白细胞介素-22在神经系统疾病中的研究进展.pdf

分分子子生生物物医医学学白细胞介素 在神经系统疾病中的研究进展任宁么秀华(天津市环湖医院.神经内科.神经外科研究所天津):/基金项目:国家自然科学基金()天津市卫生健康科技项目()通信作者:么秀华:.中图分类号:文献标识码:文章编号:()摘要:白细胞介素()是炎症和感染过程中免疫细胞向组织传递信号的重要介质在炎症中发挥双重作用 在急性感染中短期内 具有的促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、增加黏蛋白和抗菌肽产生等能力对宿主有益在慢性感染中细胞增殖过度和凋亡减少可导致异常增生 可通过 激酶/信号转导及转录活化因子等信号通路参与缺血性脑卒中、胶质瘤等神经系统疾病的调节可作为未来神经系统疾病调控的一个新的、可持续的研究方向为疾病的治疗提供精准的靶点和新的策略关键词:神经系统疾病白细胞介素炎症 .:.:()./.:白细胞介素()是 细胞因子家族成员之一该家族成员还包括、和 以及 干扰素等 人类的 由 个氨基酸组成与小鼠的 相似度高达.来源于白细胞受多种转录因子调控 受体()复合物由 和 两个亚基组成每个亚基也可作为其他 家族细胞因子的受体 激酶()、信号转导及转化活化因子()、等信号通路均可被 激活 虽然 在人体中广泛表达但 的反应性受到肺、胃肠道、胸腺、皮肤、胰腺、肝脏和肾脏上皮细胞中 表达的限制 研究表明 与多发性硬化症()、重症肌无力()、脑炎等神经系统疾病密切相关 免疫组织化学染色显示在健康人的脑灰质和白质中均存在 在大脑中血脑屏障的内皮细胞、星形胶质细胞和胶质母细胞瘤细胞中均出现 和 亚单位的组成性表达 在炎症环境中具有独特作用可与其他细胞因子和炎症介质协同发挥保护作用 现就 在神经系统疾病中的研究进展予以综述医学综述 年 月第 卷第 期 的生物学功能 是由固有免疫系统和适应性免疫系统产生的细胞因子包括组织固有淋巴样细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞激活的辅助性 细胞()、和 细胞以及 细胞等 位于人类染色体 上在小鼠中抗原特异性 的产生由 和 细胞驱动但仅有一小部分 细胞在人体内产生 与小鼠相比人类有一个独特的 辅助细胞亚群即 细胞其可产生 和肿瘤坏死因子()与 和 细胞子集不同最初在皮肤中表征的人类 细胞既不产生 也不产生 干扰素 除了分泌 外 细胞还表达颗粒酶、和 等可根据外界刺激调控促炎或抗炎的免疫反应、和 转 化 生 长 因 子()等细胞因子在调节 的表达中发挥重要作用 值得注意的是在 细胞中、和诱导共刺激因子可促进 的表达但却可抑制 分泌 可与由 和 组成的异二聚体复合物结合激活相应的信号通路 多存在于肺、肠、皮肤、肝、胰腺和肾脏的上皮细胞中可溶性 结合蛋白()与 的细胞外结构域具有序列同源性与 结合的亲和力高于受体可阻止 与 结合作为内源性抑制剂 由树突状细胞、嗜酸粒细胞和 细胞产生 在肠道树突状细胞中 由视黄酸和 样受体 信号诱导但在暴露于组织损伤时受到 抑制研究发现在炎性肠病患者中产生 的嗜酸粒细胞和 细胞显著增加敲除 基因或 细胞特异性缺失 可减轻结肠炎模型小鼠症状抗 治疗可下调对治疗有反应的炎性肠病患者 细胞中的 表达另有研究表明 在缺血再灌注和对乙酰氨基酚诱导的 缺失啮齿动物的肝损伤中具有保护作用中和 抗体或给予可溶性 可作为抑制 活性的最有效的治疗方法 一项临床试验显示 中和抗体 在中重度特应性皮炎患者中疗效显著 但抗 治疗也可增加真菌感染的易感性如慢性皮肤黏膜念珠菌感染 因此设计具有更大亲和力、稳定性或针对特定组织的可溶性 可用于调节慢性炎症性疾病进展 此外转录因子在调节细胞内 的产生中也发挥重要作用 芳香烃受体、原癌基因、细胞因子信号转导抑制因子 等转录因子可形成复杂的调控网络并以级联反应的方式控制细胞产生 但具体作用机制仍需未来进一步研究验证 与神经系统疾病.与胶质瘤 脑胶质瘤是神经系统最常见的原发性肿瘤恶性程度高治疗难度大 研究显示接种胶质瘤的小鼠大脑中的 表达水平升高给予 可增加神经胶质瘤的严重程度此外小鼠大脑中的、和 等炎症因子水平也升高 可能通过激活神经胶质瘤中的/信号通路发挥作用 等研究发现与正常组织相比原发性和复发性胶质母细胞瘤中的 表达上调而胶质母细胞瘤和正常组织中的 表达下调 可促进间充质干细胞增殖、迁移和侵袭而 显示出活化和核易位通过 信号促进间充质干细胞迁移和侵袭 该研究表明 在大鼠间充质干细胞的恶性转化中起关键作用且与肿瘤微环境中/信号通路的增强有关 等研究显示 缺失的胶质瘤小鼠存活期延长敲除 基因的小鼠大脑中的炎症细胞因子水平降低神经胶质瘤小鼠大脑中的 表达水平可能由于、和 等细胞因子的产生增加而提高中和 抗体则可通过显著降低脑中的细胞因子水平延长神经胶质瘤小鼠的存活期 因此敲除 基因或中和 抗体可抑制胶质瘤细胞增殖发挥保护作用有望成为治疗胶质瘤的新靶点.与脑损伤创伤性脑损伤是车祸、坠落及体育活动中常见的损伤 等研究发现创伤性脑损伤大鼠外周血中的 信使 和基因表达均显著上调运动干预可通过刺激受伤大脑中的抗炎性热激蛋白/核因子/突触素轴保护神经元减轻神经功能缺损 因此监测颅脑创伤患者外周血中的炎症因子水平有助于评估损伤程度和医学综述 年 月第 卷第 期 患者预后 早产儿的脑损伤特别是脑室白细胞软化是神经系统后遗症和发育障碍的重要原因而炎症可导致围生期脑损伤的发展 等研究发现创伤性脑损伤小鼠脑中的 和 信使 水平升高但 和 细胞因子均未引发早产儿脑损伤这一发现有助于确定预防或治疗脑损伤早产儿的治疗靶标 在生长发育的不同阶段可能发挥不同作用 等研究表明 治疗可降低脑缺血再灌注损伤小鼠的梗死面积、神经功能缺损和脑含水量 治疗还可显著下调血清和缺血性大脑皮质中的炎症细胞因子(包括、单核细胞趋化蛋白、)表达以及氧化应激和神经元凋亡此外 治疗也可显著增加小鼠和 细胞中的 和 磷酸化水平敲除 基因可消除 介导的神经保护功能 以上研究表明 或可成为缺血性脑卒中的潜在治疗靶点.与帕金森病 帕金森病是一种神经退行性疾病其发病机制与脑神经炎症有关且存在外周免疫系统功能障碍 等研究显示在疾病进展过程中 细胞通过破坏的血脑屏障侵入脑实质并释放炎症因子 和 等促进胶质细胞过度活化从而释放更多炎症介质并产生神经毒性造成神经元损伤 此外帕金森动物模型脾和肠系膜淋巴结中的 干扰素、和 等细胞因子表达上调同时血清中的 干扰素、和 水平也升高 因此检测外周免疫系统的变化、改善免疫紊乱或可为帕金森病的治疗提供新靶标.与阿尔茨海默病()是神经系统变性引发的进行性痴呆神经炎症与 发病有关 研究发现 患者血液和脑脊液中存在适应性免疫反应抗原呈递 细胞在脑脊液中表达 等经鼻给予 模型大鼠可抑制神经胶质和 细胞介导的神经炎症下调血清或脑脊液中的 和 等促炎性细胞因子表达从而减轻 相关的神经变性 等研究显示在 动物模型中海马和皮质中的 和 表达水平升高给予磷酸二酯酶 抑制剂可逆转 淀粉样蛋白诱导的 和 变化减轻神经炎症和神经元凋亡改善与 相关的认知缺陷 综上 在 中发挥促炎作用但具体作用机制仍需未来进一步研究阐明.与 是一种中枢神经系统脱髓鞘的自身免疫性疾病 等利用实验性自身免疫性脑脊髓炎()动物模型进行的 研究发现 侵入的中枢神经系统中的 细胞高表达 在 发作期间 水平在疾病高峰期显著提高在康复期间则急剧下降而 和 水平保持不变 等研究发现 患者急性期和慢性期外周血和脑脊液中的 水平均升高且复发性 患者血清 水平显著高于健康对照者进一步研究发现人脑中的星形胶质细胞表达 和 受体 且 与这些细胞共定位但细胞功能检测显示 的加入可提高人类初级星形胶质细胞的存活率 此外与健康对照小鼠相比便秘小鼠表现出肠道微生物菌群紊乱、结肠炎症和损伤以及肠道屏障和血脑屏障的渗透性增加且便秘 小鼠的临床和病理评分较 小鼠的临床和病理学评分更高与 小鼠相比便秘 小鼠的调节性 细胞(细胞)和 细胞的百分比降低细胞和效应性 细胞()的百分比增加且/细胞和/细胞比例降低此外便秘 小鼠血清中的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、和 水平升高、和 水平降低因此便秘诱导的肠道微生物功能失调通过促进/细胞和/细胞紊乱加重/小鼠的 疾病程度 以上研究表明 在 进程中发挥重要作用可参与 发病或缓解疾病进展.与吉兰巴雷综合征()是一种由自身免疫介导的周围神经脱髓鞘疾病 等测量健康对照者与 患者急性期脑脊液和血浆中的 和 水平结果显示 患者脑脊液和血浆中的 和 水平均显著升高且与 残疾评分呈正相关 脑脊液中的 和 水平升高是血脑屏障破坏的结果 等研究发现与健康对照者相比 患者脑脊液中的、和 水平均显著升高且 患者脑脊液中的医学综述 年 月第 卷第 期 和 水平与 症状持续时间呈负相关因此、和 等 细胞通路中的细胞因子可作为 的生物标志物.与脑炎 寨卡病毒()暴发与神经系统受伤和先天性缺陷的风险增加有关 是一种在感染性疾病中调节宿主免疫力的重要细胞因子 等研究表明 感染可促进小胶质细胞和星形胶质细胞激活而 缺失可导致 脑炎新生小鼠模型神经胶质细胞激活减少改善小鼠临床症状其机制可能为:通过抑制抗 细胞反应并延迟病毒清除导致神经胶质细胞活化和脑部炎症加剧 细胞是 感染过程中脾脏和大脑 的主要来源野生型小鼠在感染 后 表现出体重减轻、步伐交错、双侧后肢瘫痪和虚弱等并于感染后 死亡 缺失可减轻体重缓解全身炎症反应显著改善神经系统疾病患者的临床症状降低患者病死率 感染在体外也可诱导小胶质细胞和星形胶质细胞的活化而 缺失可导致皮质中小胶质细胞和星形胶质细胞活化减少虽然 在体外对神经胶质细胞的作用可忽略不计但 缺失小鼠可产生更强烈的 特异性 细胞反应从而有效抑制大脑中的 以上研究表明 可促进 感染中和 可能是针对 感染的潜在治疗方法 等采用重组 处理 和 细胞促进、等促炎性细胞因子以及环加氧酶 和前列腺素 表达结果发现 氨基端激酶和 信号通路在 介导的炎症细胞增多中起重要作用微阵列分析显示经 处理的 细胞中的炎症相关基因表达上调 在大脑中自发表达在炎症小鼠大脑中表达上调与 的相互作用在大脑炎症反应中发挥重要作用.与 是一种由 细胞介导的、细胞依赖的、器官特异性自身免疫性疾病 等研究发现 患者血清 水平显著升高 水平则较健康对照者显著降低同时 患者外周血单核细胞中的 和 信使 水平也较健康对照者降低且 患者血清抗乙酰胆碱受体抗体水平与 信使 呈负相关 秦航等研究显示 患者外周血单核细胞中的 细胞比例、血浆 水平均降低表明 在 中发挥保护因子作用 患者 细胞及其细胞因子平衡与 疾病的严重程度有关.与自闭症自闭症是一种异质性神经发育障碍性疾病自闭症患者的免疫反应发生改变促炎性与抗炎性细胞因子及转录因子失调在神经系统发育、行为形成和自闭症中起重要作用 等研究发现自闭症儿童和小鼠模型中的 表达上调可通过下调自闭症小鼠/受体和/信号通路表达、降低 等炎症因子水平发挥神经保护作用 还可损害血脑屏障的完整性并允许淋巴细胞进入中枢神经系统 等研究显示自闭症儿童的 细胞数量显著增加表明炎症介质和转录因子在疾病进展中起至关重要的作用 以上研究提示 的诱导可能与自闭症谱系障碍的发生有关这为免疫和神经功能障碍与自闭症相关性的研究提供了新思路.与其他炎症性疾病 已成为肠道和其他黏膜屏障稳态的关键调节因子和宿主防御的介质其提供了一个通信通道允许造血细胞(主要是淋巴细胞)在上皮中引发多效性反应从而维持与微生物的共生关系保护屏障免受侵害 在肠道疾病中 缺失可导致细菌清除率降低、肠道损伤增强、患者病死率升高而活性氧清除、重建 表达或体内补充 可防止肠道损伤促进屏障修复恢复稳态此外 在伤口愈合和预防皮肤感染等方面也发挥重要作用 在受伤时表达上调可抑制角质细胞分化促进细胞增殖、表皮重塑和组织修复增强角质细胞的抗菌反应促进伤口愈合同时 在皮肤稳态和炎症中也发挥重要作用 水平升高参与银屑病、特应性皮炎和特应性接触性皮炎等炎症性皮肤病的发生发展阻断 表达可作为炎症性皮肤病的潜在治疗手段但 在疾病发生发展中的确切作用机制仍有待进一步研究阐明 小 结作为一种新的炎症因子 在神经系统疾病中发挥双重作用:一方面 在 中发挥抑制医学综述 年 月第 卷第 期 炎症的作用另一方面 可促进胶质瘤、帕金森病、脑炎、自闭症等疾病的进展 在 中发挥促炎作用 还可通过促进星形胶质细胞存活发挥保护作用但其具体作用机制及临床应用仍需进一步研究阐明 短链脂肪酸、和神经营养因子作为脑肠轴的重要组成部分在神经系统疾病中具有重要作用而 及其受体有望成为神经系统疾病治疗的新靶点为疾病的诊断和治疗提供新的选择参考文献 .():./.():.().():.():.:.().():.():.():.():.():.():.():.():.():.:./.():.():.().():.:./.():./.():.():./.():.():.:.:.宿瑞俊.免疫炎症与帕金森病发生关系的研究进展.山东医药():.医学综述 年 月第 卷第 期 .():.():.():./.():.:.:./.():.():.王琦刘爱贤张文毅等.参附注射液联合丙种球蛋白治疗脾肾阳虚型急性格林巴利综合征疗效观察.山东医药():.:.():.秦航林烨常婷等.细胞及相关因子在重症肌无力患者外周血中的表达.中国神经免疫学和神经病学杂志():.:./.:./.:.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.:.():.:.收稿日期:修回日期:编辑:郑雪医学综述 年 月第 卷第 期