PHN患者脑代谢改变及其与认知损害相关性的MRS研究.pdf

医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024PHN 患者脑代谢改变及其与认知损害相关性的 MRS 研究赵敏，胡鑫，刘雨茜，王晶，任福欣，高飞，赵斌山东第一医科大学附属省立医院医学影像科 山东 济南 250021【摘 要】目的探讨 PHN 患者的神经递质水平及其与认知之间的关系。方法选取 25 例 PHN 患者和 25 例健康志愿者，评估所有参与者的认知功能，并检测其 ACC 和 LINS 脑区的 GABA、GSH 和 Glu 水平。结果 1）在 PHN 组中，ACC脑区的 GABA 水平降低，Glu 水平升高，LINS 脑区的 Glu 水平也升高；2）PHN 组中，ACC 脑区存在兴奋/抑制（E/I）失衡，且与信息处理速度相关；3）PHN 组中，ACC 和 LINS 脑区的 Glu/GSH 比值升高。结论PHN 患者存在 GABA 能系统和Glu 能系统紊乱，以及 E/I 失衡和氧化还原失衡，这可能是导致 PHN 患者认知损害的潜在代谢因素。【关键词】带状疱疹后神经痛；脑代谢改变；认知损害；磁共振波谱中图分类号：R752.1；R445.2 文献标识码：A 文章编号：1006-9011（2024）03-0009-04Magnetic Resonance Spectroscopy Study on Brain Metabolic Changes and Their Correlation with Cognitive Impairment in Patients with Postherpetic NeuralgiaZHAO Min，HU Xin，LIU Yuxi，WANG Jing，REN Fuxin，GAO Fei，ZHAO BinDepartment of Medical Imaging，Shandong Provincial Hospital Afiliated to Shandong First Medical University，Jinan 250021，China【Abstract】ObjectiveThis study aims to explore the correlation between neurotransmitter levels and cognitive functioning in individuals suffering from postherpetic neuralgia（PHN）.MethodsThis study included 25 patients with PHN and 25 healthy volunteers.The cognitive function of all participants was assessed.The levels of GABA，GSH，and Glu in the anterior cingulate cortex（ACC）and the left insular cortex（LINS）were measured in the participants.Results1）Reduced GABA levels and elevated Glu levels were observed in the ACC of PHN group，with similarly increased Glu levels in the LINS.2）E/I intheACCof PHN grou pwas found to be associated with information processing speed.3）Elevated Glu/GSH were identified in both the ACC and LINS of PHN group.ConclusionThe disruption of the GABAergic and glutamatergic systems within cognitive-related brain regions and the resulting E/I imbalance，as well as the redox imbalance，may be the metabolic factors contributing to cognitive impairment in patients with PHN.【Key words】Postherpetic Neuralgia；Brain Metabolic；Cognitive Impairment；Magnetic Resonance Spectroscopy带 状 疱 疹 后 神 经 痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹（herpes zoster，HZ）的常见并发症，定义为皮疹愈合后持续1个月及以上的神经病理性疼痛1。大量研究2，3表明神经病理性痛会导致认知功能损害，如记忆力、注意力和执行力的下降等，然而，目前引起PHN患者认知损害的神经生物学机制尚不明确。本文应用单体素点分辨波谱（point-resolvedspectroscopy，PRESS）和编辑波普序列（Hadamard encoding and reconstruction of MEGA-edited spectroscopy，HERMES）3检测PHN患者大脑中-氨基丁酸（GABA）、谷胱甘肽（GSH）、谷氨酸（Glu）等神经递质/代谢物的水平，以及兴奋/抑制（excitation/inhibition，E/I）平衡、氧化/还原平衡的改变。并进一步探讨这些改变与PHN患者认知表现之间的相关性。旨在为PHN的临床干预提供靶点，为疗效评估提供代谢标记物。1资料与方法1.1一般资料选取2021年6月至2023年6月期间本院就诊的25 例 PHN 患者（PHN 组），其中男性 13 例，女性 12例，年龄2979岁，平均年龄（62.7 11.8）岁，并招募25例健康志愿者（HCs组），其中男性10例，女性15 例，年龄 4474 岁，平均年龄（60.9 7.2）岁。PHN组纳入标准：1）符合2016 版 带状疱疹后神经基金项目：泰山学者建设工程（编号：tsqn201812147）；山东省自然科学基金（编号：ZR2021MH030）；山东第一医科大学“学术提升计划”项目（编号：2019QL023）作者简介：赵敏（1997-），女，本科学历，在读硕士研究生，主要从事磁共振波谱的研究工作通信作者：高飞 E-mail：feigao 9医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024痛诊疗中国专家共识 中PHN的诊断标准4；2）使用NRS量表5评估PHN患者的疼痛强度，所有患者治疗前NRS 评分5分。受试者排除标准：1）有其他疼痛相关疾病病史；2）MRI禁忌证。对所有受试者进行 神 经 心 理 学 评 估，包 括 MoCA、AVLT、SDMT、Stroop、TMT-A和TMT-B。本文经医院伦理委员会批准通过。1.2检查方法采用Philips Ingenia CX 3T磁共振扫描仪，波谱兴趣区定位于前扣带皮层（ACC，体素 30 mm30 mm20 mm）和左侧岛叶皮层（LINS，体素40 mm25 mm25 mm）（图 1）。采用 PRESS 序列（TR/TE=2000/30 ms，带宽=2000 Hz）联合HERMES序列（TR/TE=2000/80 ms，带宽=2000 Hz）检测 GABA、GSH和Glu的含量。1.3统计学分析使用 SPSS 25.0 进行统计分析，采用独立样本t 检验评估组间代谢物水平和神经心理学评分的组间差异。在 PHN 组中控制年龄、性别和受教育程度进行偏相关分析，研究代谢物水平与神经心理学评分的相关性，P0.05），见表 1。然而，与 HCs 组相比，PHN 组的AVLT、SDMT 测试分数明显降低，TMT-A 和 TMT-B测 试 时 间 明 显 延 长，差 异 有 统 计 学 意 义（P0.05）。2.2神经递质/代谢物的组间差异25例PHN患者的常规颅脑MRI均未见与HZ感染相关的明显器质性改变（图 1A，1B）。PHN 组和HCs 组的神经递质组间差异，见表 2、（图 2）。与HCs 组相比，PHN 组在 ACC 脑区的 GABA+水平下降（P0.001），Glu 水平升高（P=0.022），且 PHN 组ACC 脑区的 Glu/GABA 比值升高（P0.05）。2.3神经递质与认知指标的相关性PHN 组的 TMT-B 评分与 ACC 脑区的 GABA 呈负相关（r=-0.637，P=0.001），且与ACC的E/I值呈正相关（r=0.620，P=0.002）。以上结果通过了FDR校正（图3）。HCs组中，代谢物与认知指标均无显著相关性。3讨论3.1PHN 患者脑内 Glu 能系统、GABA 能系统的紊乱PHN 的发病机制较为复杂，目前较为接受的是中枢敏化假说，即水痘带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染诱导神经炎症，损害疼痛抑制通路，随后导致中枢敏化。另有研究6表明PHN 患者 GABA 抑制性中间神经元大量丢失。这些变化导致神经元过度兴奋，从而产生异常疼痛。本文 PHN 组的 ACC、LINS 脑区存在 Glu 能系统、GABA 能系统的紊乱，这验证了 PHN 的中枢敏化假说。表1人口统计学和临床数据的组间差异（-x s）项目年龄（年）性别（男/女）教育水平（年）AVLTTMT-A（s）TMT-B（s）SDMTStroop（s）MoCAPHN组（n=25）62.9 11.513/1210.76 2.7149.44 12.4472.24 17.60160.88 33.8938.20 12.65129.38 52.2923.92 6.25HCs组（n=25）60.9 7.2510/1511.96 4.3756.20 8.4741.49 18.35109.33 58.8950.40 11.68118.98 21.0226.40 5.782/t0.6490.725-1.730-2.2454.8372.633-3.5423.764-1.456P0.5200.3950.2480.029*0.001*0.001*0.001*0.1010.152注：*P0.05,*P0.01，*P0.001；MoCA：蒙特利尔认知评估量表；AVLT：听觉词语学习测试；TMT：连线测试；SDMT：符号数字转换测试；Stroop：Stroop颜色-词干扰测试。10医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 20243.2PHN 患者脑内 E/I 失衡，且与信息处理速度相关本文结果发现，PHN组ACC脑区的E/I值较高，且与TMT-B评分呈正相关。这验证了PHN的中枢敏化假说，即致敏 C 类纤维释放 Glu 增加，同时GABA 抑制性中间神经元数量减少，导致 GABA 水平的降低。在PHN患者脑内，参与E/I平衡的重要的兴奋性神经递质Glu过量释放，而抑制性神经递质GABA合成不足，因此E/I失衡。大脑的兴奋、抑制平衡对维持正常认知功能至关重要。E/I失衡会导致认知功能损害，如信息处理速度下降、执行能力减退等7。ACC在认知加工，特表2神经递质/代谢物的组间差异（-x s）神经递质/代谢物ACC GABA levels（mmol/kg）Glu levels（mmol/kg）GSH levels（mmol/kg）Glu/GABA Glu/GSHLINS GABA levels（mmol/kg）Glu levels（mmol/kg）GSH levels（mmol/kg）Glu/GABA Glu/GSHPHN组（n=25）2.29 0.578.30 1.050.82 0.343.86 1.1311.92 5.242.25 0.879.25 1.071.09 0.375.17 3.849.08 2.15HCs组（n=25）2.84 0.387.72 0.600.86 0.172.77 0.429.28 1.752.42 1.108.18 1.151.20 0.333.85 1.297.37 2.432/t-3.9982.397-0.4914.5292.348-0.5813.330-1.0801.6132.580P0.001*0.022*0.6270.001*0.026*0.5640.002*0.2860.1140.013*注：GABA，氨基丁酸；Glu，谷氨酸；GSH，谷胱甘肽，*P0.05,*P0.01，*P0.001。1A1B2A2B2C2D2E2F3A3B图1A，1B PHN患者轴位、矢状位和冠状位的3D-TI结构像，MRI未见明显与HZ感染相关的器质性改变，同时展示ACC和LINS感兴趣区的位置、角度和大小。图2 神经递质/代谢物的组间差异。图2A 与HCs相比，PHN组ACC脑区的GABA+水平显著降低；图2B，2C 在ACC和LINS脑区中，PHN组的Glu水平显著增加。图2D PHN组ACC脑区的E/I值显著增大。图2E，2F PHN组ACC和LINS脑区的Glu/GSH值显著增大。*P 0.05，*P 0.01，*P 0.001。图3 代谢物水平与认知指标的关系。图3A PHN组ACC脑区的GABA水平与TMT-B呈负相关（r=-0.637，P=0.001）；图3B PHN组ACC脑区的Glu/GABA与TMT-B呈正相关（r=0.620，P=0.002）。11医学影像学杂志2024年第34 卷第3 期 J Med Imaging Vol.34 No.3 2024别是在维持正常执行控制功能中发挥重要作用8，因此，PHN患者ACC脑区的E/I失衡与信息处理速度的相关性提示E/I失衡可能是PHN患者认知损害的神经化学基础。3.3PHN患者脑内氧化还原失衡氧化应激和炎症密切相关。PHN 患者存在广泛的神经炎症，为了维持氧化还原的平衡，抗氧化系统将被激活。研究9表明，PHN患者的抗氧化水平较低，这是因为PHN患者体内氧化还原失衡，抗氧化系统失代偿。Glu/GSH比率反映Glu与GSH之间的平衡。在正常生理条件下，多巴胺能系统和抗氧化剂是耦合的，过量的Glu可导致神经毒性氧化应激，而伴随的GSH水平增加可参与抗氧化，抑制氧化应激10。本文结果发现 PHN 组 ACC 和 LINS 脑区均存在 Glu/GSH比值升高。这些结果表明，与单独测量Glu或GSH相比，Glu/GSH的组合变量能更加直观的反应脑内的氧化还原平衡的改变。本文的局限性：1）所有的患者均接受了治疗，因此不能排除药物或其它治疗方式对磁共振波谱或神经心理学测试结果产生影响的可能性；2）HERMES技术可以同时检测GABA、Glu和GSH来提高检测效率，但仍然不能去除大分子物质（MM）对 GABA 的影响。综上所述，PHN 患者脑内存在 GABA 能系统、Glu能系统紊乱及E/I失衡、氧化还原失衡，这可能是PHN患者认知损害的潜在代谢因素，为进一步研究PHN患者认知损害的神经生物学机制提供了新的视角。参考文献：1SCHMADER K.Postherpetic neuralgia in immunocompetent elderly people J.Vaccine，1998，16（18）：1768-1770.2MORIARTY O，MCGUIRE B E，FINN D P.The effect of pain on cognitive function：a review of clinical and preclinical research J.Progress in neurobiology，2011，93（3）：385-404.3CHAN K L，PUTS N A，SCHR M，et al.HERMES：Hadamard encoding and reconstruction of MEGAedited spectroscopy J.Magnetic resonance in medicine，2016，76（1）：11-19.4于生元，万有，万琪，等.带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识 J.中国疼痛医学杂志，2016，22（3）：161-167.5KARCIOGLU O，TOPACOGLU H，DIKME O，et al.A systematic review of the pain scales in adults：which to use J？The American journal of emergency medicine，2018，36（4）：707-714.6FIELDS H L，ROWBOTHAM M，BARON R.Postherpetic neuralgia：irritable nociceptors and deafferentation J.Neurobiology of disease，1998，5（4）：209-227.7SCADUTO P，LAUTERBORN J C，COX C D，et al.Functional excitatory to inhibitory synaptic imbalance and loss of cognitive performance in people with Alzheimer s disease neuropathologic change J.Acta neuropathologica，2023，145（3）：303-324.8马思懿，张宗军.皮质下血管性认知功能障碍的脑默认网络静息态功能磁共振研究 J.医学影像学杂志，2015，25（2）：189-193.9OSKAY T，KESKIN C，ZEN M.Antioxidant and inflammatory biomarkers in herpes zoster J.Journal of Medical Virology，2022，94（8）：3924-3929.10胡鑫，赵敏，刘雨茜，等.正常人脑内谷胱甘肽与年龄相关性的波谱分析 J.医学影像学杂志，2023，33（11）：1941-1944.（收稿日期：2023-12-20）12