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肿肿瘤瘤医医学学 在血液病发生发展中作用的研究进展徐诺陈香丽(河南大学人民医院 河南省人民医院血液科郑州):/基金项目:河南省医学科技攻关计划项目()通信作者:陈香丽:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:基因增强子同源物()通过调节染色质结构介导基因沉默广泛调控细胞周期进程因此其异常表达具有高度致瘤性可导致肿瘤的发生及发展 在骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤及免疫性血小板减少症等血液病中表达异常与血液病的发生、发展及预后有关 血液病发病机制复杂目前有关血液病的基因组学研究发展迅速 作为血液病常规检测基因是进一步研究血液病发病机制、预测患者预后、探讨治疗新策略的一个有前景的靶点关键词:血液病 基因增强子同源物 致癌作用抑癌作用耐药性 /:.:().:基因增强子同源物()通过调控组蛋白甲基化改变染色质结构介导基因沉默调控细胞周期进程 组蛋白甲基化与基因表达抑制相关是决定组织发育和干细胞命运的关键表观遗传事件故 的异常表达具有高度致瘤性 失调在小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等癌症中广泛出现目前靶向 已成为治疗癌症的热点方向 近年来 与血液病的关系越来越被重视其是血液病的常规检测基因也是目前血液肿瘤学的研究热点基因 作为一个重要的表观遗传调控因子在骨髓造血细胞的正常生理过程和疾病异常进程中均发挥重要作用但目前对其认识尚不全面 因此对 机制和功能的深入探讨有助于更好地理解血液病的发生和发展并为血液病治疗提供新的思路和方法 现就 的结构与功能及其在血液病发生发展中的作用研究进展予以综述 的结构与功能 基因位于染色体 由 个外显子组成其转录翻译的编码产物 由 个氨基酸组成包含 作用域、域、域、结构域和 结构域其中 结构域最为重要它是维持医学综述 年 月第 卷第 期 的组蛋白甲基酶活性所必需的 是一个重要的表观遗传调控因子其作为多梳抑制复合物()的酶催化亚基主要通过核心组蛋白 的第 个氨基酸赖氨酸的 端尾部发生的组蛋白甲基化对基因的转录进行调节从而介导基因沉默此外 的作用途径还包括 依赖的非组蛋白甲基化及 非依赖的基因反式激活 在细胞中广泛表达通过上述 种途径参与胚胎发育、干细胞分化、组织再生等生物过程 然而在某些疾病特别是肿瘤中 的异常表达会导致基因的异常沉默和表达失控 这与肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移、耐药性和免疫等特性密切相关 在血液病发生发展中的作用.在骨髓增生异常综合征()发生发展中的作用 基因缺失参与 的发生和发展 作为细胞周期进程的主要调控因子 对造血干细胞的定向发育及分化具有微调作用 基因敲除实验证明 基因缺失可促进骨髓原始造血干细胞向 干细胞转化 该研究发现 基因敲除后的骨髓原始造血干细胞表面干细胞生长因子受体表达增加 抗原表达减少相较正常的骨髓原始造血干细胞这种表型的细胞具有更强的集落形成能力及生存优势 同时移植实验发现在 基因缺失的 小鼠外周血中存在高浓度的乳腺癌耐药蛋白而移植了高浓度乳腺癌耐药蛋白骨髓组织的受体小鼠也可表现出 样改变 乳腺癌耐药蛋白作为干细胞标志受 介导其表达可促进克隆形成还可以 依赖的形式将药物由胞内转向胞外 因此 基因缺失可能导致 细胞的产生和增殖并参与 耐药性的产生 基因缺失影响炎症因子表达进而间接参与 病态造血 基因缺失时部分炎症基因和固有免疫基因表达失调如组蛋白去甲基化酶 在 基因缺失时表达上调 下调与 上调同时导致基因启动子处组蛋白的甲基化失调从而促进疾病相关基因表达异常 实验还观察到与 基因缺失的造血干细胞相比正常基因型造血干细胞中可检测到更高水平的白细胞介素()高水平的炎症因子存在于正常骨髓细胞使其不能正常发育进而益于 进行病态造血在 患者中大约 的 基因突变 患者会同时发生其他基因突变排名前三的依次为附加性梳样结构、相关转录因子 和甲基胞嘧啶双加氧酶 多个基因突变往往提示患者预后不良 其中 修饰 转录因此 基因突变常作为癌基因 突变的二级事件出现甲基胞嘧啶双加氧酶 突变多与 突变平行存在 与 共突变和甲基胞嘧啶双加氧酶 与 共突变的 患者常表现出更差的预后 相关转录因子 与 共突变也与患者较差预后有关这与 相关转录因子 突变导致 患者对低甲基化药物耐药有关 尽管 基因在 中突变率较低但仍是影响 预后的不利因素故 或许可以作为难治性 的潜在分子特征.在急性髓系白血病()发生发展中的作用 迄今为止国内外已开展较多关于 与 关系的研究但结论尚不完全明确 研究表明 基因缺失参与 的发生和发展其在 的诱导及维持阶段表现出相反的双重作用 在 诱导实验中 基因缺失导致蛋白质编码基因、发育调控因子基因 等癌基因上调从而发挥致癌作用 在 维持实验中 基因缺失的 小鼠则表现为生存期延长预后良好这可能由于 缺失导致细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子()等基因表达上调在一定程度上起到抗白血病效应 等的研究发现 基因缺失与 有关细胞培养实验发现 /表型的 细胞可形成致密的集落且具有分化趋势而 /表型的 细胞则表现出相反的现象相对的 基因过表达或许也参与 进程 过表达可促进、早期生长反应因子 等细胞周期和分化相关基因的组蛋白甲基化过程阻滞 细胞进一步分化以促进 发展 基因突变的 患者预后较差往往具有高龄、非初诊的特点耐药是 患者预后差的另一表现 而 参与 的耐药机制医学综述 年 月第 卷第 期 的耐药性部分表现在新生 上发生甲基化的组蛋白异常聚集从而抵抗蒽环类药物诱导的 损伤 既往研究认为低水平的 会导致 抗性基因启动子处组蛋白甲基化水平降低使这些抗性基因变得转录活跃导致 产生耐药性 因此靶向 或许可为解决 耐药提供新方向 目前 细胞淋巴瘤/白血病 抑制剂被用于难治性 但是临床单用该药物治疗难治性 疗效并不显著 研究显示 抑制剂联合 细胞淋巴瘤/白血病 抑制剂时表现出协同作用可显著诱导促凋亡蛋白表达诱导细胞增殖停滞 在 细胞中磷脂酰肌醇激酶相互作用蛋白 常表现为下调而 抑制剂可上调磷脂酰肌醇激酶相互作用蛋白 通过激活磷脂酰肌醇激酶相互作用蛋白/磷脂酰肌醇激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号转导通路对抗白血病细胞耐药 此外 抑制剂与阿霉素联用可显著增加阿霉素对离体 的损伤表现出抗白血病作用 然而有研究表明 可抑制细胞周期蛋白 的表达恢复 对化疗药物的敏感性 细胞周期蛋白 是 型细胞周期蛋白其上调促进了 对药物米哚妥林和奎扎替尼的抵抗 因此如何靶向 作为 耐药的新靶点值得进一步探讨.在骨髓纤维化发生发展中的作用 基因在原发性骨髓纤维化()中突变较少但其突变状态对 患者具有显著的负面影响 基因突变早于 的疾病驱动基因且与不同基因型 患者的预后相关 对不同发育阶段 的造血干细胞行染色质免疫沉淀分析发现染色质调节因子突变不仅早于 疾病驱动基因也早于其他表观遗传调控因子 因此附加性梳样结构 基因及 基因突变使得 肿瘤细胞更具选择优势有益于肿瘤细胞持久生长 激酶 基因是 的代表基因 基因缺失协同 激酶 可启动骨髓增殖性肿瘤并促进骨髓纤维化 在共突变的情况下低水平的 可降低 骨髓细胞中靶基因上的组蛋白甲基化水平从而通过上调 轴促进其自我更新、干细胞和祖细胞室内不成熟的祖细胞向巨核系转换产生更多巨核细胞使 患者表现出更高的血小板计数及更严重的骨髓纤维化导致预后更差同样应用 抑制剂处理 激酶 突变的 患者骨髓细胞时也表现出这一现象 尽管低水平的 与 患者预后有关但应用 抑制剂治疗 患者应谨慎钙网蛋白基因是 第二常见突变基因相较 激酶 基因钙网蛋白基因突变 患者的预后较好 研究显示 在钙网蛋白基因突变的 患者中表达上调 钙网蛋白基因编码钙网蛋白其突变时异常钙网蛋白与雄激素受体结合介导微(/)调控 表达 这一过程通过介导部分(如、及)表达下调参与 转录后基因沉默从而减少 信使()降解 因此推断钙网蛋白基因突变可能通过 提高 水平影响 介导的组蛋白甲基化最终改善 患者的预后.在免疫性血小板减少症()发生发展中的作用 基因异常表达参与 但 在 发病机制中的作用尚不清楚 等发现与缓解期 患者和健康对照者相比活动期 患者的辅助性 细胞(细胞)呈现 及组蛋白 第 位赖氨酸甲基化表达水平降低且缓解期 患者与健康对照者之间差异无统计学意义 提示 与组蛋白甲基化低表达水平可能是 的发病机制然而徐颖超研究发现 患者外周血单个核细胞中 水平伴随 及 水平明显升高该研究不仅证实 患者血清中的 和 水平与病情严重程度有关还证实了 表达与、呈正相关 提示 可能通过调节细胞因子的分泌参与 的发病与进程.在非霍奇金淋巴瘤()发生发展中的作用 基因突变状态与 的进展有关 既往研究显示 基因在 中几乎均杂合突变这种情况下突变型 形成的 复合物的组蛋白甲基化能力会发生改变 相较于野生型由突变型 形成的 复合物对组蛋白零甲基化和单甲基化的效率低对其后的甲基化效率高且突变型 还可医学综述 年 月第 卷第 期 与野生型 发生偶联共同组成 复合物改变组蛋白甲基化能力参与 疾病进展 常在弥漫大 细胞淋巴瘤中发生激活突变表现为表达上调 弥漫大 细胞淋巴瘤起源于生发中心 细胞 基因缺失与 细胞淋巴瘤/白细胞 基因缺失在阻止生发中心形成和抑制淋巴瘤细胞生长方面具有类似的功能 生发中心 细胞基因敲除研究证实 和 细胞淋巴瘤/白细胞 表现出促进弥漫大 细胞淋巴瘤发展的协同作用 基因突变与滤泡性淋巴瘤()较好预后有关 既往研究证明 基因获得性功能重复突变是影响无进展生存期的独立因素其基因拷贝数与 患者无进展生存期延长相关 此外相较于未发生 基因突变的 患者发生突变的 患者对(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)治疗方案应答更好且复发率较低 尽管 是最常见的惰性 其预后较好但仍存在复发难治性 患者 目前 抑制剂已被美国食品药品管理局批准用于治疗复发难治性 因此 是一种有前景的新生物标志物可有效用于指导 患者治疗.在多发骨髓瘤()发生发展中的作用 等研究证实高表达会影响 患者的预后且与疾病的侵袭性、增殖性有关 是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病其发病机制复杂具有分子异质性 正常情况下脱离细胞周期完成终末分化并经历程序性细胞死亡是淋巴细胞发育阶段的关键平衡步骤在 细胞发育过程中 作为转录修饰基因平衡 细胞的克隆扩增与进一步转化 患者出现 过表达时高水平的 通过介导靶基因组蛋白甲基化沉默抑制/和/通路使得细胞周期蛋白 基因过表达进而导致 肿瘤细胞不受控制的增殖 突变与 常见的其他突变(如 缺失、缺失、错义突变和 突变)在发病机制上存在联系 如 蛋白使抑癌基因 磷酸化上调 促进细胞增殖 通过抑制 基因表达介导 蛋白表达又通过非组蛋白甲基转移酶作用与 非翻译区的内部核糖体进入位点结合稳定 促进其翻译 与长链非编码 共同介导抑癌基因人第 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因沉默参与 的进展与耐药 小结与展望 在血液病中的研究是一个活跃的研究领域 缺失、过表达或获得性功能突变会使 蛋白表达异常继而通过各种途径影响造血干细胞表达导致细胞发育异常单独或与其他基因共同参与血液病进程 血液病往往恶性程度高预后差耐药问题是血液病恶性度高的表现之一 异常表达不仅与多种血液病的发病机制有关还参与、等疾病患者的耐药因此 是血液病一个有前景的治疗靶点 总的来说 在血液病中的作用因病种而异目前的研究正在深入了解其在不同血液病中的作用和可能的调控机制以寻找潜在的治疗靶点 未来需要更多的研究确认这些发现并在临床前和临床试验中验证它们的有效性和安全性参考文献 .:.():.:.():.():.():.():.():.():.().:.:.医学综述 年 月第 卷第 期 .:.().():.黄龄乐.突变促进高危 患者疾病进展的机制及潜在治疗靶点.重庆医学():./.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():.():./.():.():.():.():.():.():.():.徐颖超.免疫性血小板减少症 表达及其与中医证型相关性研究.济南:山东中医药大学.():.():.:.():.:.():.:.()():.:.():.():.:.():.():.():.():.收稿日期:修回日期:编辑:黄晓芳医学综述 年 月第 卷第 期