亚硝基化，对心脏具有保护作用42。由此可见，调节蛋白质S-亚硝基化是一种治疗心功能障碍的新方法，为临床治疗提供了更多可能性。3SNO 与血管疾病上述研究可知，SNO 参与了多种心脏疾病的调控，在心脏疾病的发病及进程中有重要作用。另有多项研究提出，SNO 修饰还参与了血管类疾病的调控。3.1SNO 与内皮功能障碍内皮细胞的结构和功能发生改变，会导致多种 CVD 的发生与发展。血管扩张刺激磷蛋白（vasodilatorstimulatedphosphopro-tein，VASP）是一种肌动蛋白结合蛋白，在维持内皮细胞功能屏障方面有重要作用43。Zamorano 等44研究发现，血小板活化因子（plateletactivatingfactor，PAF）刺激可诱导 VASP 在 Cys64 位点的 S-亚硝基化，以增加微血管的通透性，且 SNO-VASP 依赖于eNOS 的定位，只有胞质 eNOS 衍生的 NO 响应PAF 刺激对通透性的影响。主动脉瘤(aorticaneurysm，TAA)和主动脉夹层(aorticdissection，TAD)是导致主动脉破裂和猝死的致命疾病45。TAD 患者主动脉组织中 SNO 水平明显高于健康对照组，液质联用分析发现丝束蛋白3（plastin3，PLS3）是S-亚硝基化的关键蛋白，Cys566是其亚硝基化位点46。Pan 等46研究证实，iNOS 诱导的 SNO-PLS3 对血管紧张素 II（AngII）诱导的内皮细胞黏附连接病理性紊乱的影响，参与了损伤主动脉血管内膜，最终导致 TAD 形成。碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）是一种通过 FGF-2 基因编码的生长因子和信号蛋白，Chen 等47对糖尿病诱导的内皮损伤的研究中提出，bFGF 通过 S-亚硝基化途径下调炎症反应，从而减轻糖尿病相关的内皮细胞损伤。该研究中，bFGF 增加了转录因子 p65 在 Cys38 位点和抑制剂 B 激酶（inhibitorofkappaBkinase，IKK）在Cys179 位点的S-亚硝基化作用，从而减轻高糖和棕榈酸诱导的炎症反应。bFGF介导的SNO-IKKC179和SNO-p65C38 抑制了核因子 B（nuclearfactor-B，NFB）活性并显著减轻2 型糖尿病（diabetesmellitustype2，T2DM）相关的内皮功能障碍，这一发现可能为糖尿病相关血管疾病的短期靶向治疗提出心脏杂志（ChinHeartJ）2024，36（2）211新见解。此外，Wang 等48研究发现，eNOS 在 Cys94 和Cys99 位点的 S-亚硝基化，参与了氧化的低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，OxLDL）诱导的内皮功能障碍。以上研究可以看出，SNO 参与了内皮功能的调节，并在内皮细胞结构功能的改变中扮演重要角色。3.2SNO 与动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，最初由内皮功能障碍引起。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是血液中同型半胱氨酸升高的一种疾病，被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素49。有研究表明，HHcy 可通过促进 T 细胞中 Akt 的磷酸化加速动脉粥样硬化的进展50。Li 等51研究中，HHcy 增加了 GSNOR的表达，导致了 T 细胞中 SNO 蛋白水平降低，同时激活了 Akt 及其信号通路。研究过程中发现，Akt在 Cys224 位点的亚硝基化可能抑制了 Akt 在 Ser473位点的磷酸化，提示 GSNOR 通过将 Akt 的亚硝基化转化为磷酸化参与了动脉粥样硬化的调控。以上结果表明，GSNOR 可能是 HHcy 诱导的动脉粥样硬化和其他 T 细胞相关的炎症性疾病的潜在治疗靶点。动脉粥样硬化性 CVD 仍然是糖尿病患者死亡的主要原因52。Chao 等10对糖尿病的研究过程中发现，糖尿病致使动脉粥样硬化加速进程中，鸟嘌呤核苷酸结合蛋白 G(i)-2 亚单位（guaninenucleotide-bindingproteinG(i)subunitalpha-2，GNAI2）亚硝基化水平明显增加，质谱分析表明 GNAI2 在 Cys66 位点发生亚硝基化。SNO-GNAI2 与 C-X-C 基序趋化因子受体 5（C-X-Cmotifchemokinereceptor5，CRCX5）特异性结合，从而激活 CRCX5-Hippo-YAP信号轴，诱导了内皮细胞的炎症反应。综上所述，SNO-GNAI2 可能是治疗糖尿病加速动脉粥样硬化的潜在治疗靶点。已研究表明，SNO-Hsp90 与心脏纤维化密切相关38，Zhao 等53研究还发现，SNO-Hsp90 参与了动脉粥样硬化的调控。动脉粥样硬化患者、动脉粥样硬化模型小鼠及 OxLDL诱导的内皮细胞中SNO-Hsp9 水平上升，Cys521 是 Hsp90 的 SNO 位点，通过突变 Cys521 位点来抑制 SNO-Hsp90，可显著改善内皮功能防止动脉粥样硬化。该研究结果揭示了 Hsp90 的一种新调节机制，为动脉粥样硬化的治疗提供了新策略。由此可见，蛋白亚硝基化参与了动脉粥样硬化的调控，对相关靶蛋白进行亚硝基化修饰，为动脉粥样硬化的治疗提供更多可能性。3.3SNO 与其他血管疾病钙化主动脉瓣疾病（CAVD）是一种进行性疾病，是成人主动脉瓣狭窄（AoV）发展的主要因素，该疾病最终会导致心力衰竭和死亡54。有研究表明 NO 可激活 NOTCH1 信号通路从而抑制主动脉瓣钙化55。Majumdar 等55研究发现 S-亚硝基化依赖的泛素相关途径的调控阻止了 CAVD 的发生。该研究中，NO 可抑制猪瓣膜间质细胞（porcineaorticvalveinterstitialcells，pAVIC）的激活并参与 NOTCH1 靶基因的调控，液质联用分析筛选出去泛素酶 USP9X（ubiquitin-specificpeptidase9X-linked）是 pAVIC 中亚硝基化的关键蛋白，SNO-USP9X 被证明可以去泛素化并稳定 MINDBOMB同 源 物 1（mindbomb homolog 1，MIB1）以 激 活NOTCH1。此外，在 CAVD 患者中 SNO-USP9X 水平下调且与疾病严重程度的增加呈负相关。Bouressam 等56研究中提示，GSNO 可通过释放 NO 来抑制血管紧张素 1 型受体（angiotensintype1receptor，AT-1 受体）的功能，进一步研究发现，GSNO 诱导 AT-1 受体亚硝基化修饰从而降低了AT1 受体对 Ang的亲和力，该研究首次确定 s-亚硝基化是控制 AT1 受体依赖的脑血管功能的潜在机制。综上所述，SNO 修饰与血管疾病息息相关，靶蛋白的亚硝基化修饰或通过调控靶蛋白的亚硝基化修饰来参与疾病的调控，为血管疾病的研究与临床治疗提供了新见解。4结语与展望蛋白质的翻译后修饰与 CVD 的发生、发展联系密切。越来越多的研究表明，SNO 修饰调控在蛋白翻译后修饰中有重要作用。研究发现，一些蛋白质 SNO 水平在多种 CVD 进程中上调，去硝基化可发挥保护心脏及减轻血管损伤的作用。本综述对SNO 在常见 CVD 中作用靶蛋白及其 SNO 位点进行了归纳总结，见表 1。对这些蛋白及其他生物分子和 SNO 之间的关系、作用机制开展研究，有利于为新药的开发和新型治疗方法的探寻提供科学依据。SNO 修饰涉及到的蛋白及信号通路十分复杂，至今已发现了上千种蛋白质的 SNO 修饰。SNO 修饰在心血管生理病理研究中已取得一定进展，提示这种蛋白质翻译后修饰在参与 CVD 进程的调控中扮演重要角色。但到目前为止，仍有许多未解之谜需要进一步的实验研究来探索。不断推进 SNO 与CVD 间的靶点及机制研究，并将其与临床治疗相结合，将为 CVD 患者带来更多福音。212心脏杂志（ChinHeartJ）2024，36（2）表1SNO 在常见 CVD 中作用靶蛋白及 SNO 位点汇总表靶点蛋白SNO位点常见CVD参考文献MLPCys79心肌肥厚34Hsp90Cys589心肌肥厚；心脏纤维化3538Cys521动脉粥样硬化53ANT1Cys160心肌肥厚36JNKCys116/163心脏纤维化12HDAC2Cys262/Cys274心力衰竭40Cx43Cys271心率失常41VASPCys64内皮功能障碍44PLS3Cys56646p65Cys3847IKKCys179eNOSCys94/Cys9948GNAI2Cys66动脉粥样硬化10参考文献：JosephP,DLeong,MckeeM,et al.Reducingtheglobalburdenofcardiovasculardisease,part1:theepidemiologyandriskfactorsJ.Circ Res,2017,121(6):677694.1FernandoV,ZhengX,WaliaY,et al.S-Nitrosylation:anemergingparadigm of redox 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