miR-520a-5p在子痫前期及胎儿生长受限中的研究进展.pdf

综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024基金项目：1.国家自然科学基金项目（编号：42177412）；2.天津市卫生健康科研项目（编号：ZC20138）；3.天津市医学重点学科（专科）资助项目（编号：TJYXZDXK-043A）作者简介：徐欣然（1976.2-），女，天津人，硕士，副主任医师，主要从事产科妊娠期高血压及高血糖疾病的研究通讯作者：王妍平（1974.11-）,女，天津人，博士，主任医师，主要从事产科妊娠期高血压及高血糖疾病的研究miR-520a-5p 在子痫前期及胎儿生长受限中的研究进展徐欣然袁王妍平袁刘沙沙渊天津市中心妇产科医院产科/天津市人类发育与生殖调控重点实验室袁天津300100冤摘要院子痫前期渊PE冤与胎儿生长受限渊FGR冤是严重的妊娠并发症袁其胎盘病理结构的形成始于妊娠早期袁较临床诊断时间提前数月遥微小RNA520a-5p渊miR-520a-5p冤在胎盘滋养细胞中特异性表达袁其异常表达与PE和FGR密切相关遥胎盘滋养细胞分泌的外泌体中可以分离出miR-520a-5p袁PE与FGR患者妊娠早期血清胎盘外泌体中的miR-520a-5p表达与正常妊娠孕妇有显著差异袁且与孕晚期终止妊娠后的胎盘组织中miR-520a-5p的表达相一致袁对于在妊娠早期预测随后发生的PE和FGR具有较高的准确性遥因此袁妊娠早期血清胎盘外泌体中的miR-520a-5p有望成为PE和FGR新的生物预测标志物遥本文就miR-520a-5p在PE与FGR中的研究进行综述袁以期为临床诊断提供参考遥关键词院微小RNA520a-5p曰胎盘外泌体曰子痫前期曰胎儿生长受限中图分类号院R714.2文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.06.032文章编号院1006-1959渊2024冤06-0171-04Research Progress of miR-520a-5p in Preeclampsia and Fetal Growth RestrictionXU Xin-ran,WANG Yan-ping,LIU Sha-sha(Department of Obstetrics/Tianjin Key Laboratory of Human Development and Reproductive Regulation,Tianjin Central Hospital of Gynecology and Obstetrics,Tianjin 300100,China)Abstract：Preeclampsia(PE)and fetal growth restriction(FGR)are serious pregnancy complications in which the formation of placental pathologicalstructures begins in the early stage of pregnancy,and several months earlier than the clinical diagnosis time.microRNA 520a-5p(miR-520a-5p)isspecifically expressed in placental trophoblast cells,and its abnormal expression is closely related to PE and FGR.MiR-520a-5p can be isolated fromexosomes secreted by placental trophoblast cells.The expression of miR-520a-5p in serum placental exosomes of PE and FGR patients in earlypregnancy is significantly different from that of normal pregnancy,and is consistent with the expression of miR-520a-5p in placental tissues aftertermination of pregnancy in late pregnancy.It has high accuracy for predicting subsequent PE and FGR in early pregnancy.Therefore,miR-520a-5pin serum placental exosomes in early pregnancy is expected to be a new biomarker for PE and FGR.This article reviews the research of miR-520a-5pin PE and FGR,in order to provide reference for clinical diagnosis.Key words：miR-520a-5p;Placenta exosomes;Preeclampsia;Fetal growth restriction子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期的严重并发症，发病率为 3%5%，约 40%的孕 35 周前早产是 PE 造成的，增加了孕妇死于心血管疾患的风险1，2。胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）在所有妊娠中的发病率为 7%10%，指胎儿由于各种原因无法达到其生长潜能，导致多种围产期并发症。FGR 胎儿宫内死亡的风险是正常胎儿的 510 倍，其围产期病率和死亡率也较高3，4。胎盘滋养细胞浸润子宫螺旋动脉能力的不足导致胎盘缺血缺氧是引起 PE 与 FGR 重要原因5。人 19 号染色体上的微小 RNA 簇（C19MC）大部分在胎盘滋养细胞中表达,调控滋养细胞的浸润功能，在维持胎盘正常发育中发挥着重要的作用，其异常表达可引起胎盘发育不良，并导致妊娠并发症发生。miR-520a-5p 是C19MC 中起重要作用的一种，在 PE 与 FGR 中较正常妊娠均有差异表达6。而且这种差异表达在妊娠早期则可表现出来，而此时正是子宫螺旋动脉开始重铸的时间，抗凝治疗有可能避免 PE 与 FGR 的发生7。本文就 miR-520a-5p 的来源及其在胎盘组织、孕妇血清和血清胎盘外泌体中的表达，以及其对 PE和 FGR 的预测作用进行综述。1 miR-520a-5p的来源微小 RNA（miRNA）是广泛存在于生物体内的一类小分子非编码单链 RNA，其成熟长度序列在22个核苷酸（22nt），参与转录后基因表达调控，并可窑综述窑171综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024以通过破坏靶 mRNA 的稳定性、抑制靶 mRNA 的翻译来对靶 mRNA 发挥调控作用。研究表明8，9，miRNA 突变或者异位表达与多种人类癌症相关，miRNAs 可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。C19MC 是迄今为止发现的最大的人类 miRNA簇，在胎盘上特异表达，并且只有印记父系的等位基因表达，是与生殖相关的关键基因，如杀伤免疫球蛋白受体（KIR）基因也定位于 19 号染色体上，介导子宫内膜自然杀伤细胞与滋养细胞的相互作用10。miR-520a-5p 是 C19MC 中的一种，位 19 号染色体，基因序列为 5忆-CUCCAGAGGGAAGUACUUUCU-3忆，在胎盘组织中高表达。预测的靶基因有单核细胞趋化因子配体 7（CCL7）、细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）、人氧化型低密度脂蛋白受体 1（OLR1）、胰岛素生长因子受体 1（IGF1R）、Toll 样受体 7/8（TLR7/8）、重组人激活受体 2B（ACVR2B）、吸引素（ATRN）、白细胞分化群 2（CD2）、膜辅助蛋白（CD46）、热休克转录因子家族成员 5（HSF5）、白介素 10 受体（IL10RA）、单核巨噬细胞分化相关蛋白 2抗体（MMD2）、过氧化物酶体增殖剂激活的受体 琢（PPAPA）等11。其中，具有代表性的 TLR7/8，由病毒表达的单链 RNA 和（或）从坏死细胞释放的 RNA 激活，启动促炎症反应。胎盘免疫反应性和 TLR7 和TLR8 的 mRNA 水平与正常血压孕妇相比，PE 孕妇的 TLR7 和 TLR8 的免疫反应和 mRNA 水平显著增加12。此外，PPAPA 参与了滋养细胞的入侵、胎盘发育、分娩和妊娠特殊疾病，如 PE、妊娠糖尿病和FGR，其成分的异常调节与代谢、炎症和血管生成的失调同时存在。研究发现13，PE 孕妇血清中 PPAPA转录活性降低，且在孕妇出现血压升高等症状前数周就能观察到。miR-520a-5p 来源于与生殖密切相关的 C19MC，其靶基因也与 PE、FGR 密切相关，这些妊娠并发症均与胎盘的血管病变有关，因此该miRNA 值得在 PE 与 FGR 中进一步研究。2 miR-520a-5p在PE与FGR胎盘组织中的表达研究发现14，胎盘组织中 C19MCmicroRNAs 水平的降低可能会导致相关蛋白的上调，这些蛋白涉及关键生物途径的方向，如血管生成、应激反应、细胞凋亡和血液凝固。病理性的蛋白调控导致胎盘血管生成缺陷、胎盘血液灌注不足、缺氧和缺血的发生，会引起局部应激反应、胎盘滋养细胞的异常凋亡和血液凝固-纤维蛋白溶解系统的功能障碍，最后会诱发全身性的母体系统性炎症反应。已有研究显示15，在 PE 与 FGR 孕妇的胎盘组织样本发现了一些异常表达的蛋白，如人可溶性血管内皮生长因子受体 1（sFLT-1）、血管内皮生长因子 A（VEGFA）、HIF-1a（缺氧诱导因子 1a），TLR7，PAPPA 等，均为C19MCmicroRNAs 预测的靶基因。为了研究妊娠相关并发症与胎盘组织中的mircoRNA 表达相关性，Hromadnikova I 等11检测了胎盘组织中的 15 种 C19MCmicroRNA，其中包括miR-520a-5p，结果发现 miR-520a-5p 在妊娠期高血压组（GH）、PE 组和 FGR 组均明显低于正常妊娠组，而且在重度 PE 中 miR-520a-5p 明显低于 PE 患者。而 Jeong HR 等16等检测了 FGR 孕妇血清 miR-520a-5p 与 miR-525 表达情况，结果发现其与正常妊娠无差异。胎盘主要由滋养细胞构成，滋养细胞对子宫螺旋动脉重铸能保证胎盘胎儿的血氧供应，这一过程类似于肿瘤细胞对其周围正常组织的侵袭行为，但不同于肿瘤细胞完全不受控的生物学行为，滋养细胞的侵袭具有严格的时间性和空间性。对子宫螺旋动脉的重铸从妊娠 89 周开始，1820 周结束，对子宫浸润也仅为子宫蜕膜层至肌层的 1/3 深度。因此，滋养细胞也被称为“假肿瘤细胞”16。miR-520a-5p的促癌细胞增殖作用已经在多种恶性肿瘤中被证实。Kaymaz BT 等17研究发现，miR-520a-5p 在慢性粒细胞白血病中的下调能够间接增加白血病细胞凋亡的数量。Chen S 等18研究发现，通过下调 miR-520a-5p，非小细胞肺癌增殖和侵袭能力降低。这表明 miR-520a-5p 可能是一个致癌基因。因此，胎盘形成过程中，miR-520a-5p 的表达降低减弱了滋养细胞的侵袭能力，可能导致了 PE 与 FGR 的发生。有研究发现19，正常足月妊娠孕妇宫颈拭子中检测多种 miRNA 较非孕期妇女明显降低，而正是这些 miRNA 有可能促进了滋养细胞的侵袭行为。在PE 与 FGR 中，滋养细胞功能异常，增殖和侵袭的能力降低，miR-520a-5p 作为一个致癌基因，因此其在PE 与 FGR 中水平降低。3 miR-520a-5p尧miR520a*在PE与FGR孕妇血清中的表达根 据 miRNA 的 命 名 规 则，miR-520a-5p、miR520a*具有相同序列的 miRNA 前体，这 2 种miRNA 均来自 C19MC，因此具有相似的生物学功172综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024能。Hromadnikova I 等20研究发现，对已确定的 PE、FGR 和正常妊娠孕妇的循环 C19MCmicroRNAs 进行检测，结果显示 PE 组中 miR-520a*水平明显高于正常妊娠组，而在 FGR 中没有发现差异。然而，PE 与 FGR 的诊断都在孕中晚期，发病后只能对症治疗。如果能在孕早期发现某种 C19MC 预测孕中晚期发病的能力，可以在胎盘血管形成的阶段及时给予抗凝治疗，进而预防 PE 与 FGR 的发生。因此，Hromadnikova I 等21对孕 1013 周 PE 与 FGR 患者孕早期血清 C19MC 进行了检测，并采用 RT-PCR测定胎盘特异性 C19MCmicroRNAs，结果发现循环中的 miR-520a-5p 在 PE 血清中上调，而在 FGR 没有发现胎盘特异性 C19MCmicroRNAs。总之，PE 孕妇血清中 miR-520a-5p、miR520a*无论是在孕早期还是孕晚期均较正常妊娠升高，而 FGR 与正常妊娠并无区别；在胎盘组织中，PE 与 FGR 的 miR-520a-5p 水平均低于正常妊娠者。4 miR-520a-5p在胎盘外泌体中的表达外泌体是细胞主动分泌的直径 40150 nm 的囊泡，是细胞间通讯的关键分子，它携带多种来源细胞的分子内容物，如蛋白质、脂质、mRNA、miRNA等22。胎盘滋养细胞能合成并释放外泌体至母体循环，从母体血清中检测到滋养细胞来源的外泌体，也能检测到外泌体包含的 miRNA。胎盘外泌体源性miRNA 能够通过参与调控多种细胞的生物学功能，如影响螺旋动脉重铸、炎症反应、免疫调节、细胞代谢、自噬等过程23。而且胎盘源性的外泌体与其他细胞来源的外泌体的不同之处在于其特异性地表达耐热碱性磷酸酶（PLAP）、人类白细胞抗原-G（HLA-G）和人 19 号染色体 miRNA 族（C19MC）24，为检测的准确性提供了依据。并且相较于血清，胎盘外泌体源性 miRNA 因具有外泌体脂质双分子层的包裹，有更好的稳定性且不易被降解。因此，通过检测血清胎盘外泌体浓度及其内容物，尤其是其携带的 miRNA，可用于妊娠并发症的预测和病情监测。Hromadnikova I 等25采用巢式病例对照研究，留存孕 1013 周孕妇血清，冻存，对随后发生的 PE、FGR 和健康对照者提取胎盘外泌体，RT-PCR 对母体血浆外泌体 C19MC microRNA（miR-520a-5p、miR517-5p、miR-518b、miR-516a-5p、miR-520h和 miR-525-5p）进行分析，结果发现 PE 孕妇中miR-517-5p、miR-520a-5p 和 miR-525-5p 下调；且C19MCmicroRNAs 的母体血浆外泌体分析显示，在妊娠早期，FGR 孕妇 miR-520a-5p 下调。因此，miR-520a-5p 可能是早孕期预测 PE、FGR 的胎盘特异性生物标志物。5总结PE 与 FGR 均为胎盘滋养细胞功能异常所致，而滋养细胞作为“假肿瘤细胞”，其在增殖、侵袭的生物学行为上与肿瘤细胞相似。miR-520a-5p 可能作为致癌基因调控滋养细胞功能，其靶基因还没有完全明确。目前研究在 PE 与 FGR 胎盘外泌体还是胎盘组织中均检测到 miR-520a-5p 表达降低，可能降低了滋养细胞的增殖、侵袭能力，影响了胎盘功能，在 PE 与 FGR 发病机制中起到一定作用。而胎盘外泌体可以从孕早期孕妇血浆中提取，因此外泌体中miR-520a-5p 水平是具有临床价值的血清学指标。由于 PE 与 FGR 的基础病变在孕早期发生，在妊娠中晚期才会出现临床表现，故尽早预测 PE 与 FGR是预防该类妊娠并发症发生发展、防止母婴不良结局的重要环节。本文总结了目前关于 miR-520a-5p在 PE 与 FGR 胎盘组织、孕妇血清、血清胎盘外泌体中表达情况，发现 miR-520a-5p 在孕早期血清胎盘外泌体中的表达与分娩后胎盘组织中表达的一致性，而且通过血清标志物的提取具有无创性与可行性，对于预测随后妊娠期间发生的 PE 与 FGR 具有一定价值。参考文献院1Metoki H,Iwama N,Hamada H,et al.Hypertensive disordersof pregnancy:definition,management,and out-of-office bloodpressure measurementJ.Hypertens Res,2022,45(8):1298-1309.2Girardi G,Bremer AA.The Intersection of Maternal MetabolicSyndrome,Adverse Pregnancy Outcomes,and Future MetabolicHealth for the Mother and OffspringJ.Metab Syndr Relat Dis鄄ord,2022,20(5):251-254.3Fetal Growth Restriction:ACOG Practice Bulletin,Number227J.Obstet Gynecol,2021,137(2):e16-e28.4Society for Maternal-Fetal Medicine(SMFM),Martins JG,Biggio JR,et al.Society for Maternal-Fetal Medicine ConsultSeries#52:Diagnosis and management of fetal growth restric鄄tion:(Replaces Clinical Guideline Number 3,April 2012)J.AmJ Obstet Gynecol,2020,223(4):B2-B17.5Liu H,Ning F,Lash GE.Contribution of vascular smooth mus鄄cle cell apoptosis to spiral artery remodeling in early human173综 述第 37 卷第 6 期医学信息Vol.37 No.62024 年 3 月Journal of Medical InformationMar.2024pregnancyJ.Placenta,2022,120:10-17.6Munjas J,Sopi糟 M,Stefanovi糟 A,et al.Non-Coding RNAs inPreeclampsia-Molecular Mechanisms and Diagnostic PotentialJ.Int J Mol Sci,2021,22(19):10652.7Tomimori-Gi K,Katsuragi S,Kodama Y,et al.Low-dose as鄄pirin therapy improves decidual arteriopathy in pregnant womenwith a history of preeclampsia J.Virchows Arch,2022,481(5):713-720.8Smith AJ,Do P,Sompel K,et al.miR-520a-5p regulates Friz鄄zled 9 expression and mediates effects of cigarette smoke andiloprost chemopreventionJ.Sci Rep,2022,12(1):2388.9Liu X,Song J,Kang Y,et al.Long noncoding RNA SOX21-AS1 regulates the progression of triple-negative breast cancerthrough regulation of miR-520a-5p/ORMDL3 axis J.J CellBiochem,2020,121(11):4601-4611.10Gong S,Gaccioli F,Dopierala J,et al.The RNA landscape ofthe human placenta in health and disease J.Nat Commun,2021,12(1):2639.11Hromadnikova I,Kotlabova K,Ondrackova M,et al.Expres鄄sion profile of C19MC microRNAs in placental tissue in preg鄄nancy-related complicationsJ.DNA Cell Biol,2015,34(6):437-457.12Robles-Vera I,Visitaci佼n N,Toral M,et al.Toll-like recep鄄tor 7-driven lupus autoimmunity induces hypertension and vas鄄cular alterations in miceJ.J Hypertens,2020,38(7):1322-1335.13Singh S,Dhar R,Karmakar S.Fenofibrate mediated activationof PPAR琢 negatively regulates trophoblast invasionJ.Placenta,2022,126:140-149.14Rogers BN,Stephens JM,Sones JL.Linking inflammatory adi鄄pose tissue to placental abnormalities in obese preeclamptic preg鄄nanciesJ.Physiol Genomics,2022,54(8):319-324.15Awobajo FO,Medobi EF,Abdul MW,et al.The effect ofgenistein on IGF-1,PlGF,sFLT-1 and fetoplacental develop鄄mentJ.Gen Comp Endocrinol,2022,329:114122.16Jeong HR,Han JA,Kim H,et al.Exosomal miRNA Profile inSmall-for-Gestational-Age Children:A Potential Biomarkerfor Catch-Up GrowthJ.Genes(Basel),2022,13(6):938.17Kaymaz BT,Cetinta鬤 VB,Aktan C,et al.MicroRNA-520a-5p displays a therapeutic effect upon chronic myelogenousleukemia cells by targeting STAT3 and enhances the anticar鄄cinogenic role of capsaicin J.Tumour Biol,2014,35(9):8733-8742.18Chen S,Hong K,Zhou L,et al.Hsa_circRNA_0017620 regu鄄lated cell progression of non-small-cell lung cancer via miR-520a-5p/KRT5 axisJ.J Clin Lab Anal,2022,36(4):e24347.19Gerson KD,Haviland MJ,Neo D,et al.Pregnancy-associatedchanges in cervical noncoding RNA J.Epigenomics,2020,12(12):1013-1025.20Hromadnikova I,Kotlabova K,Ondrackova M,et al.Circulat鄄ing C19MC microRNAs in preeclampsia,gestational hyperten鄄sion,andfetalgrowthrestrictionJ.MediatorsInflamm,2013,2013:186041.21HromadnikovaI,KotlabovaK,IvankovaK,etal.Firsttrimester screening of circulating C19MC microRNAs and theevaluation of their potential to predict the onset of preeclampsiaand IUGRJ.PLoS One,2017,12(2):e0171756.22Singh S,Singh AP.Exosomes:Tools and targets for cancerdiagnosis,prognosis,andtherapyJ.CancerLett,2022,547:215865.23袁一暄.羊膜间充质干细胞基因和外泌体miRNA的差异水平与子痫前期的相关性研究D.大连:大连医科大学,2022.24Ogoyama M,Takahashi H,Suzuki H,et al.Non-CodingRNAs and Prediction of Preeclampsia in the First Trimester ofPregnancyJ.Cells,2022,11(15):2428.25Hromadnikova I,Dvorakova L,Kotlabova K,et al.The Pre鄄diction of Gestational Hypertension,Preeclampsia and FetalGrowth Restriction via the First Trimester Screening of PlasmaExosomal C19MC microRNAs J.Int J Mol Sci,2019,20(12):2972.收稿日期：2023-09-06；修回日期：2023-09-18编辑/杜帆174